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Vacunacion en pacientes con
tratamientos biológicos
(Ac. monoclonales anti-TNF)
Protocolos y experiencia CHUVI
II Congreso SOGAMPVigo, 28 de abril de 2012Víctor del Campo Pérez
Frecuencia de tratamientos biológicos
(TB) con ac. monoclonales
• Frecuencia de las enfermedades potencialmente
tratadas con TB en España:
– Artritis reumatoide 206.000 (80.000 – 330.000)
– Lupus 74.000 (30.000 – 175.000)
– Psoriasis 650.000
– Enf. de Crohn 98.000
– Colitis ulcerosa 115.000
– Esclerosis múltiple 40.000
Riesgos de infección en enfs. autoinmunes
• Debidos a:– la propia enfermedad (artritis reumatoide, LES, etc.) AR RR
muerte por infección: 4,2 – 14,9, 50% mortalidad en LES
– las comorbilidades presentes (diabetes, EPOC, consumo de tabaco y alcohol, etc.)
– los tratamientos con capacidad inmunosupresora (corticoides, tiopurinas, metotrexato, anti-TNF, etc)
• Riesgos de primoinfecciones / reactivaciones de infecciones latentes
• Registros de pacientes: BIOBADASER, BIOBADADERM, ENEIDA, BIO-GEAS,…
Inmunosupresión en EIA
• Corticoides: ≥20 mg/día de prednisona ( o
≥2mg/kg/día si peso<10kg)durante ≥2 semanas
No efecto si <10 mg/día o <700 mg acumulados
• FAME:Ciclosporina, MTX, LEF, tiopurinas (AZA,6MP),
ciclofosfamida, tacrolimus
• Anti-TNF: IFX, ADA, ETA, CER, GOL
• Otros: RTX, ABA, ANA, TOC, ALE, UST
Riesgos de infección asociados a los
tratamientos anti-TNF
• RR de infección anti-TNF = 1,2 -2
Sobre todo en 6 primeros meses de tto (RR=1,8)
• BIOBADASER RR = 1,57 (0,92 – 2,67). En relación con edad, comorbilidad y uso de IFX -RR=2,1 (1.2-3,7)
• RR = 7-8 para reactivación TBC latente asociada al uso anti-TNF (BIOBADASER)
• Incremento de riesgo de reactivación de hepatitis B en pacientes previamente estables
• Incremento del riesgo de infecciones por Listeria
monocitogenes y Salmonella (bacteriemia)
• Incremento del riesgo de hospitalización por herpes
zoster (RR = 9) y varicela (RR = 19)Garcia Doval I Ann Rheum Dis 2010
• Azatioprina RR = 1,5 y corticoides RR = 2,6 para
infección con hospitalización
• MTX RR = 1,12 para neumoníaBernatsky S Rheumatology 2007
Riesgos de infección / mantenimiento del
riesgo
• Regla general: 3-4 semanas antes y 3 meses después
del tto. inmunosupresor no vacunas vivas.
• Efecto inmunosupresor de los corticoides para
vacunas vivas = 1 mes Rahier JF Rheumatology 2010
• Vacunas vivas en tto biológicos
• 5-6 semividas del fármaco (± 3 meses)
– Adalimumab 10-20 días
– Ustekinumab 21 días
– Certolizumab 14 días
– Natalimumab 7-15 días
Cuestiones sobre vacunas
• ¿Qué vacunas deben ser ofrecidas, en qué
momento y a quién?
• ¿Qué grado de inmunodeficiencia tienen los
tratamientos (tipo y dosis)?
• ¿Problemas con vacunas con gérmenes vivos?
• ¿Falta de variables de respuesta? hepatitis B
• ¿Medida de inmunidad celular?
Protocolos de vacunación. Oficiales
• ACIP – CDC (2012): Inmunodeprimidos: • Tétanos, difteria y tos ferina
• Gripe anual
• Neumococo
• VPH si menos de 26 años (ambos sexos)
• Francia – HCSP (2012): anti-TNF• Específicas: gripe anual y neumococo
• Comunes: Tétanos-difteria-tos ferina, polio, VHB, HiB, meningococo C, VPH si indicada.
• España – MSPSI (2004): Inmunosupresores:• Gripe anual y neumococo
• Esperar 3 meses desde fin tto. inmunosupresor
Protocolos de vacunación. Sociedades
• SER:
– Previo a tto. biológico:
• Actualización calendario vacunal
• Obligatorias: gripe y neumococo
• Recomendable: hepatitis B. VPH si indicación. Varicela
– Durante tto. biológico:
• Gripe anual
• Repetir neumococo a los 5 años si indicación
• No vacunas gérmenes vivos
• GETECCU:
– No inmunodeprimidos:
• Actualización calendario vacunal. Serología VHB
• Gripe en >50 años
• Neumococo
• Varicela
– Inmunodeprimidos:
• No vacunas gérmenes vivos
• Gripe anual
• Neumococo
• Meningococo C
• HiB
• ECCO:
– Previo a tto. biológico / inmunomodulador:
• Gripe
• Neumococo
• VPH si indicada
• Varicela si serología negativa
• VHB si serología negativa
– Con tto. biológico /inmunomodulador:
• Gripe
• Neumococo
• VPH si indicada
• VHB
• SEMPSPH (inmunodeficiencia grave):
• Indicadas vacunas inactivadas (DTPa, HiB, meningococo
C, hepatitis A, hepatitis B)
• Recomendables antigripal anual y neumococo
• No usar polio oral
• Contraindicada la BCG
• Considerar individualmente las vacunas SRP y varicela.
En este último caso, vacunar a contactos domiciliarios.
Cobertura vacunal pacientes
• Escasa cobertura vacunal de los grupos de pacientes
con ttos. biológicos o, en general, de las EIA.
• Causas:
– Desconocimiento de riesgo
– Miedo a efectos secundarios de la vacuna
– Sospecha de falta de eficacia vacunal
• El 66% de los pacientes EII nunca actualizó su
calendario vacunal Gupta A Intern Med J 2009
Cobertura vacunal pacientes
Pacientes AR:
• 40% cobertura vacunal
• 42% para gripe anual y 19% neumococo
McCarthy M. Irlanda 2011
Pacientes EII
• 22-46% para gripe en 2006-07 (USA)
• 28% gripe, 9% neumococo, 45% tétanos, 50% si riesgo VHB
Melmed GY Am J Gastroenterol 2006
• 37% gripe y 7% neumococo en UK
Tee CT GUT 2011
• En España:
– 4% pacientes EII necesitaron vacuna SRP
– 35,8% vacuna Td
– 5,2% varicela
– 67% hepatitis A
– 77,4% hepatitis BRivero M. ECCO 2011
Interferencia con la enfermedad de base /
efectos secundarios
• Evitar vacunas de gérmenes vivos
• Las vacunas inactivadas son seguras
• No exacerbación / agravamiento de la AR según
parámetros clínicos y de laboratorio con vacuna
gripe, neumococo y VHB.
• No brotes de EII, ni EM relacionados con la
vacunación
• No agravamiento psoriasis
Vacuna antigripal
• Vacuna antigripal en EIA:
• Buena respuesta en población pediátrica EII,
seroconversión 33-85%, con excepción de cepas B y
tto. con IFX.
• Respuesta menor con tiopurinas en EII y LES
• Respuesta menor en anti-TNF y anti-TNF+MTX
• Respuesta menor en tto con RTX (cepa B), mejor si
10 meses desde tto.
• Datos escasos con ABA, TOC.
• 4,5-7,5% pacientes enf. reumáticas no vacunados de gripe neumonía/muerte frente a 0,8% controles sanos.
Bilj L Neth J Med 2011
• En AR, la mayoría de estudios que valoran la eficacia de la vacuna antigripal, resultados similares a controles sanos.– FAME no efecto
– Anti-TNF no efecto
– Anti-TNF + MTX, reduce la respuesta
• 8 semanas después de RTX, no respuesta. 6-10 meses restauración respuesta inmune
• En LES, respuestas discordantes en algunos estudios. En general, respuesta similar a controles sanos.
• Vacuna antigripal en niños y jovenes con EII
• 2 grupos:– No inmunosupresión (ASA)
– Inmunosupresión (IS):
• Tacrolimus
• Anti-TNF
• Inmunomodulador
• Corticoides
• Vacunación segura e inmunógena. Bien tolerada.
• La mayoría de pacientes adquieren protección frente a gripe.
• Más pacientes protegidos frente a cepas A (H1N1, H3N2) que B (p<0,02), independientemente IS.
• Menor respuesta frente a B en subgrupo anti-TNF (14% vs 39%, p<0,02)
Lu Y. Am J Gastroenterol 2009
Vacuna antineumocócica
• Respuesta menor en AR, con o sin tto.
• Datos discrepantes (MTX, ADA) en los diversos
estudios.
• No todos los serotipos vacunales son analizados en
los estudios de eficacia (2, 5)
• No respuesta estandarizada
• Menor respuesta a vacuna neumococo en pacientes
AR tratados con MTX, solo o con anti-TNF
• Respuestas 2 serotipos (6B, 23F).Karpetanovic MC. Rheumatology 2006
• Vacuna antineumocócica 23-valente en EII
• 3 grupos:
– EC con tto inmunospresor+antiTNF
– EC sin inmunosupresores
– Controles sanos
Las tasas de respuesta fueron 45%, 80% y 84% (p=0,001)
• Respuestas 5 serotipos (6B, 9V, 14F, 19F, 23F)
Melmed GY Am J Gastroenterol 2010
• Pacientes con AR vacunados con PPV23 o
PCV7
• Subgrupos MTX, Anti-TNF, MTX+Anti-TNF
• Respuesta a 2 serotipos (6B, 23F)
• Respuesta similar ambas vacunas. Influencia
de la edad y uso MTX.Karpetanovic Clin Reumatol 2011
• En AR, frente a la vacuna neumocócica, hay
estudios con buena – peor respuesta.
• Anti-TNF + MTX reducen respuesta
• RTX reduce respuesta hasta 28 semanas
después.
• Resultados similares en estudios en LES, APs y
EA.
Vacuna frente a la hepatitis B
• Menor respuesta que en población general (70%)
• Peor respuesta pac. con Anti-TNF (ETA) y MTX+Anti-
TNF
• Respuesta no afectada por tiopurinas
• 62% de los pacientes respondedores se negativizan en
1 año, más en tto anti-TNF (RR=3,3)
• Doble dosis de antígeno HBs (75% vs 41%, p<0,001)
Chaparro M. ECCO 2011
• Actualmente España ensayo clínico vacuna AS04 EII
Seguridad de la vacuna VHB
• La vacuna de HB se ha administrado a muchos
pacientes.
• Anti-TNF reducen la respuesta
• Behçet: Aftas tras vacuna, pero no brotes.
Vacunación meningococo C
• Considerada sólo si existen factores de riesgo
(estudiantes 1º año en dormitorios comunes,
militares, etc.)
• Recomendada por la SEMPSPH para
inmunodeprimidos
• Si asplenia / esplenectomía = tetravalente
Vacuna frente al VPH
• Riesgo incrementado de infecciones VPH y
resultados anómalos frotis cervical.
• Mayor riesgo en mujeres con tratamientos
inmunosupresores
Vacuna frente a varicela
• No pacientes con ttos. biológicos
• Similar a zoster, uso si:
• Prednisona < 20 mg/día o <14 días
• MTX < 0,4 mg/kg/semana
• AZA < 3 mg/kg/día
• 6MP < 1,5 mg/kg/día
• Algunos autores proponen discontinuar 1
semana en tto. para vacunar (tiopurinas)
• 5-ASA: síndrome de Reye
• Vacuna Td eficaz en EIA
Respuesta inmune tras 24 semanas RTX
• 88% respuesta frente a HiB en LES
Otras vacunas
• Correcta respuesta a las vacunas de tétanos,
neumococo y HiB en pacientes con EII
tratados con tiopurinas (azatioprina, 6-MP).
• Independiente de la dosisDotan I. Inflamm Bowel Dis 2012
Riesgo/beneficio favorable a vacunas de gérmenes vivos
• Vacunación de varicela a 25 niños con enf. reumática y tto con MTX y corticoides. 20% leve rash. No reacciones graves
Pileggi GS. Arthritis Care Res 2010
• Cohorte de niños con AIJ recibiendo MTX y vacunación SRP
Heijstek MW. Ann Rheum Dis 2007
• Niños AIJ, en tto con MTX+ETA vacunados de SRP, no mostraron tampoco enfermedad clínica
Borte S. Rheumatology 2009
Vacunas de gérmenes vivos en
convivientes de inmunodeprimidos
• No administrar polio oral (no utilizada en España)
• Vacuna SRP segura
• Vacuna de varicela segura, evitar contacto con
vacunados que desarrollen lesiones cutáneas
• Vacuna rotavirus, extremar higiene de manos
tras cambio de pañales la 1ª semana tras la
vacunación
Recomendaciones EULAR 2011
• Las vacunas de gripe y neumococo están recomendadas en estos pacientes
• Se aconseja seguir el calendario de vacunas del adulto para cada país con respecto a tétanos, hepatitis A y hepatitis B y las vacunas indicadas en viajeros
• Se puede vacunar (v. inactivadas) durante los tratamientos, incluso con anti-TNF, pero mejor antes de RTX
• De forma general, no deben utilizarse vacunas de gérmenes vivos en pacientes inmunodeprimidos
Otras consideraciones
• 2 excepciones:
– Si herida tetanígena en 1ª 24 semanas tras RTX,
gammaglobulina antitetánica
– Considerar administración vacuna herpes zoster
• Siempre se debe vacunar con la enfermedad estable
• No está indicada, pese al incremento de riesgo, la
vacunación con BCG
Recomendaciones EII
• Generalmente deben seguirse los calendarios de vacunación
del niño y del adulto
• En el momento del diagnóstico, debe recogerse la
información disponible de cobertura vacunal y completar el
calendario con las dosis que falten.
• Realizar serología de varicela (y vacunación) a pacientes sin
antecedentes de padecimiento de varicela / inmunización
previa
• Evitar vacunas de gérmenes vivos en pacientes con tto.
Inmunodepresor (corticoides, tiopurinas, MTX, anti-TNF) al
menos hasta 3 meses sin tto.
• Comprobar respuesta inmune en aquellas vacunaciones que
pueden necesitar recuerdos / otras pautas.
PROTOCOLO DE VACUNACION – PACIENTES
CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
• Serología VHB, VHC y VVZ en 1ª consulta DIG
• Para todos los pacientes (independientemente de otra condición):
– Gripe estacional (vacunación anual)
– Neumococo (polisacárida 23-valente). Si el paciente tiene menos de 65 años en el momento de la vacunación, se repetirá la vacunación (2ª dosis), 5 años después de la primera
– Meningococo C. La indicación en la Comunidad Autónoma de Galicia fue la vacunación de todos los nacidos con posterioridad al 30-06-1980. Adecuada en aquellas personas de mayor edad que tienen contacto con niños.
• Pacientes no vacunados (nacidos antes de 1982) o que no hayan padecido hepatitis B y no tengan marcadores de protección:
– Vacunación hepatitis B (3 dosis, 0-1-6 meses, con vacuna de adulto)
• Si tienen menos de 45 años, valorar (sanitarios, HSH, manipuladores de alimentos, etc.) la utilización de:
– Vacuna hepatitis A + B (3 dosis, 0-1-6 meses)
• Con respecto al tétanos (vacuna Td) sólo se administrarán 5 dosis en adultos o 7 en conjunto a las personas con 6 dosis en vacunación infantil (última a los 14 años).
• PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS:
• Vacunación frente al Haemophilus influenzae tipo b.
• No vacunación con vacunas de virus vivos (triple
vírica – sarampión,rubéola y parotiditis-, varicela o
fiebre amarilla) salvo que los beneficios sobrepasen
claramente los riesgos potenciales.
Frecuencia de pacientes y tratamientosCHUVI-Meixoeiro 2011
• Año 2011
• 550 tratamientos (sin EM)
• 481 pacientes
• 1,14 fármacos/paciente
NUMERO DE FARMACOS
3 ,6%
30 6,2%
448 93,2%
481 100,0%
3
2
1
Total
Pacientes Porcentaje
Frecuencia de pacientes y tratamientosCHUVI-Meixoeiro 2011
FARMACO UTILIZADO Frecuencia Porcentaje
• ADALIMUMAB 222 46,2%
• ETANERCEPT 112 23,3%
• RITUXIMAB 109 22,7%
• INFLIXIMAB 83 17,3%
• TOCILIZUMAB 17 3,5%
• ABACACEPT 6 1,2%
• ECULIZUMAB 1 0,2%
• Total pacientes 481 100,0%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
GRIPE NEUMOCOCO HEPATITIS B
Sin serología
No vacunado
Vacunado
Resultados en CHUVI