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Biosíntesis del colesterol • Se sintetiza a partir del Acetil-CoA • El hígado es principal lugar de síntesis del
colesterol. • La síntesis requiere: Fuente de átomos de carbonos (Acetil-CoA)Poder reductor (NADPH)Energía (ATP)• 1 MOL DE COLESTEROL REQUIERE: 18 Moles de acetil-CoA36 De ATP16 De NADPH• Todas las reacciones tiene lugar en el
citoplasma pero algunas requieren enzimas que están unidas al RE.
• El acido mevalonico es el primer compuesto especifico de la vía metabólica de la síntesis de colesterol.
• 3 MOLECULAS DE acetil-CoA se transforma en una molécula de acido mevalonico de 6 átomos de carbono
• 2 primeros pasos se realizan en el citoplasma y ultimo en la mitocondria
Biosíntesis del colesterol
La HMG-CoA Reductasa es la enzima limitante de la vía metabólica.La HMGR esta incrustada en el RE.Esta controlada por:• Retroalimentación • Fosforilacion • Cambios en la expresión genética • Hormonas: insulina y triyodotironina
aumenta la act. • glucagón y cortisol la inhiben
Biosíntesis del colesterol
• Farnesil pirofosfato ( 15 átomos de carbono) esta constituido por 3 unidades de isopreno.
• 3 moléculas de acido mevalonico son fosforilizadas en 2 reacciones que requiere cinasa y ATP.
• Descarboxilacion da lugar a:• Unidades isométricas de 5 carbonos de isopreno: isopentenil
pirofosfato y dimetilalil piofosfato se condensan para formar geranil pirofosfato. Se alarga hasta geranil-geranil pirofosfato.
• El punto de ramificación hacia la vía de síntesis de dolicol y ubiquinona.
Biosíntesis del colesterol
Biosíntesis del colesterol
• El escualeno ( hidrocarburo de 30 átomos carbono) es una molécula lineal capaz de formar un anillo.
• La enzima condensa 2 moleculas de farnesil pirofosfato
• Tiene 6 dobles enlaces
• El escualeno se cicla formando lanosterol• Antes del cierre del anillo, el ecualeno se convierte en 2,3-
oxido. • En las plantas existe un producto diferente de la ciclación del
escualeno conocido como cicloartenol que es metabolizada por fitoesteroles, como sitosterol en vez de colesterol.
Biosíntesis del colesterol
• Los estadios finales de la biosíntesis del colesterol tiene lugar en una proteína trasportadora.
• Escualeno,lanosterol y los intermediarios de la sintesis: hidrófobas
• Escualeno y esterol • Lanosterol a colesterol ( 30 -27)Descarboxilacion Isomeracion y reducción
Biosíntesis del colesterol
• El colesterol para que pase a oxiesteroles va a ser mediante su oxidación de cadena lateral.
• Metabolismo del colesterol en el cerebro• Enzimas que viene de P-450• Colesterol 24-hidroxilasa (cerebro)• 27-hidroxilasa (tejidos)27-hidroxicolesterol atraviesa la barrera hematoencefalica.Regula los receptores X hepáticos LXR regula la expresión de apolipoproteina E y expresión de transportadores ABCA1,ABCG1 Y ABCG4
Biosíntesis del colesterol
• Esteroles vegetales y colesterol son marcadores de absorción y metabolismo
• Campesterol,sitosterol y esterol biliar 5alfa-colestamol ( absorción del colesterol)
• Acido mevalonico, escualeno o lanosterol (marcadores para la síntesis de colesterol)
Biosíntesis del colesterol
Regulación de la síntesis de colesterol
• Existe una relación inversa entre la ingesta dietética y su biosíntesis
Aporte externo del colesterol • Componente de los remanentes de los
quilomicrones
• Remanentes de VLD, o como LDL
Estas lipoproteínas se unen a los receptores apoB/E presentes en las membranas plasmáticas y los complejos lipoproteína receptor son captados dentro de la célula
Las vesículas que transportan los complejos se ven sometidos a acciones lisosomales, que separan las LDL del receptor e hidrolizan los esteres de colesterol
Regulación de la concentración intracelular de colesterol
• HMG-CoA reductasa
• Al receptor de las LDL
• 7 alfa- hidroxilasa
• Receptores nucleares
Un aumento de la concentración de colesterol ocasiona lo sig
Las SREBP regulan los genes que codifican enzimas implicadas en la síntesis de colesterol
Las SREBP se sintetizan como precursores inactivo de 120 kDa
Se unen a una proteína del retículo endoplasmático (SCAP)
El complejo SREBP/SCAP se transfiere al aparato de Golgi donde las SREBP son escindidas por una proteasa, liberando los factores de transcripción activos
Las moléculas de colesterol se une a dominios de
membrana sensores del colesterol presentes en la
proteína SCAP
El complejo SCAP/ SRBEP se una a otra proteína del
retículo endoplasmático, la Insig - 1
La HMG- CoA reductasa esta regulada por el colesterol
Cuando la cifra de colesterol es alta,
el HMGR,. Al igual que el
complejo SCAP/SRBEP se une a la Ising-1
Aumenta la ubiquitinacion de
la enzima y la canaliza a su degradación
Inhibición de la síntesis de colesterol
La SRBEP tiene efectos bastantes generales sobre la síntesis de colesterol y los ácidos grasos
SRBEP aumentan la expresión del gen del receptor de las LDL en influyen en la síntesis de ácidos grasos
Existen dos íntimamente relacionadas:• SRBEP 1a • SRBEP 1c
Producidas por el mismo gen.
SRBEP2 regulan:• Síntesis de colesterol• Expresión génica del
receptor de LDL
SRBEP 1c controla la síntesis de ácidos grasos
SRBEP 1 a induce genes sensibles a SRBEP
SRBEP1c puede activar por los receptores hepáticos X
SRBEP 1c esta regulada por la alza de LXR
LXR forman heterodímeros con moléculas similares como:• Receptores de retinoides
X(RXR)• Receptores farnesil X(FXR)
Los complejos formados se unen a elementos de respuesta de los LXR en el ADN regulando la expresión génica
LXR son sensibles a la concentración intracelular de colesterol
Regulan la síntesis y flujo de salida de colesterol Oxiesteroles:
• 25-hidroxicolesterol
• 27-hidroxicolesterol
SRBEP1c regula el flujo de salida del colesterol desde las células
Concentración alta de colesterol en el hepatocito induce también a través del mecanismo de LXR-SRBEP 1c a genes que codifican a los transportadores de colesterol
Controlan el flujo de salida desde las células hasta las partículas de HDL
Expresión de:• ABCA1. Controla salida de las células hacia partículas nacientes de
HDL• ABCG1.. Estimula la salida de colesterol hacia partículas maduras
HDL2 y HDL3
Transcripción de PPARa • Salida de colesterol a través de LXR• Influenciado por hipolipediamiantes
conocidos como fibratos
SRBEP1c regula la síntesis de ácidos grasos
Una concentración alta de colesterol induce a las enzimas que catalizan los ácidos grasos
Aumento de ácidos grasos proporciona sustratos para la esterificación de colesterol
El aumento de concentración de colesteroles incrementa la concentración de oxiesteroles
Estimula la síntesis de ácidos grasos proporcionando sustrato para esterificación de colesterol
SRBEP1c induce genes implicados en la génesis de NADPH y síntesis de triglicéridos y fosfolípidos
Estatinas son fármacos que inhiben a la HMG-CoA
Las estatinas disminuyen la concentración de colesterol al unirse a la enzima en el sitio de unión del HMG-CoA
Inhibiendo competitivamente la actividad de la enzima misma
Descenso de colesterol intracelular
Estimulación de la expresión de receptores LDL
• Aclaramiento de LDL aumenta • Colesterol-LDL plasmático
disminuye
Ácidos biliares
Ácidos biliares son los productos metabólicos mas importantes del colesterol
Tienen 24 átomos de carbono, dado que 3 átomos de carbono terminales de la cadena lateral se eliminan durante su síntesis
Tienen un núcleo esteroideo saturado y difieren entre ellos solo en el numero y posición de grupos hidroxilo adicionales
Los grupos hidroxilo tienen una configuración alfa y ellos se significa que debe producirse isomerización de 3beta hidroxilo del colesterol
Biosíntesis de los ácidos biliares en células parenquimatosas hepáticas
Acido cólico y quenodesoxicólico
Ácidos biliares primarios
Paso limitante es una reacción catalizada por enzima microsomal 7 alfa hidroxilasa
Introduce un grupo hidroxilo en la posición 7 alfa del anillo colesterol
Monooxigenasa microsomal
Ácidos biliares primarios se conjugan mediante un enlace amina entres sus grupos carboxilo y la glicina o taurina Cociente de 3:1 a favor delos conjugados con glicina.
Productos segregados:• Acidos glicocólico• Glicoquenodesoxilicólico• Taurocólico • Tauroquenodesoxicólico
A pH fisiológico, los ácidos biliares son ionizados y se presentan como sales sódicas o potásicas
Termino sales biliares o ácidos biliares
Estos compuestos se segregan directamente al duodeno y son almacenados en la vesícula biliar
Componente importante de la bilis junto con el agua, fosfolípidos, colesterol y productos de excreción como la bilirrubina.
Colesterol se bombea a la bilis mediante proteínas de transporte ABCG5 y ABCG8
Regulada por LXR
Coordina la expresión de genes como:7 alfa hidroxilasa
Excreción de bilis esta regulada por otros receptores nucleares.
El FRX forma heterodimeros con el receptor retinoico X y se une a elementos de respuesta del acido biliar en el ADN
FXR :• Actúa como detectores celulares
de ácidos biliares. Se une a estos y suprimen su síntesis
• Induce la bomba de ácidos biliares ABCB11 que extrae ácidos biliares del hepatocito y los dirige a la bilis
Las monooxigenasas del citocromo P-450 controlan la esteroidogénesis
Mayoría de enzimas implicadas en
transformación= proteínas citocromo P-
450
Complejo enzimático cataliza sustitución de un enlace C-H por uno
C-OH
La hidroxilación de átomos de carbono
adyacentes es previa a la rotura del enlace C-C
nomenclatura: CYP seguida de sufijo
especifico. P.E. CYP21A2 (enzima hidroxila al
atomo de carbono 21)
CorticoidesGLÁNDULAS SUPRARRENALES
2 capas internas
Zona fasciculataZona reticularis
Síntesis de cortisol, el principal glucocorticoide Andrógenos suprarrenales
Capa externa
Zona glomerulosa
Síntesis de aldosterona, principal mineralocorticoide
Pasos similares, mecanismos controlados diferentes
BIOSÍNTESIS DE CORTISOL
Estimulación ACTH hipofisaria
Receptor de membrana plasmática
Serie de fenómenos intracelulares
Hidrólisis de los esteres de colesterol almacenados en gotitas lipidicas.
Activación de enzima colesterol 20,22-desmolasa
Paso limitante de esteroidogenesis
Pregnolona
Colesterol C-27
Deshidrogenación-isomeración
3 reacciones de hidroxilación secuenciales C-17, C-21 y C-11, catalizadas por enzimas CYP.
Conversión a cortisol
Vía metabólica regulada mediante retroalimentación negativa ejercida por el cortisol sobre ACTH
Síntesis de aldosterona
Receptor y junto con potasio
Estimulación angiotensina II
Potasio
Activan el primer paso de la vía
Zona glomerulosa
Pregnenolona Colesterol
17 a-hidroxilasa
18-hidroxilasa Primera de una reacción de 2 pasos
Grupo 18-aldehído de aldosterona
Andrógenos
Estimula
Corticoides Andrógenos 17-20 liasa/ desmolasa Sustrato: grupo 17a-hidroxilo
Adición grupo 17a-hidroxiloantes de la rotura del enlace C-17-C-20
Anillo de androstano
Produce
Enzima abunda:-Células de Leydig de los testículos (LH)-Células granulosas del ovario (FSH)
Paso limitante de la rotura de la cadena lateral del colesterol es estimulado:
Estrógenos
Andrógenos Estrógenos
Grupo metilo en C-19
19-aromatasa
Anillo A Núcleo 1,3,5(10)-estratrieno
2 deshidrogenaciones Aromatasa abundante en cel, granulosas del ovario.
Tejido adiposo Testosterona
Estradiol
Diversas acciones biológicas
Defectos genéticos ligados a la estructura de enzimas CYP biosíntesis esteroidea anormal y trastornos clínicos, hiperplasia suprarrenal congénita.
Mecanismos de acción y eliminación de hormonas esteroideas
• Actúan uniéndose a receptores nucleares activables por un ligando.
• Adyacente al dominio de fijación de la hormona hay un dominio de fijación de ADN altamente conservado, que se caracteriza por la presencia de dos dedos de cinc
• La unión del ligando esteroideo facilita la traslocación del receptor activado al núcleo, y la fijación a un elemento específico de respuesta esteroidea en las regiones promotoras de los genes diana, dando lugar a la transcripción
• La variabilidad genética en la estructura de los receptores esteroideos puede dar lugar a un grado variable de resistencia a las hormonas y a presentaciones clínicas diversas.
Eliminación de las hormonas esteroideas
• La mayoría se excretan por el riñón.
• Mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas identifica generalmente más de 30 esteroides.
• Sus concentraciones relativas pueden utilizarse para localizar defectos específicos en la vía esteroidogénica
RIÑÓN
Potencia biológica del esteroide se debe eliminar
Reacciones de reducción
La estructura esteroidea debe hacersehidrosoluble
Conjugación a un derivado glucurónido o sulfato, a través del grupo hidroxilo C-3
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SEPARACION DE LOS ESTEROIDES URINARIOS REALIZADA MEDIANTE ESPECTROMETRIA DE MASAS
Vitamina D3
• Colecalciferol • Derivada del
colesterol • Metabolismo de
calcio