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Respuesta inmunitaria celular
UNIVERSIDAD NACIONAL JOSÉ FAUSTINO SÁNCHEZ CARRIÓN
FACULTAD DE MEDICNA HUMANA
ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
Autor:
Acevedo Mendoza, Elizabeth
Docente:
Segami Salazar, Hugo Gabriel
HUACHO 27 DE ABRIL DE 2014
Respuesta inmunitaria celular.
Respuesta Inmunitaria Celular
I. Definición
La respuesta inmune celular es mucho más compleja que la respuesta inmune
humoral, además de que ésta última es resultado de la primera, ya que no se
da la una sin la otra. En la respuesta inmune celular participan las células del
sistema fagocítico mononuclear (linfocitos, fagocitos y células accesorias). Los
linfocitos participan desde el inicio del proceso con el reconocimiento del
antígeno y posteriormente contribuyen a los mecanismos inflamatorios y de
destrucción antigénica. Una vez estimulados, los linfocitos interaccionan entre
sí, induciendo acciones particulares, todo ello mediado por Factores solubles
(interleucinas, linfocinas y otros) con el objetivo final de destruir al antígeno.
Las principales células participantes en la respuesta inmune celular son los
linfocitos B y T, linfocitos no B, no T macrófagos y células accesorias. Los
linfocitos B participan en la respuesta inmune humoral produciendo
anticuerpos. Los linfocitos T, de acuerdo con sus marcadores de superficie -los
denominamos linfocitos T CD4- son inductores para los linfocitos B y los
macrófagos, para la respuesta humoral y la destrucción del antígeno con la
participación celular, y los linfocitos T CD8 tienen acción citotóxica para la
destrucción de células que expresan al antígeno. De los linfocitos no B y no T,
tenemos a las células NK, que participan en la destrucción de células
parasitadas con virus, así como a las células de tipo neoplásico. Los
macrófagos tienen una participación fundamental en el reconocimiento de
células del antígeno y más tarde son elementos activos en diferentes
momentos de la realización de la respuesta inmune celular. De las células
accesorias tenemos a las células dendríticas como participantes en la fase
inicial de la respuesta inmune celular de los linfocitos T.1
El MHC -o complejo mayor o principal de histocompatibilidad- es un conjunto
de genes que le imprimen características a la superficie de varias células. Con
esto la superficie celular se ajusta a un sistema para la presentación de los
antígenos. La expresión de este sistema nos ofrece dos productos distintos: las
moléculas de clase I y las moléculas de clase II. En el caso del reconocimiento
de antígenos por los linfocitos T, las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad se unen previamente, para luego presentar los fragmentos
1 Delves Peter, Borton Denmis, Roitt Ivan. Inmunología: Fundamentos. 11º Ed. Madrid, España: EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA; 2006. Pp. 188
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Respuesta inmunitaria celular.
peptídicos a la célula T. La diferencia entre la participación de moléculas de
clase I o moléculas de clase II determina que el linfocito T reconozca
elementos exógenos con las moléculas de clase II y proteínas endógenas con
las moléculas de clase I.
Las moléculas de clase I son reconocidas por los linfocitos CD8 y los de clase
II por los linfocitos CD4.2
Fig.1: mecanismo general de la respuesta celular
II. Células Dendríticas Inmaduras y Células Dendríticas
2 Romero Cabello Raúl. Microbiología y Parasitología Humana: Bases de las enfermedades infecciosas y parasitarias. 3º Ed. México, México: EDITORIASL MÉDICA PANAMERICANA; 2007. Pp. 127
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Respuesta inmunitaria celular.
Las células dendríticas inmaduras (CDi) constituyen un sistema de alarma
precoz mediado por citocinas y posteriormente maduran para dar lugar a
células dendríticas (CD), las cuales representan a la principal célula
presentadora de antígenos, la única célula presentadora de antígenos capaz
de iniciar una respuesta inmunitaria específica de antígenos.
Las CD inmaduras detectan la presencia de microorganismos y liberan
citocinas, las cuales determinan si la respuesta inmunitaria será de tipo TH1 o
TH2 según cuál sea la naturaleza de las señales de activación. Estas células
expresan diferentes combinaciones de sensores microbianos pertenecientes a
la familia de proteínas de los receptores tipo toll (TLR), así como otros
receptores. Los TLR incluyen 10 proteínas de la superficie celular que
reconocen la presencia de patógenos al unirse a los patrones característicos
de ciertas moléculas situadas en el exterior de bacterias, hongos, virus, e,
incluso, formas de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN)
de estos microorganismos, conocidos como patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP). Estos patrones se basan en el componente endotóxico del
lipopolisacárido (LPS), el ácido teicoico, los glucanos fúngicos, las unidades
citosina-guanosina no metiladas de ADN (ADN CpG) habituales en las
bacterias, el ARN bicatenario producido durante la replicación de ciertos virus y
otras moléculas. La activación del TLR desencadena una cascada de proteína
cinasa y otras respuestas que comportan la activación de la célula y la
producción de citocinas específicas. Entre los sensores citoplasmáticos del
peptidoglucano bacteriano se incluyen NOD1, NOD2 y criopirina.
Las CDi adquieren constantemente material antigénico a través de procesos de
macropinocitosis, pinocitosis o fagocitosis de células apoptóticas, residuos y
proteínas presentes en tejidos normales y zonas infectadas o tumorales. No
obstante, la CDi m adura y se transforma en una CD con nuevas funciones al
ser activada por una cascada TLR como respuesta a una infección. La CD
pierde la capacidad de fagocitar, lo que impide que incorpore material
antigénico irrelevante, y se dirige a un ganglio linfático. La CD madura se dirige
al área del linfocito T de los ganglios linfáticos y regula por aumento las
moléculas de superficie celular implicadas en la presentación de antígenos
(CPH clase II y moléculas [coestimuladoras] B7-1 y B7-2). Las CD maduras
activadas por los microbios liberan citocinas (p. ej., IL-12), que activan las
respuestas que refuerzan las defensas locales del anfitrión (respuestas THI).
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Respuesta inmunitaria celular.
Las CD presentan material antigénico unido a moléculas CPH de clase I y CDl
a los linfocitos T CD8 y NK, o bien a moléculas CPH de clase II en el caso de
los linfocitos T CD4 o a su superficie celular en el caso de los linfocitos B.3
Fig. 2: célula dendrítica madura y la presentación de antígenos al LT
III. Células de Linaje Monocito Macrófago
Los monocitos son células mieloides que proceden del mismo linaje celular que
los granulocitos polimorfonucleados. Los monocitos dan lugar a distintos tipos
de macrófagos, células dendríticas y otras células del linaje de los macrófagos
que se diferencian por su función y localización hística. Los marcadores de
superficie de los monocitos-macrófagos se corresponden con las funciones
celulares. Estas células expresan las siguientes proteínas:
Receptores de opsoninas (p. ej., receptores Fc de inmunoglobulinas
[FC-7 RI, FC-7 RII, FC-7 RIII] y receptores del complemento [CR1,
CR3]).
Lectinas (proteínas de unión específica a azúcares, como los
receptores manosil-fucosil).
Receptores tipo toll, los cuales reconocen patrones moleculares
asociados a patógenos y generan señales para la activación celular.
3 Murray Patrick, Rosenthal Ken. MICROBILOGIA MÉDICA. 6° Ed. Barcelona, España: editorial ELSEVIER; 2009. Pp.
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Respuesta inmunitaria celular.
Un receptor (CD14) de la proteína de unión al lipopolisacárido, el cual
facilita la captación de las bacterias y promueve la activación.
Moléculas de adhesión que favorecen las interacciones celulares; por
ejemplo, antígeno asociado a la función leucocitaria-1 (LFA-1).
Las proteínas del CPH de clase II para permitir la presentación del
antígeno a los linfocitos T y los correceptores B7 y CD40 para la
activación.
La unión o la ingestión de microorganismos por los monocitos y los macrófagos
favorecen la liberación de interleucina-1 (IL-1), IL-12 y el factor de necrosis
tumoral (TNF), los cuales desencadenan reacciones inflamatorias. El
interferón- Ƴ (IFN-Ƴ), producido por los linfocitos NK o los linfocitos T, activan
los mecanismos de destrucción de los macrófagos (macrófago activado) y la
síntesis adicional de IL-12, molécula que refuerza las respuestas inmunitarias
CD4 TH1. La presentación en los macrófagos de los péptidos antigénicos
unidos a las moléculas del CPH II y la unión de sus moléculas CD40 al CD40L
en los linfocitos TH1 CD4 induce la producción de IFN- Ƴ para mantener la
activación de los macrófagos. Los macrófagos activados refuerzan las
reacciones inflamatorias locales al generar diversas quimiocinas capaces de
atraer neutrófilos, CD inmaduras, linfocitos NK y linfocitos T activados. La
activación de los macrófagos incrementa su eficacia en la destrucción de los
microorganismos fagocitados, las células infectadas por un virus y las células
tumorales. Los macrófagos activados por IL-4 e IL-13 respaldan las respuestas
antiparasitarias TH2. La estimulación continuada de los macrófagos por los
linfocitos T, como sucede en el caso de una infección por micobacterias activa,
facilita la fusión de dichas células para convertirse en células gigantes
multinucleadas y en macrófagos de gran tamaño, denominados células
epitelioides, que rodean el lugar de la infección y forman un granuloma.
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Respuesta inmunitaria celular.
IV. Linfocitos NK
Linfocitos NK o células asesinas naturales, las cuales no requieren de
activación por contacto previo con el antígeno, ni son regulados directamente
por un sistema complejo (conocido como complejo de histocompatibilidad
mayor). Estos linfocitos especialmente participan en infecciones virales e
interactúan con el interferón, ya que este producto hace que los linfocitos NK
sean mucho más activos. Como resultado de la activación de estas células, las
mismas liberan la perforina, que es un elemento que hace perforaciones sobre
la superficie de células tumorales. Otra función no bien conocida de las células
NK es participar en la regulación de la respuesta inmune. Los linfocitos K o
células asesinas son otras células que participan en la respuesta inmune y son
capaces de inducir lisis.4
Los linfocitos LAK -o células activadas por linfocinas- proceden de linfocitos NK
y tienen como funciones: unirse a células infectadas por virus y a células
tumorales para destruirlas, por lo tanto, son elementos que garantizan que la
respuesta inmune sea más eficiente.
Este tipo celular posee moléculas que reconocen al MHC I (debe tenerse en
cuenta que el MHC I está presente en todas las células del cuerpo), de esta
manera, si una célula expresa péptidos antigénicos en su membrana unidos a
4 Romero Cabello Raúl. Microbiología y Parasitología Humana: Bases de las enfermedades infecciosas y parasitarias. 3º Ed. México, México: EDITORIASL MÉDICA PANAMERICANA; 2007. Pp. 129
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Fig. 3: microgtografia electrónica e la interacción de macrófago y linfocitos T en la presentación de antígenos
Respuesta inmunitaria celular.
moléculas del MHC I, las células NK las reconocerán y serán activadas. Otro
mecanismo, consiste en la activación de las NK, en caso de que no encuentren
las moléculas del MHC I en la superficie de otra célula, este sistema es de gran
utilidad, ya que existen virus que inhiben la síntesis de moléculas de MHC I.
Además de estos dos mecanismos, las células NK, participan de un sistema
conocido como “Citotoxicidad mediada por anticuerpos”. Esto consiste en la
activación de las NK, frente a partículas que se encuentren recubiertas con
anticuerpos, (en general son IgG), esto se lleva adelante mediante un receptor
que poseen las NK, capaces de identificar la porción Fc de las IgG.
Las funciones efectoras de las NK son, la destrucción de las células infectadas
y la activación de macrófagos.
Las funciones líticas de las NK, son llevadas a cabo mediante dos
proteínas que se encuentran en el interior de gránulos citoplasmáticos,
denominadas, “Perforinas” y “Granzimas”. Cuando las Células NK, son
activadas liberan estos gránulos y de esta manera a las proteínas. Las
Perforinas, crean un poro en la membrana de la célula blanco, mientras
que las Granzimas ingresan por este poro e inducen la apoptosis.
Las NK, son capaces de responder a la IL-12, esta citoquina es
producida por los macrófagos. En repuesta a la IL-12, las células NK
liberan INFƳγ, que como mencionamos con anterioridad, es la más
potente activadora de macrófagos.5
5 Rugeles López María, Patiño Grajales Carlos. Inmunología Una ciencia activa. 2º Ed. Medellín, Colombia: Editorial Universidad de Antioquia; 2009. Pp. 285-289
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Fig. 4: microfotografía de la interacción de las células NK con las
Respuesta inmunitaria celular.
V. Linfocitos T
Los linfocitos T son los directores y desempeñan un papel estelar en la obra
dramática de la respuesta inmunitaria. Los linfocitos T se definen mediante
anticuerpos que reconocen sus moléculas de superficie. Entre las proteínas de
superficie de los linfocitos T se distinguen: 1) el receptor de linfocitos T (TCR),
2) los correceptores CD4 y CD8, 3) proteínas accesorias que facilitan los
procesos de reconocimiento y activación, 4) receptores de citocinas y 3)
proteínas de adhesión. Todas estas proteínas determinan los tipos de
interacción celular del linfocito T y, por tanto, sus funciones.6
a) Desarrollo de los linfocitos T
Inicialmente los linfocitos T parten de la célula madre original; la primera célula
de la línea T se denomina célula T virgen o pretimica y se reconoce con la sigla
T0. Estas células viajan hasta el timo para localizase en su corteza, allí inician
su maduración mientras se van desplazando hacia la médula para finalmente
convertirse en células maduras denominadas T1 listas para su función
inmunitaria.7 El contacto con el epitelio del timo y hormonas como la timosina,
la timulina y la timopoyetina II estimulan la proliferación generalizada y la
diferenciación de cada población de linfocitos T durante el desarrollo fetal.
Mientras los precursores de linfocitos T se hallan en el timo, diversos
procesos genéticos generan un gran número de TCR, cada uno de los
cuales se expresa en un clon distinto de linfocitos T. Los linfocitos T que no
pueden interactuar con las moléculas del CPH no crecen y los que reaccionan
con el anfitrión (autorreactivos) se ven forzados a suicidarse (apoptosis). Los
linfocitos T restantes se diferencian para dar lugar a diversas subpoblaciones
celulares. Los linfocitos T se pueden distinguir en función del tipo de receptor
antigénico, que pueden ser cadenas Ƴ y δ o cadenas α y β: y en el caso de
los linfocitos T α/β por la presencia de correceptores CD4 o CD8. Los
linfocitos T se reconocen también por las citocinas que elaboran.
6 Murray Patrick, Rosenthal Ken. MICROBILOGIA MÉDICA. 6° Ed. Barcelona, España: editorial ELSEVIER; 2009. Pp. 1117 Caballero Oliver, Silva Garcia Luis. Técnico Especialista en Laboratorio de Atención Primaria del Instituto Catalán de la Salud. Madrid, España: Editorial MAD; 2006. Pp. 321
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Respuesta inmunitaria celular.
Los linfocitos T con TCR α/β se distinguen aún más por la expresión de
una molécula CD4 o CD8. Los linfocitos T cooperadores (CD4) activan y
controlan las respuestas inmunitarias e inflamatorias mediante interacciones
intercelulares específicas y mediante la liberación de citocinas (mensajeros
solubles). Estas células interaccionan con antígenos peptídicos presentados
en moléculas CPH de clase II expresados en CPA (CD, macrófagos y linfocitos
B). El vocabulario citocínico secretado por un determinado linfocito T CD4
como respuesta a un desafío antigénico permite clasificar estas células en
células TH0, TH1 o TH2. Los linfocitos TH0 responden al antígeno y
pueden transformarse en linfocitos TH1 o TH2, dependiendo de las citocinas
que produzcan las células presentadoras de antígenos. Los linfocitos TH1
promueven las respuestas inflamatorias, las cuales revisten una gran
importancia en el control de las infecciones intracelulares (micobacterianas y
víricas) y las micosis, y la estimulación de ciertos tipos de producción
humoral. Los linfocitos TH2 inducen la respuesta de anticuerpos. Se ha
descrito también un subtipo TH3 de modo semejante a los linfocitos CD4. Los
linfocitos T CD8 activados «patrullan» el organismo con el propósito de detec-
tar células infectadas por virus o tumorales, las cuales se identifican por
los péptidos antigénicos presentados por moléculas CPH de clase I.
Todas las células nucleadas poseen moléculas CPH de clase I.8
b) Selección positiva8 Murray Patrick, Rosenthal Ken. MICROBILOGIA MÉDICA. 6° Ed. Barcelona, España: editorial ELSEVIER; 2009. Pp. 112-113
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Fig. 5: desarrollo de los linfocitos T.
Respuesta inmunitaria celular.
La selección positiva no solo selecciona un repertorio de células que puedes
interactuar con los alotipos el CMH propio de un individuo sino también
determina si un linfocito doblemente positivo se transformará en un lifocito T
CD4 o CD8. Como resultado de la selección positiva los timocitos doblemente
positivos maduran hasta convertirse en células que solo expresan uno u otro
de los correceptores. Estas celulas se conocen entonces como timocitos
monopositivos.
El CD4 solo interactúa con moléculas de CMH de clase II, en tanto que CD8
solo interactúa con moléculas del CMH I. Durante la selección el Linfocito
TDC4 CD8 doblemente positivo interactúa a través de su receptor α/β con un
complejo peptídico: CMH en particular. Cuando la molécula del CMH que
interviene es de clase I, las moléculas que participan en la interacción son las
moléculas CD8 en tanto que las moléculas CD 4 quedan excluidas. A la
inversa, cuando la molécula del CMH es de clase II interviene CD4 y CD8 es
excluida. El mecanismo por el que esta interacción detiene la expresión del
correceptor que no se une y transforma a los timocitos doblemente positivos en
timocitos monopositivos todavía se desconoce.
La importancia de las moléculas del CMH en la selección del correceptor y en
el desarrollo posterior de las células T queda demostrada por las
enfermedades por inmunodeficiencia humana llamadas síndrome el linfocito
desnudo, que se caracterizan por la falta de expresión de moléculas del CMH
por parte de los linfocitos y de las células epiteliales tímicas.
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Respuesta inmunitaria celular.
c) Selección negativa
La selección negativa elimina los linfocitos T cuyos receptores de antígeno se
unen con demasiada fuerza a los complejos de autopéptidos y moléculas del
CMH propio presentados por las células del timo. Estos linfocitos T son
potencialmente autorreactivos y si logran entrar en la circulación periférica,
podrían causar daño tisular y enfermedades autoinmunes. Mientras que la
selección positiva es mediada exclusivamente por las células epiteliales de la
corteza del timo, la selección negativa en el timo puede ser mediada por varios
tipos de células, de las cuales las más importantes son las células dendríticas y
los macrófagos, ambos derivados de la medula ósea. La captación de las
moléculas del CMH de una de estas células tímicas presentadoras de
antígenos especializadas por parte e de los receptores de un linfocito T
autorreactivo determina que el linfocito T sufra apoptosis.
La selección negativa no puede eliminar linfocitos T cuyos receptores son
específicos de péptidos propios que solo están presente en tejidos diferentes
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Fig. 6: Interacción de un linfocito T doblemente positivo con un complejo péptido propio: CMH propio durante la selección positiva determina si el linfocito T será una
Respuesta inmunitaria celular.
del timo. Dichos linfocitos abandonan el timo y entran en la circulación
periférica. Sin embargo, pronto se tornan anérgicos por mecanismos análogos
a los que inactivan a las células B con especificidad por autoantigenos
solubles.9
d) Receptores de superficie celular de los linfocitos T
El linfocito T, a través de su receptor clonotípico, únicamente reconoce al
antígeno cuando éste se encuentra presente en la membrana de la célula
presentadora de antígeno. Asociados a las dos cadenas polipeptídicas
polimórficas (alfa y beta o gamma y delta) que constituyen las dos variantes del
TCR, se encuentra un grupo de moléculas monomórficas de membrana
llamado colectivamente CD3, formando así el complejo TCR/CD3 Cuando tiene
lugar el reconocimiento antigénico entre el TCR y la molécula MHC que porta el
antígeno, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el
citoplasma de la célula T, dando así lugar al proceso de activación.
9 Parham Peter. Inmunología. 2° Ed. Buenos Aires, Argentina: EDITORIASL MÉDICA PANAMERICANA; 2006. Pp. 142-147
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Fig. 7: Los procesos de selección negativa y positiva son mediados por diferentes tipos de células en el Timo.
Respuesta inmunitaria celular.
El complejo CD3 constituye la unidad de transducción de señales del TCR.
Las tirosina cinasas (ZAP70, Lck) se asocian al complejo CD3 cuando el
antígeno se liga al complejo TCR, inducen una cascada de fosforilaciones de
proteínas, activan la fosfolipasa C (PLC) y otros acontecimientos. Los
productos de la degradación del inositol trifosfato por PLC determinan la
liberación de calcio y activan la proteína cinasa C y la calcineurina, una
fosfatasa de proteínas. La calcineurina es una diana de los fármacos
inmunodepresores, ciclosporina y tacrolimús. La activación de las proteínas G
de membrana, como Ras, y las consecuencias de las cascadas determinan la
activación de factores de transcripción nucleares específicos, la activación de
los linfocitos T y la producción de IL-2 y su receptor, IL-2R.
Las proteínas CD4 y CD8 son correceptores para TCR, dado que facilitan la
interacción entre este y la molécula CPH presentadora de antígeno y pueden
amplificar la respuesta de activación. CD4 se une a las moléculas del CPH de
clase II en la superficie de las CPA. CD8 se une a las moléculas del CPH de
clase I en la superficie de la célula diana. Las moléculas del CPH de clase I
se expresan en todas las células nucleadas. Las «colas» citoplásmicas de
CD4 y CD8 se asocian a una tirosina cinasa (p56lck) que potencia la
activación celular inducida por el TCR al fijarse a la CPA o bien a la célula
diana. Las moléculas de CD4 o CD8 aparecen en los linfocitos T α/β, pero no
en los Ƴ/δ.
Entre las moléculas accesorias expresadas en el linfocito T figuran diversos
receptores de proteínas de la superficie celular que interaccionan con proteínas
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Fig. 8: Vista general del TCR y de los distintos componentes del complejo CD3
Respuesta inmunitaria celular.
de las CPA y las células diana para activar dicho linfocito, lo cual favorece
interacciones más estrechas entre estas células, o bien facilita la destrucción
de la célula diana.
Las moléculas de adhesión refuerzan la interacción de los linfocitos T con las
CPA o las células diana y pueden favorecer también su activación. Entre
estas moléculas destaca la LFA-1, la cual interactúa con las moléculas de
adhesión intercelular (ICAM-l, ICAM-2 e ICAM-3) de la célula diana. CD2 se
une a LFA-3 en la célula diana y promueve la adhesión intercelular y la
activación de los linfocitos T. Los antígenos de activación tardía (VLA-4 y
VLA-5) se expresan en células activadas en fases más tardías de la respuesta
y se unen a la fibronectina en las células diana para favorecer, así, la
interacción.
Los linfocitos T expresan receptores para muchas citocinas que activan y
regulan su función. Los receptores de citocinas activan las cascadas de
proteína cinasas tras la unión de la citocina para transmitir la señal al núcleo.
Los receptores de IL-2 (IL-2R) se componen de tres subunidades. Las
subunidades (β/Ƴ se encuentran en la mayoría de los linfocitos T (y también
en los linfocitos NK) y presentan una afinidad intermedia por IL-2. La
subunidad a (CD25) se induce en respuesta a la activación celular (es un m
arcador de activación) y forma un α/β/Ƴ IL-2R de alta afinidad. La unión
de IL-2 a IL-2R genera una señal estimuladora de proliferación para el
linfocito T, la cual favorece también la producción de un mayor número de
moléculas de IL-2 e IL-2R. Asimismo, CD25 se expresa en un subgrupo
Treg de linfocitos T CD4 (CD4+CD25+) que regulan y suprimen la respuesta
inmunitaria.10
10 L. M. Allende, A. Corell, A. Pacheco, J. R. Regueiro y A. Arnaiz-Villena. Receptor de Células T. Inmunología en línea: España. [accesado el 16 de abril de 2014]. Disponible en: http://www.inmunologiaenlinea.es/
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Respuesta inmunitaria celular.
VI. Presentación de antígenos a los linfocitos T
Presentación de péptidos por las moléculas CPH de clases I y II
A diferencia de los anticuerpos, los cuales son capaces de reconocer epítopos
de tipo conformacional, los péptidos antigénicos presentados a los linfocitos
T han de ser epítopos lineales. Las células nucleadas procesan
proteolíticamente un grupo de proteínas intracelulares y presentan los
péptidos a los linfocitos T CD8 (vía endógena de presentación antigénica)
para distinguir «lo propio» de «lo no propio», mientras que las CPA
procesan y presentan proteínas fagocitadas a los linfocitos T CD4 (vía
exógena de presentación de antígenos). Las células dendríticas pueden
combinar estas vías (presentación cruzada) para presentar antígeno exógeno
a linfocitos T CD8 y poner en m archa las respuestas antivirales y anti-
tumorales.
Las moléculas CPH de clase I se unen a y presentan péptidos generados
como consecuencia de la degradación de proteínas celulares («basura»)
por el proteosoma (un conjunto de proteasas) y su posterior paso al retículo
endoplásmico (RE) a través del llamado TAP (transportador asociado al
procesamiento de antígenos). La mayoría de estos péptidos procede de
proteínas plegadas incorrectamente que han sido marcadas mediante la
unión de la proteína ubiquitina. El péptido antigénico se une a la cadena
pesada de la molécula CPH de clase I. A continuación, la cadena pesada se
ensambla adecuadamente con la microglobulina (32, abandona el RE y se
dirige a la membrana celular.
Durante una infección vírica se producen enormes cantidades de proteínas
víricas, las cuales se degradan en péptidos que se convierten en la fuente
principal de péptidos unidos a las moléculas CPH de clase I que han de ser
presentadas a los linfocitos T CD8. Las células trasplantadas (injertos)
expresan péptidos diferentes a los del organismo anfitrión en sus moléculas
CPH, por lo que se pueden reconocer como extraños. Las células tumorales
suelen expresar péptidos derivados de proteínas anómalas o embrionarias ias,
las cuales pueden provocar respuestas en el anfitrión debido a que no
presenta tolerancia a dichas proteínas.
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Respuesta inmunitaria celular.
La expresión de estos péptidos «extraños» en el CPH I en la superficie celular
permite al linfocito T «vigilar» lo que sucede dentro de la célula.
Las moléculas del CPH de clase II presentan péptidos de las proteínas
exógenas que fueron adquiridos mediante macropinocitosis, pinocitosis o
fagocitosis y posteriormente degradados por las CPA en los lisosomas. La
proteína del CPH de clase II también se sintetiza en el RE, pero a diferencia
del CPH I, la cadena constante se asocia al CPH II para evitar la
adquisición de un péptido. El CPH II adquiere su péptido antigénico como
consecuencia de la colaboración de la vía de transporte vesicular (que
transporta las moléculas del CPH de clase II recién sintetizadas) y la vía de
degradación lisosómica (que transporta las proteínas fagocitadas y
proteolisadas). Los péptidos antigénicos desplazan un péptido de la cadena
constante y se asocian a la hendidura formada por la proteína del CPH de
clase II; a continuación, este complejo se desplaza hacia la superficie celular.
Las células dendríticas optan por la presentación cruzada del antígeno para
presentar antígenos a linfocitos T CD8 vírgenes e iniciar la respuesta a una
infección vírica o un proceso tumoral. Tras la captación del antígeno
(incluyendo residuos provenientes de células apoptóticas) en la periferia
mediante un proceso de macropinocitosis, pinocitosis o fagocitosis, la proteína
o sus péptidos ingresan en el citoplasma y pasan al RE a través del TAP para
unirse a moléculas CPH de clase I. Las CD presentan el péptido antigénico
a linfocitos T CD8 del ganglio linfático con el fin de poner en marcha lá
respuesta.
La siguiente analogía puede ayudar a comprender mejor el proceso de
presentación de antígenos: las células degradan su «basura» proteica y
después la exhiben en la superficie celular mediante cubos de basura CPH
de clase I. Los linfocitos T CD8 que «patrullan» el barrio no se alarman
al observar la basura «normal y corriente». Un intruso vírico podría producir
grandes cantidades de basura peptídica vírica (p. ej., latas de cerveza, cajas
de pizza) que se asociarían a cubos de basura CPH de clase I, lo cual
pondría en guardia a los linfocitos T CD8 . Las CPA (células dendríticas,
macrófagos y linfocitos B) son semejantes a los basureros: recogen la
basura o las aguas residuales del barrio, la(s) degradan, la(s) muestran en
moléculas CPH de clase II y, a continuación, se desplazan a un ganglio
linfático para presentar los antígenos peptídicos a linfocitos T CD4 de la
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Respuesta inmunitaria celular.
«comisaría de policía». Los antígenos extraños estimularían la liberación de
citocinas por estos últimos y activarían una respuesta inmunitaria.
VII. Activación de linfocitos TCD 4 y su respuesta al antígeno
Los linfocitos T vírgenes migran desde la sangre hasta que entran en contacto
con el antígeno para el cual expresan receptores específicos. Las células
dendríticas tienen una función importante en la captación de los antígenos en
focos infecciosos. Durante su migración hasta los ganglios linfáticos, maduran
y se convierten en CPA eficientes. Una vez en el ganglio linfático, presentan a
los linfocitos T CD4+ vírgenes, péptidos derivados de los antígenos de la
proteína endocitada asociados a moléculas del CMH de clase II. Las
reacciones inmunitarias mediadas por los linfocitos T CD4+ son
desencadenadas por los antígenos proteínicos de microorganismos
extracelulares que son ingeridos por células dendríticas o por antígenos
proteínicos solubles que son administrados con adyuvantes, en el caso de las
vacunaciones, y captados por las células dendríticas. Algunos productos
químicos introducidos a través de la piel también desencadenan reacciones
mediadas por LT, denominadas reacciones de sensibilidad por contacto. Se
piensa que se unen a proteínas propias y las modifican, creando nuevos
determinantes antigénicos. Las células dendríticas responden a las estructuras
pág. 17
Fig. 9: CPA-linfocito y la interacción de los receptores y correceptores para el reconocimiento de antigenos
Respuesta inmunitaria celular.
microbianas expresando concentraciones elevadas de coestimuladores como
las proteínas B7-1 y B7-2 y mediante la secreción de citosinas como la IL-2.
La proliferación de los linfocitos T está mediada principalmente por una vía de
crecimiento autocrina, en la que el linfocito T que responde secreta citosinas
promotoras de su propio crecimiento y también expresa receptores para estas
citosinas en la superficie celular. El principal es la IL-2. La consecuencia de la
proliferación de los linfocitos T vírgenes es la expansión clonal. Después de la
exposición al antígeno, el número de LT CD4+ específicos, puede aumentar
hasta aproximadamente 1 de cada 100 a 1000 linfocitos. Estos números
disminuyen rápidamente cuando se elimina el antígeno y los linfocitos de
memoria supervivientes para el antígeno alcanzan números del orden de 1 de
cada 104. Los LT activados mueren mediante apoptosis, lo que constituye un
mecanismo homeostático que devuelve el sistema inmunitario a su estado
basal de reposo después de haber eliminado la infección.
Mientras que los LT CD4+ vírgenes producen principalmente IL-2 tras su
activación, los LT CD4+ efectores son capaces de producir un gran número y
variedad de citosinas que tienen diversas actividades biológicas.11
VIII. Activación de los linfocitos CD8
Los LT CD8+ vírgenes deben reconocer los antígenos peptídicos asociados a
la clase I y también establecer contacto coestimuladores sobre las CPA o
señales proporcionadas por los linfocitos T cooperadores. Las respuestas de
los LT CD8+ son activadas por péptidos microbianos presentes en el citosol de
las células infectadas. Los microorganismos que producen antígenos
citosólicos suelen ser virus. Los LT CD8+ pueden responder a algunas
bacterias y virus fagocitados si estos gérmenes o sus antígenos proteínicos
son transportados fuera de los fagosomas hasta el citosol.
El antígeno que reconoce estos linfocitos puede ser producido en un tipo
celular, como una célula tisular que es infectada por un virus o transformada,
que no es una CPA profesional y no puede activar a los linfocitos T vírgenes. El
antígeno tiene que acceder a la vía del CMH del tipo I de las células
dendríticas. Esta permisividad para el tráfico de proteínas desde las vesículas
endosómicas hasta el citosol es exclusiva de las células dendríticas. Este
11 Muñoz E., Peña J. Activación de los linfocitos T. [accesado el 18 de abril de 2014]. Disponible en: http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/inmunologia/tema10/etexto10.htm
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Respuesta inmunitaria celular.
proceso se denomina presentación cruzada o cebado cruzado, para indicar que
un tipo celular puede presentar antígenos de otra célula y cebar, o activar, a los
LT específicos de estos antígenos.
Los linfocitos T cooperadores pueden proporcionar segundas señales para los
LT CD8+. La necesidad de los linfocitos cooperadores puede variar según el
tipo de exposición antigénica. Los LT cooperadores pueden secretar citosinas
que estimulan la diferenciación de los LT CD8+. Los LT cooperadores
estimulados por el antígeno expresan el miembro trimérico de la familia del
factor de necrosis tumoral (TNF) denominado ligando de CD40 (CD40L), que
se une al CD40 de las CPA y activa a estas la célula presentadoras para hacer
que sean más eficientes en la estimulación de la diferenciación de los linfocitos
T CD8+. Los efectos de los linfocitos T cooperadores parecen producirse sobre
todo en la diferenciación de los linfocitos T CD8+ en linfocitos de memoria
completamente funcionales y menos sobre la expansión clonal inicial y el
desarrollo temprano de los LTC.
Después de la exposición al antígeno, el número de linfocitos T CD8+
específicos para ese antígeno puede aumentar hasta llegar a ser 1 de cada 10.
Varias citosinas pueden actuar como factores de crecimiento para dirigir la
expansión clonal de los LT CD8+; entre ellas están IL-12, IL-15 e IL-7-. No está
totalmente clara la función de IL-2, el primer factor de crecimiento de los LT
identificado.
La característica más específica de la diferenciación de los LTC es la aparición
de orgánulos citoplasmáticos unidos a la membrana que contienen proteínas
como perforina y granzimas. Los LTC diferenciados pueden secretar citosinas,
principalmente IFN-y, linfotoxina y TNF, que actúan activando los fagocitos e
induciendo la inflamación. Los fenómenos moleculares de la diferenciación de
los LTC suponen la transcripción de genes que codifican estas moléculas
efectoras Dos factores de transcripción que son necesarios para este programa
de nueva expresión génica son T-bet y eomesodermina. Los LTC pueden ser
más importantes para la generación de LT CD8+ de memoria que para una
respuesta primaria mediada por LTC.12
12 Sadava David. Vida: la ciencia de la biología. 8 Ed. Buenos Aires, Argentina: EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA; 2009. Pp. 420-425
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Respuesta inmunitaria celular.
IX. Función de los Coestimuladores en la activación de los
linfocitos T
La segunda señal para la activación de los linfocitos T se denomina
coestimulación. En su ausencia, los LT que entran en contacto con antígenos
no responden y mueren mediante apoptosis o entran en un estado de anergia.
CD28 proporciona señales que potencian muchas respuestas de los LT al
antígeno, como la supervivencia celular, la producción de citosinas y la
diferenciación de los linfocitos T vírgenes en los LTE y LTM. B7-1 y B7-2 son
glucoproteínas monocatenarias integrales de membrana, estructuralmente
similares, cada una con dos dominios extracelulares del tipo inmunoglobulina.
Se expresan principalmente en las CPA.
La expresión de los coestimuladores B7 aumenta por productos microbianos
que se unen a receptores de tipo toll y por citosinas como el IFN-y que se
produce durante las reacciones inmunitarias frente a los microorganismos. Los
LT activados expresan CD40L en su superficie que se une al CD40 que se
expresa en las CPA y proporciona señales que potencian la expresión de los
coestimuladores B7 sobre las CPA. Las células dendríticas maduras expresan
las mayores concentraciones de coestimuladores y, en consecuencia, son los
estimuladores más potentes de los LT vírgenes.
Muchos adyuvantes son productos de microorganismos o simulan
microorganismos, y una de sus principales funciones en la activación de los LT
es estimular la expresión de coestimuladores sobre las CPA. La ausencia de
expresión de los coestimuladores garantiza que no se activen los linfocitos T
potencialmente autorreactivos, que pueden volverse anérgicos. Los LT
efectores y de memoria activados previamente, dependen menos de la
estimulación por la vía de B7:CD28 que los linfocitos vírgenes. Esta propiedad
les permite responder a los antígenos presentados por diversas CPA que
pueden residir en tejidos no linfáticos y pueden expresar concentraciones nulas
o bajas de B7.
Los LT reguladores son linfocitos T CD4+ CD25+ que pueden suprimir la función
de los LTE. Una gran proporción se desarrolla en el timo y se les conoce como
LT reguladores naturales. El desarrollo de estos, precisa tanto de B7 como
CD28. Las señales mediadas por CD28 aumentan la producción de citosinas,
especialmente el factor de crecimiento autocrino de los LT IL-2. Esto se puede
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Respuesta inmunitaria celular.
deber a una combinación de aumento de la transcripción y estabilización del
ARN mensajero de la IL-2. Además, las señales de CD28 favorecen la
supervivencia de los LT, en parte aumentando la expresión de la proteína
antiapoptósica Bcl-x. Una proteína denominada ICOS (coestimulador inducible)
es homóloga a CD28 y se denomina así porque es inducida en los linfocitos T
después de su activación. El ligando de ICOS es homólogo a B7-1 y B7-2.
ICOS parece particularmente importante para estimular la producción de
algunas citosinas, sobre todo IL-10, y para la activación LTE diferenciados
previamente. Una proteína denominada CTLA-4 (CD152) también es homóloga
a CD28, se une a B7-1 y B7-2 y se expresa en los LT activados. CTLA-4 actúa
finalizando las respuestas de los LT y participa en la autotolerancia.
La reacción del CD40L de los LT con el CD40 de las CPA potencia la
activación de los LT. Este fenómeno a veces se denomina “licencia” porque los
linfocitos T activados licencian a otras CPA para que participen en una
respuesta inmunitaria. Así, la vía de CD40 amplifica indirectamente las
respuestas de los LT y en sí misma no actúa como vía coestimuladora. Se
están obteniendo muchos productos terapéuticos en función de los
conocimientos de las vías coestimuladoras. CTLA-4Ig, una proteína de fusión
formada por el dominio extracelular de CTLA-4 y la porción Fc de la IgG
humana, se una a B7-1 y B7-2 y bloquea la interacción B7:CD28 cuando se
administra a pacientes. Actualmente también se están evaluando inhibidores
de la vía de CD40L:CD40 en estudios clínicos para su uso en el rechazo del
trasplante y en enfermedades inflamatorias crónicas de posible origen
autoinmunitario. Se ha mostrado que muchas moléculas de superficie de los
LT, como CD2 y las integrinas, proporcionan señales coestimuladoras in vitro,
aunque está menos clara su función fisiológica en ratones y seres humanos.13
X. Atenuación de las señales de los linfocitos T
13 Delves Peter, Borton Denmis, Roitt Ivan. Inmunología: Fundamentos. 11º Ed. Madrid, España: EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA; 2006. Pp. 190-196
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Respuesta inmunitaria celular.
La transmisión de señales inhibidoras en lo LT esta mediada por diversos
mecanismos que incluyen el reclutamiento de tirosina fosfatasas como SHP-1,
la activación e receptores inhibidores de la familia CD28 y el reclutamiento de
proteínas conocidas como E3 ubicuitina ligasa que marcan a ciertas moléculas
transmisoras de señales para su degradación. La capacidad de CTLA-4 de
inhibir las respuestas de los LF se descubrió estudios que analizaron los
efectos de los anticuerpos anti-CTLA-4 sobre la respuesta de los LT frente a
los antígenos propios y extraños. La mayoría del CTLA-4 asociada a las células
puede inhibir competitivamente la capacidad de CD28 de unirse a las
moléculas B7, o CTLA-4 puede reclutar una fosfatasa (SHP.2) hasta las
sinapsis y de esta forma bloquear la fosforilación normal de las cadenas ζ
asociadas al RLT. El otro receptor inhibidor de la familia de CD28 que tiene
cada vez más interés en los LT es PD-1. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-
L2que son homólogos a B7-1 B7-2, y que son inducidos por células dendríticas
activadas, los monocitos y otros muchos tipos celulares. La cola citoplasmática
de PD-1 contiene estructuras tirosinicas inhibidoras, incluyendo una estructura
ITIM (motivo inhibidor del inmunorreceptor basado en la citosina) y un ITSM
(motivo de cambio de inmunorreceptor basado en la citosina) que pueden
contribuir al reclutamiento de tirosina fosforilasa como SHP-1 y SHP-2 que
puede atenuar la transmisión de señales de los LT.
Las porciones de ubicuitina unidas a las proteínas las marcan para su
degradación pero en algunos casos esta modificación también puede potenciar
la transmisión de señales sin marcar las proteínas para su degradación. Se
piensa que varias ligasas E3 median la degradación dirigida de moléculas
transmisoras de señales específicas, y estas proteínas E3, por tanto,
componentes importantes de la maquinaria celular que atenúa la transmisión
de señales de los LT. Cuando los adaptadores LAT y SLP-76 son fosforilados
en sus tirosinas y reclutados hasta el señalosoma del receptor de los LT, la
ligasa de E3 Cbl-b puede ser reclutada también hasta el complejo. Cbl-b da
lugar a la monoubicuitinación, endocitosis t degradación lisosómica del receptor
de LT, y este puede ser un mecanismo importante para la atenuación de la
transmisión de señales el RLT. Las señales de CD28, mediante la activación
de Vav y de la vía de Rac, bloquean la actividad inhibidora de Cbl-b y de esta
forma amplifican las señales del RTL.
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