Post on 23-Dec-2018
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Riesgo cardiovascularen elpaciente conDM:
resultados deCANVASDr.ChihHaoChenKu,FACEServicio deEndocrinología,HospitalSanJuandeDios
Departamento deFarmacología yToxicología Clínica,UniversidaddeCostaRica
EndoDrChen.com
• Conferencista:AstraZeneca,AbbottNutrición,NovartisOncology,NovoNordisk,MerckSharp&Dohme,Roche,GlaxoSmithKline,SanofiAventis,Bayer,BoehringerIngelheim,Janssen
• AdvisoryBoard:NovartisOncology,SanofiAventis,AstraZeneca,NovoNordisk,Stendhal,Pfizer,Janssen
• Investigación clínica:AstraZeneca,NovartisPharmaLogisticsInc.,MerckSharp&Dohme,Glaxo SmithKline,Organon,Boehringer Ingelheim,Roche,NovoNordisk
Conflictos deinterés
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Agenda
• Algunos aspectos delriesgo cardiovascularen DM• Eficacia deiSGLT-2en hispanos yen elmundo real• Estudio CANVAS• Comparación conotros estudios deiSGLT2• Actualización en seguridad
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20-30 31-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 71-75 76-80 81-85
Absolute Risk of MI is Higher in Patients with DM
Age group
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0No.
eve
nts
per 1
00 p
erso
n-ye
ars
Booth GL, et al. Lancet 2006;368:29-36.
Alllinesfittedaccordingtoapolynomialequation;R2=0.99–1.00foreach
MI = myocardial infarction
Diabetes n = 379,003 No Diabetes n = 9,018,082 Database 1994-2000
No diabetesMen
Women
DiabetesMen
Women
T2DMfor>15YearsDurationConfersaSimilarRiskofFatalCHDasPriorCHDandNoDiabetes
20yearfollow-upof121,046womenaged30to55yearsinNurses’Health
Study
Hu F, et al. Arch Intern Med. 2001;161:1717-1723.
JacksonHeartStudy:HRajustados
Afkarian M.Clin JAmSoc Nephrol.2016;11:earlyonline.
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Doblamiento creatinina yriesgo deeventos
SchneiderC.ClinicalEpidemiology.2016;8:177
Eficacia deiSGLT-2enlatinos yen lavida real
SGLT2permitelareabsorcióndeglucosarenal
Adaptadodede R.A DeFronzo etal.Diabetes,Obesity andMetabolism 2012,14:14:5.
S1Túbuloproximal
Na+K+
ATPasa
SangreLumen
Glucosa
Na+
SGLT2
Bomba
GlucosaGLUT2
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DavidsonJA.EthnicityDis.2016;26:221
Las reducciones en la HbA1c después de iniciar dapagliflozina en los DVR son congruentes con las observadas en ECA
Losensayosclínicosserealizanencondicionesvariables,ylosresultadosdelosensayosindividualesnosepuedencomparar directamente.***P<0.001†P<0.0001CPRD,ClinicalPracticeResearchDatalink;HbA1c,hemoglobinaglucosilada;ECA,ensayoscontroladosaleatorizados;DVR,datosdelavidareal1.WildingJ,etal.DiabetesTher2016;7:695–711;2.FerranniniE,etal.DiabetesCare2010;33:2217–2224;3.BaileyCJ,etal.Lancet2010;375:2223–2233;4.StrojekK,etal.DiabetesObesMetab 2011;13:928–938;5.MatthaeiS,etal.DiabetesCare2015;38:365–372;6.JabbourSA,etal.DiabetesCare 2014;37:740–750;7.WildingJPH,etal.AnnInternMed2012;156:405–415
ECA2–7
Reducción de HbA1c ∼0.5-1% respecto al inicio de ∼8-9%
Monoterapia2Compl. a
metformina3Compl. auna SU4
Compl. ametformina +
una SU5
Compl. a uninhibidor de
DPP-4±
metformina6
Compl. a insulina±ADO7
Inicio (%) 8.01 7.92 8.07 8.08 7.9 8.570
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1
-0.23
-0.30
-0.13-0.17
-0.0
-0.5
-0.39
-0.89-0.84 -0.82
-0.86
-0.96Cam
bio
med
io a
just
ado
resp
ecto
al i
nici
oHb
A 1c
a la
s 24
sem
anas
(%)
7.84 8.11 8.15 8.24 8.0 8.47
Dapagliflozina
Placebo
DVR1
Reducción de HbA1c ∼0.7–1.2% respecto al inicio de ∼9–10%
14–90días;
n=141;9.25%
91-180días;
n=162;9.07%
>180días;
n=101;8.89%
14–90días;
n=172;9.36%
91-180días;
n=151;9.36%
>180días;
n=104;9.37%
14–90días;
n=101;9.91%
91-180días;
n=100;9.07%
>180días;n=56;9.78%
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1
-1.2
-1.4
-1.6
-0.88-0.83
-1.08
-0.95 -0.96
-1.18
-0.96
-0.68
-1.22
Dual (complemento a MET) Triple Complemento a insulina
Cam
bio
resp
ecto
al i
nici
o (%
)enHb
A 1c
Inicio
***
†
†††
†
DavidsonJA.EthnicityDis.2016;26:221
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Las pérdidas de peso después de iniciar dapagliflozina en los DVR son congruentes con las observadas en ECA
Losensayosclínicosserealizanencondicionesvariables,ylosresultadosdelosensayosindividualesnosepuedencomparar directamente.Dapagliflozinanoestáindicadaparaeltratamientodelaobesidad.Elcambiodepesofueuncriteriodevaloraciónsecundarioenlosensayosclínicos2***P<0.001†P<0.0001CPRD,ClinicalPracticeResearchDatalink;ECA,ensayoscontroladosaleatorizados;DVR,datosdelavidareal1.WildingJ,etal.DiabetesTher2016;7:695–711;2.FerranniniE,etal.DiabetesCare2010;33:2217–2224;3.BaileyCJ,etal.Lancet2010;375:2223–2233;4.StrojekK,etal.DiabetesObesMetab 2011;13:928–938;5.MatthaeiS,etal.DiabetesCare2015;38:365–372;6.JabbourSA,etal.DiabetesCare 2014;37:740–750;7.WildingJPH,etal.AnnInternMed2012;156:405–415
ECA2–7DVR1
Reducciónde∼1.5-6.3kgrespectoaliniciode∼100-107kg
14–90días;n=137;108.6kg
91-180días;n=155;105.7kg
>180días;n=95;
107.4kg
14–90días;n=147;101.0kg
91-180días;n=131;100.1kg
>180días;n=101;102.0kg
14–90días;n=93;
104.6kg
91-180días;n=101;107.0kg
>180días;n=52;
103.8kg
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
-3.2
-5.4-6.3
-2.8
-4.3-4.4
-1.5
-2.7
-3.2
Dual(complementoaMET) Triple Complementoainsulina
Cambioen
elp
esorespectoalinicio(kg)
Inicio
Cambiomed
ioajustad
orespectoalinicio
enelpesocorporalalas2
4seman
as(k
g)
Reducción de ∼1.5-3 kg respecto al inicio de ∼80-95 kg
Monoterapia2Compl.a
metformina3Compl.aunaSU4
Compl.ametformina+
unaSU5
Compl.auninhibidorde
DPP-4± metformina6
Compl.ainsulina±ADO7
94.2 86.3 80.56 88.6 91.0 94.5
-0.3
-0.6-0.72
-0.9
-2.2
-3.2
-2.9
-2.26
-2.7
-2.1
-0.5Inicio(kg)
0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
-3
-3.5
-1.6
+0.4
88.8 87.7 80.94 90.1 89.2 94.5
Dapagliflozina
Placebo†
†
†
†
***
Efecto en PAS
WeberMA.LancetDiab Endocrinol.2016;4:211
Efecto en PASen MAPA
EndoDrChen.comWeberMA.LancetDiab Endocrinol.2016;4:211
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Qué hayycómo secompara conlos otrosiSGLT-2?Cómo explicar elbeneficio?
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CANVAS EMPAREGCanagliflozina Placebo Placebo Empagliflozina
25mgEdad 63.2años 63.4años 63.2años 63.2añosMujeres 35.1% 36.7% 28% 28.1%Tabaquismo 17.6% 18.1% NA NAHTA 89.5% 90.6% 95.2% 94.7%ICC 13.9% 15.1% 10.5% 9.5%Duración DM 13.5años 13.7años 57%>10a 56%>10aEnfermedadCV
64.8% 66.7% 100% 100%
Enfermedadcoronaria
55.8% 57.2% 75.6% 75.3%
ECV 19.2% 19.4% 23.7% 23.4%Periférica 20.3% 21.6% 20.5% 22.1%Hba1c 8.2% 8.2% 8.08% 8.06%
Contribución delosiSGLT2
*Data shown are for all-cause death; data for HHF or all-cause death are similar
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HospitalizaciónporInsuficienciaCardiacaPuntofinalprimario
Heterogeneity p-value: 0.17
Todas lascausas demuerte – Puntofinalsecundario
Heterogeneity p-value: 0.09
Heerspink H.Circulation.2016;134:752
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BonnerC.NatMed.2015;21(5):512EndoDrChen.com
TaylorSI.JClin Endocrinol.Metab.2015;epub junio.EndoDrChen.com
EndoDrChen.comVerma S.DiabetesCare.2016.onlinesep 27
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BNP
Januzzi JL.JACC.2017.OnlineJune8.
Troponina
Januzzi JL.JACC.2017.OnlineJune8.
Galectin-3
Januzzi JL.JACC.2017.OnlineJune8.
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iSGLT-2yNa+ yCa+2 intracelular
Baartscheer A.Diabetologia.2016;onlineoct 16.
Efecto en Na+-H+
Baartscheer A.Diabetologia.2016;onlineoct 16.
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Desenlaces renales
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EMPAREG- renal
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EndoDrChen.com
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Cherney DZI.Circulation.2014;129:587EndoDrChen.com
EndoDrChen.com
Cambios en Hto ymejoría defunción renal
EndoDrChen.comSanoM.JClin MedRes.2016;8:844
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EVENTOS ADVERSOS
EndoDrChen.com
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Adverse events consistent with urinary tract infection
Rate = per100 patient-years
Placebo (n=2333)
Empagliflozin10 mg
(n=2345)
Empagliflozin 25 mg
(n=2342)
n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate
Events consistent with UTI 423 (18.1%)
8.21 426 (18.2%)
8.02 416 (17.8%)
7.75
Events leading to discontinuation
10 (0.4%)
0.17 22 (0.9%)
0.37 19 (0.8%)
0.31
By sex
Male 158(9.4%)
3.96 180 (10.9%)
4.49 170(10.1%)
4.09
Female 265(40.6%)
22.81 246(35.5%)
18.83 246 (37.3%)
20.38
87
Patients treated with ≥1 dose of study drugBased on 79 MedDRA preferred terms
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Blau JE.Diab Metab ResRev.2017.OnlineJul24
Blau JE.Diab Metab ResRev.2017.OnlineJul24
Riesgo deDKApor reportes deFDA
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Dinamarca 1995-2014
• Seexcluyó amenores de30años• 415670pacientes con4045episodios deDKA(primerevento)
• Cetoacidosis:• Drogas noinsulina:1.3(1.2-1.5)• Insulina monoterapia 6.0(5.3-6.8)• Insulina +orales:3.0(2.7-3.4)• iSGLT-2monoterapia:0• iSGLT-2combinación:1.6(0.7-3.5)
• De1000pacientes catalogados como DM-2,1tendrá uningreso por DKApor año
JensenML.DiabetesCare.2017;40(5):e57
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Amputaciones FAERS
• 66amputaciones asociados aiSGLT2• 57asociados acanagliflozina• 60años deedad,hombres• 57casos sesospechó como causaeliSGLT2• Duración detratamiento 1.5años• 11%tenían piediabético oheridas depiediabético• 14casos tenían reporte concomitante deherida,necrosis,gangrena oisquemia
• 23(36%)tenían almenos una característica desíndromedepiediabético
• Mayoría amputaciones fueron deortejos pero hubo 13por encima deltobillo
Fadini GP.LancetDiab Endocrinol.2017;onlineJuly17
Fadini GP.LancetDiab Endocrinol.2017;onlineJuly17
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Fadini GP.LancetDiab Endocrinol.2017;onlineJuly17
Amputaciones en FAERS
• En lasamputaciones concanagliflozina,hubomayoruso concomitante deIECA,drogasantitrombóticas yotros antidiabéticos orales ymenos uso deinsulina
Fadini GP.LancetDiab Endocrinol.2017;onlineJuly17
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Otheradverseevents(2)
Patients treated with ≥1 dose of study drug*Based on standardised MedDRA queries†Based on 62 MedDRA preferred terms
Placebo(n=2333)
Empagliflozin10mg
(n=2345)
Empagliflozin25 mg
(n=2342)
n(%) Rate n(%) Rate n(%) Rate
Hepaticinjury* 108(4.6%)
1.91 80(3.4%)
1.35 88(3.8%)
1.48
Hypersensitivity* 197(8.4%)
3.59 158(6.7%)
2.75 181(7.7%)
3.14
Bonefractures† 91(3.9%)
1.61 92(3.9%)
1.57 87(3.7%)
1.46
Rate = per100 patient-years
EndoDrChen.com
Bolinder J.Diab Obes Metab.2013;16:159
EndoDrChen.com
iSGLT-2yriesgo defracturas
TangHL.Diab Obes Metab.2016.EarlyonlineJul13
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NNH66NNT62 NNT58
NNT43
Numberneededtotreat(NNT)topreventonedeathacrosslandmarktrialsinpatientswithhighCVrisk
1161.4Sinvestigator.Lancet1994;344:1383-89,http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm;2.HOPEinvestigatorNEnglJMed2000;342:145-53,http://www.trialresultscenter.org/study2606-
HOPE.htm
Simvastatin1for5.4years
HighCVrisk5%diabetes,26%hypertension
1994 2000 2015
Pre-statinera
HighCVrisk38%diabetes,46%hypertension
Ramipril2for5years
Pre-ACEi/ARBera
<29%statin
Empagliflozinfor3years
T2DMwithhighCVrisk92%hypertension
>80%ACEi/ARB
>75%statin
Conclusiones
• Elriesgo CVdetodos los diabéticos noes igual,depende deedad,tiempo deevolución yfunción renal
• Laeficacia en población hispana yen elmundo realessimilaraloreportado en RCT
• Almenos 2iSGLT han mostrado reducción deeventosCV:canagliflozina yempagliflozina
• Estos fármacos sonnefroprotectores (añadidos amoduladores delSRAA)
• Aumento deriesgo deamputaciones menores,factorderiesgo principales laamputación previa
• Riesgo defracturas asociado ahipotensión postural
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Preguntas…chenku2409@gmail.comwww.EndoDrChen.com