Post on 18-Oct-2019
Reptes i Avenços des de la
investigació clínicainvestigació clínica
Antonia Ribes
Secciò d’Errors Congènits del Metabolisme . Servei de Bioquímica i Genètica
Molecular. Hospital Clínic de Barcelona , IDIBAPS, CIBERER
Beneficis
Investigació
Centre de Recerca
HospitalUniversitari
InvestigacióTraslacional
Interacció
Malalties minoritàriesMalalties minoritàries
Diagnòstic Diagnòstic Diagnòstic Diagnòstic i i
TractamentTractament
http://rarediseases.info.nih.gov
. Inici 2008
. Donar resposta als pacients amb malalties que havien eludit durant molt de temps el diagnòstic
. Trobar els gens de 50 trastorns mendelians/any, seqüenciació massiva
Consorci internacional de malalties minoritàries
Un 80% de les malalties Un 80% de les malalties minoritàries son de base minoritàries son de base
genèticagenèticagenèticagenètica
El genoma és tot l’ADN que hi ha en una cèl·lula. El genoma conté 25.000 gens
QUÈ ÉS EL GENOMA?
ATGTTGACCTGATCGAAATGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGGAAATGG
ATCATGTTGACCTGATCGATCCTCTCTCGACTTTGACCTGCATGATGCCTAGCATG
TTGACCTGATCGAAATGGATCCTCTCTCGACTAGGATCCTCTCTCGACTATAACCA
ATGATGCCTAGCACATGTTGACCTGCGACTATAACCAATGATGCCTAGCATGTTGA
CCTGATCGAAATGGATCCTAGCCAATGATGCCTAGCCAATGATGCCTAGCATGAT
GCCTAGCTTGTGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCCTAGATGTTGACCTGGCCTAGCTTGTGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCCTAGATGTTGACCTG
ATGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCCTAGCACATGTTGACCTGCCTGAT
CGAAATGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCCTAGCAATGTTGACCTGATC
GAAATGGATCCTCTCTCGACTATAACCAATGATGCTAGCCAATGATGCCTAGCCAA
TGATGCCTAGCATGATGCCTAGCTTGGACTATAACCAATGATGCCTAGCACATGTT
CTAGCCAATGATGCACATGTTCTAGCCCTAGCCAATGATGCCTAGCATGATGCCTA
GCTTGTGAT
QUÈ ÉS L’’’’EXOMA?
Cada gen està dividit en exons i introns , però els introns son
eliminats durant el procés de transcripció i només es tradueixen
els exons. Representa només el 1%-3% del genoma complert
CCAATGATGGAAATGGATCATGTTGACCTGATCGATGC
CTAGCATGTTGACCTGATCGAAATGGATCAATGATGCCT
AGCACATGTTCTAGCCAATGATGCACAT
El nombre de publicacions sobre seqüenciació de l’ exoma complert ha pujat exponencialment en només
dos anys
De les 6.000 es coneix actualment la base genètica de 2.500
Dificultats per a lliurar Dificultats per a lliurar
un diagnòstic correcte
Sequenciació de lSequenciació de l’’’’’’’’exoma en un patient amb 3exoma en un patient amb 3--MGAMGA--uriauria
307
Variants amb predicció
patogénica7774Exclusió dels
SNPs coneguts50155
Codificació proteica
Totes les
variants
68750
Pacient + Pacient + Pares sansPares sans
Autosòmica
SERAC1
c.202C>Tp.Arg68*
Exclusió de variants
trovades en altres
exomesin house
2 Predicció de proteína
minochondrial –
3-MGADisfunció
mitocondrial
9
Autosòmica recessiva
(pares portadors)
SERAC1SERAC1 mutations in a patient with 3mutations in a patient with 3--MGAMGA--uriauria
Patient
A G A A C G A G A A A
Chr 6p. Arg68*
Lipase domain
C CP
SERAC1
GAPDH
SERAC1
1 654
Father
Mother
GAPDH
c.202C>T, CGA>TGA
Exome sequencing in a family with rhabdomyiolysis and myoglobinuriaExome sequencing in a family with rhabdomyiolysis and myoglobinuria
147
Unknown and variantsMAF ≤5 %
836
Recessiveinheritance91901
ProteincodingAll
variants
125673
Two siblings (patients) Two siblings (patients) + +
Healthy ParentsHealthy Parents
MitocartaMitochondrial
CPK elevated in father
Dominantinheritance
1382
8
genes
MitocartaMitochondrialproliferation
Candidate?Candidate?Candidate?
413
74 genes
Candidate?
10
genes
Mitocarta
38
genes
RESULTATS OBTINGUTS PER LA U737
S’han seqüenciat 16 Exomes de 5famílies
Experiència prèvia:
Identificacio de NFU1 i LIPT1
4 gens identificats
1 SERAC1*
3 gens identificats, en fase d’estudis funcionals
1 pacient encara en estudi
* Serine active site-containing protein 1. Associada a Acidúria 3-metilglutacònica i síndrome like-Leigh
Quines proves genètiques es fan a Catalunya: cercador de
laboratoris clínics de diagnòstic de malalties minoritàries
del Cat Salut
http://canalsalut.gencat.cat
1. De base genètica 2. Metastàtiques3. Infeccioses4. Causades per factors ambientals o
tòxics5. MM no classificables en els grups
anteriors
INFORMACIÓ QUE ACTUALMENT CONTÉ LA BASE
Malalties de base genètica
31 Laboratoris de 12 Institucions i 634 malalties
18
634
OPCIONS TERAPÈUTIQUESOPCIONS TERAPÈUTIQUES
TERAPIA GÈNICATERAPIA GÈNICA
TERAPIA CELULARTERAPIA CELULAR
TERAPIA DE SUSTITUCIÓ ENZIMÀTICATERAPIA DE SUSTITUCIÓ ENZIMÀTICA
RESTRICCIÓ DE SUSTRATRESTRICCIÓ DE SUSTRATRESTRICCIÓ DE SUSTRATRESTRICCIÓ DE SUSTRAT
SUPLEMENT DE COFACTORSSUPLEMENT DE COFACTORS
TRANSPLANTAMENT DTRANSPLANTAMENT D ’’ORGANSORGANS
TERAPIA AMB CHAPERONES FARMACOLÒGIQUESTERAPIA AMB CHAPERONES FARMACOLÒGIQUES
Les chaperones ajuden al
plegament, l ’’’’estabilització i
al direccionament de les
proteïnes.
0 1 3 4 652 7
Hours of incubation
Normal
Chaperone
-
-
Benito JM, et al.Expert Opin Ther Pat. 2011 ;21(6):885-903
Patient -
+Patient
Travessen la barrera hematoencefàlica
Facilment administrables
No es manipula la dotació genètica
MESURES PREVENTIVES: CRIBRATGE NEONATAL
CANVIS EN LA HISTORIA NATURAL
CATSALUT, ASPACAT: CRIBRATGE NEONATAL AMPLIAT
•S’espera que les noves tecnologíes contribuiran a trobar més ràpidament les
bases dels 3.500 malalties mendelianes que encara estan pendents.
•Es descobriran les funcions de nous gens
•S'identificaran noves malalties
Conclusions
•Se’n derivaran noves aproximacions terapèutiques
•El seu coneixement contribuirà alhora al coneixement de les malalties
genètiques multifactorials
Hospital Universitario 12 de Octubre
Hospital de Cruces