RECEPTORES DE SEROTONINADAVID E. NICHOLS AND CHARLES D. NICHOLS

Melissa BrokkeAdriana CorderoKaren Barquero

Serotonina

Neurotransmisor monoamina

Grupo amina básico Núcleo aromático Grupo indol Cadena alifática (2

C)

5 – Hidroxitriptamina 5-HT

BiosíntesisDos pasos

enzimáticos1. Hidroxilación del

aminoácido esencial triptofano

(Paso limitante)

2. Descarboxilación de la cadena

lateral

Triptofano hidroxilasa

tph1 intestinotph2 cerebro

5-hidroxitriptofano descarboxilasa

Serotonina: Síntesis

Serotonina: Degradación

Serotonina: Historia

Molécula de señalización muy antigua

Presente en eucariotas unicelulares

700-750 millones de años

Evolución progresiva

Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina

Paramecium

Serotonina Receptores

Planaria Drosophila melanogaster

Serotonina: Descubrimiento

Células enterocromafines

(mucosa GI)

ExtractoProvoca contracción

del músculo liso

Sangre

Provoca vasoconstricciónen el proceso de

coagulación

Purifica y cristaliza:

SER SERUM

TONIN TONO VASCULAR

ENTERAMINASEROTONINA

1948

ElucidaEstructura

Serotonina: Receptores

Acoplados a proteínas G 7 Familias 14 Subtipos descritos 5-HT1A: primer receptor caracterizado

5-HT1

5-HT2

5-HT3

5-HT4

5-HT5

5-HT6

5-HT7

A A A

B B B

D C

E

F

Gi/o Gq Canaliónico

Gs Gi/o Gs Gs

Serotonina: Receptor

A partir de la estructura cristalizada de receptor β2-adrenérgico y agonista inverso: Orientación de las hélices

Acoplado a proteína G

7 dominios transmembrana

Serotonina: Activación del receptor

Unión del ligando Movimiento

Hélices (3,5 y 6) Libera GDP Une GTP Cambio

conformacional: α Disocia βγ Efectores

enzimáticos GTP GDP Trímero : αβγ

Receptor de Serotonina: Gq

5-HT2A

5-HT2B

5-HT2C

IP3

DAG

PKC

Ca2+

Receptor de Serotonina: 5-HT2A

Ubicación: Neocorteza Ganglios Basales Tálamo Interneuronas Corticales Tejido cardiovascular Médula espinal, fibras C y ganglios de la

raíz dorsal

Receptor de Serotonina: 5-HT2A

Cerebro Modula la neurotransmisión excitatoria

presináptica Se desensibiliza con corta exposición al

ligando Down regulation en respuesta a agonistas y

antagonistas Sitio de acción de halucinógenos

(anfetaminas) Activación: Cierre canal de K+,

despolarización y aumento de la frecuencia de corrientes excitatorias post-sinápticas

Receptor de Serotonina: 5-HT2A

Polimorfismo de un solo nucleótido en 5-HT2A (9%)

Altera la desensibilización Déficit atencional Desorden de hiperactividad

Receptor de Serotonina: 5-HT2ATejido Cardiovascular

Proliferación de fibroblastos Vasoconstricción arterial

Ganglio de la Raíz Dorsal

Activación: Analgesia Bloqueo: Hiperalgesia

Receptor de Serotonina: 5-HT2B

Ubicación: Fondo del estómago Intestino Hígado Riñón Pulmón Tejido cardiovascular Cerebro Cóclea

Receptor de Serotonina: 5-HT2B

Viabilidad del embrión

Coordina la formación de estructuras como corazón y cerebro

Regula la proliferación de cardiomiocitos Al suprimirlo se genera un defecto

embriogénico severo

Receptor de Serotonina: 5-HT2B

Cerebro Su expresión se asocia a la

vulnerabilidad al abuso de drogasCóclea

Función adecuada del sistema auditivo. Se relaciona con pérdida de función auditiva en la edad avanzada

Baja cantidad

Receptor de Serotonina: 5-HT2B

Tejido Cardiovascular

Agonistas: activan la proliferación de miofibroblastos, generan enfermedad valvular cardíaca

Fenfluramina: supresor del apetito Valvulopatías

Antagonistas: Podrían usarse para tratar hipertrofia cardíaca

Receptor de Serotonina: 5-HT2C

Ubicación: Plexo Coroideo Corteza Amígdala Ganglio Basal Hipocampo Tálamo Hipotálamo Núcleo Solitario

Receptor de Serotonina: 5-HT2C

Plexo Coroideo Regula el intercambio iónico entre el

cerebro y LCRAmígdala

Agonista: Genera estados de ansiedad Antagonista selectivo: Ansiolítico Mecanismo de acción propuesto: Regula

la liberación de corticotropina en respuesta al estrés

Receptor de Serotonina: 5-HT2C

Vía Mesolímbica Dopaminérgica

Inhibe la transmisión de dopamina Es de interés para tratar el abuso de

psicoestimulantes

Interviene en el mecanismo de acción de ISRS

Receptor de Serotonina: 5-HT2C

Hipotálamo y Núcleo Solitario Regula la ingesta de comida, peso

corporal y obesidad

Antagonistas o agonitas inversos: Aumentan de peso

Agonistas: Podrían usarse como supresores del apetito (tratar obesidad)

Receptor de Serotonina: Gs

Receptores serotoninérgicos: 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7

Receptores acoplados a proteínas Gs

La activación de estos receptores permite la estimulación de la Adenilato Ciclasa

Conversión de ATP a AMP cíclico

Fosforila la enzima proteinkinasa A (PKA).

Regulan el flujo del ión calcio

Receptor de Serotonina: 5-HT4

Se expresa en el SNC en:

*Ganglios basales

*Corteza

*Hipocampo

*Sustancia negra

Receptor de Serotonina: 5-HT4

Tiene un papel muy importante en el SNP, especialmente en la función gastrointestinal.

Expresado en células enterocromafines y en neuronas entéricas.

Nervios y Músculos entéricos Estimulación facilita la liberación de ACh y la

relajación del colon.

Receptor de Serotonina: 5-HT4

Agonistas Tratamiento de la constipación Constipación predominante en el Síndrome del Intestino

Irritable. Tegaserod (Zelnorm) fue retirado del mercado por

incrementar potencialmente los eventos cardiovasculares.

Antagonistas Pueden ser fármacos potenciales en el tratamiento de

arritmias cardíacas.

Receptor de Serotonina: 5-HT6

Mayores niveles de expresión en:

*El núcleo acumbens estriado *La corteza *El bulbo olfatorio

También expresión en:

Hipocampo, tálamo, amígdala, cerebelo

hipotálamo.

La expresión es postsináptica*Procesos cognitivos mayores.

El bloqueo del receptor 5-HT6 aumenta la neurotransmisión colinérgica

En modelos animales facilita los procesos de aprendizaje y memoria.

El receptor 5-HT6 no se expresa en neuronas colinérgicas.

Receptor de Serotonina: 5-HT6

Receptor de Serotonina: 5-HT6

Niveles de glutamato son influenciados por la actividad del receptor 5-HT6

Antagonistas: Incrementar la liberación de glutamato en la corteza Agonistas: Atenúan la liberación de glutamato en cultivos del

hipocampo.

Se ha demostrado que drogas que actúan en los receptores 5-HT6 pueden alterar los niveles de dopamina

Por medios indirectos puede alterar los niveles de GABA y Norepinefrina.

Un blanco atractivo para: Aumentar el potencial cognitivo Tratamiento de déficit cognitivo como: Alzheimer y Esquizofrenia.

Receptor de Serotonina: 5-HT6

En modelos animales.

Antagonistas del receptor bloquean los efectos de los ISSR.

Agonistas pueden tener efectos similares a los antidepresivos

Receptor de Serotonina: 5-HT7

Presencia de ARNm del 5-HT7 en: *Hipotálamo *Tálamo *Hipocampo *Corteza También es expresado en vasos sanguíneos

periféricos: produce relajación del músculo liso del colon humano.

Receptor de Serotonina: Gi

Receptor de Serotonina: 5-HT1A

Núcleo de Rafe, Hipotálamo y Corteza

Autorreceptor Agonistas y los Agonistas Parciales:

tratamiento de la ansiedad. Puede afectar la respuesta de los ISRS

Receptor de Serotonina: 5-HT1B

Vasos sanguíneos cerebrales

Agonistas: Tratamiento de la Migraña Antagonistas: Mejora la memoria y

procesos de aprendizaje Agonistas: Disminuyen el consumo de

alcohol y potencian los efectos de la cocaína

Se relaciona con comportamientos agresivos e impulsivos

Receptor de Serotonina: 5-HT1D

Ganglios Basales, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales

Tratamiento de la Migraña

Receptor de Serotonina: 5-HT1E

Corteza, Hipocampo, Amígdala

Participa en procesos cognitivos y en la Memoria

Receptor de Serotonina: 5-HT1F

Corteza, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales

Tratamiento de la Migraña

Receptor de Serotonina: 5-HT5

Neocorteza, Hipocampo, Cerebelo y Bulbo Olfatorio

Existen dos isoformas el 5-HT5A y el 5-HT5B

Control del Ritmo Circadiano y Humor LSD posee alta afinidad por este

receptor

Receptor de Serotonina: 5-HT3

Canal selectivo de

iones Conduce cationes

mono y divalentes

La activación por serotonina permite abrir este canal de iones y rápidamente activarlo

Receptor de Serotonina: 5-HT3

Se localiza en las neuronas pre y postsinápticas tanto del SNC como en el SNP.

Se compone de cinco subunidades pseudosimétricas que rodean el canal central.

Subunidades iguales: Homopentamérico (5-HT3A)

Subunidades diferentes: Heteropentamérico (5-HT3B).

Sólo el 5-HT3A es funcional en el SNC.

Receptor de Serotonina: 5-HT3

Altas expresiones en el SNC :

*Núcleo espinal del nervio trigémino

*Área postrema (zona gatillo de quimio-receptores)

*Núcleo del tracto solitario

También se encuentra en menores niveles en: Hipocampo, núcleo acumbens, putamen, núcleo caudado

y amígdala.

Receptor de Serotonina: 5-HT3

Se han empleado antagonistas en:

Tratamiento de las nauseas y émesis Síndrome del intestino irritable.

No se utilizan agonistas porque inducen nauseas y provocan ansiedad.

Receptor de Serotonina: 5-HT3

Antagonistas de 5-HT3 similares a ondansetron (Zofran)

Los agentes quimioterapéuticos inducen la liberación periférica de grandes cantidades de serotonina desde las células enterocromafines, las cuales estimulan receptores 5-HT3 en las aferencias vagales del núcleo del tracto solitario y en la zona gatillo de químio-receptores.

Receptor de Serotonina: 5-HT3

En el intestino receptores 5-HT3 median la

neurotransmisión rápida del sistema nervioso entérico, estimula procesos de la mucosa de las neuronas mientéricas aferentes primarias.

Antagonistas del receptor 5-HT3 son constipantes y han sido usados clínicamente en el tratamiento de la diarrea en el Sd de intestino irritable.

Receptor de Serotonina: 5-HT3

Este receptor puede estar involucrado en

procesos cognitivos superiores.

Los antagonistas podrían ser usados en el tratamiento de la esquizofrenia y en el abuso de psicoestimulantes

Receptor de Serotonina: 5-HT3

Ensayos clínicos muestran que antagonistas de receptores 5-HT3 tienen efectos ansiolíticos en humanos.

Por lo tanto podría ser utilizado en el síndrome de abstinencia producido por diazepam, alcohol, nicotina y cocaína.

Conclusiones

Los receptores de serotonina acoplados a las proteínas G son unos de los más importantes blancos terapéuticos.

Los sistemas serotoninérgicos han sido

conservados a través de la evolución, porque sus funciones están relacionadas con la supervivencia de las especies, como la alimentación, reproducción y homeostasis.

En el progreso de la evolución los sistemas serotoninérgicos expandieron sus funciones en la regulación de los estados de ánimo y conocimientos.

Conclusiones

los investigadores están rápidamente desarrollando y entendiendo los mecanismos regulatorios genéticos que provocan variabilidad en la expresión y función de estos receptores.

Esos tipos de estudios pueden algún día llevar al desarrollo de nuevas terapias más efectivas basadas en secuencias especificas de aminoácidos de los receptores (terapia génica)

Conclusiones

La serotonina ha tenido gran importancia en investigaciones sobre la contracción del músculo liso.

Se ha descubierto muchas funciones de la serotonina en el SNC, incluyendo memoria, conocimiento, regulación del estado de animo y su papel en desordenes psiquiátricos.

Falta mucho por conocer sobre los receptores y sobre las acciones de la serotonina. En el futuro probablemente se elucidarán nuevas funciones esenciales de los sistemas particulares de señalización de este neurotransmisor.