Santiago Grau CerratoServicio de Farmacia

Hospital del Mar. IMAS

Criterios de evaluación en

la selección de

antimicrobianos

1 - Ensayos clínicos con antibióticos

Eficacia

• Respuesta clínica en la población microbiológicamente evaluable

• Respuesta microbiológica a nivel del paciente

• Respuesta microbiológica a nivel de patógeno

• Tasas de respuesta clínica por patógeno basal

Eficacia

• Tasas de respuesta para pacientes con infecciones monomicrobianas e infecciones polimicrobianas

• Respuesta global definida como combinación de la respuesta clínica y la respuesta microbiológica a nivel de paciente

Eficacia

• Tasas de respuesta por patógeno basal y valores de concentración mínima inhibitoria (CMI)

• Datos de sensibilidad del patógeno

Respuesta clínica

• Curación

• Mejoría

• Fracaso

• Indeterminada

Respuesta clínicaCuración

• Remisión completa de todos los signos y síntomas clínicos de la infección sin la aparación de nuevos signos o síntomas asociados a la infección original

Respuesta clínicaMejoría

• El paciente no está curado pero existe una remisión o reducción de la mayor parte de los signos y síntomas clínicos de la infección.

• No se ha desarrollado ningún signo nuevo o ningún signo ha empeorado, asociado a la infección original

Respuesta clínicaFracaso

• Sin remisión o reducción de la mayor parte de signos y síntomas clínicos de la infección

• Empeoramiento de uno o varios de los signos y síntomas clínicos de la infección

• Nuevos signos o síntomas clínicos de la infección

Respuesta clínicaFracaso

• El paciente requiere otro tratamiento antimicrobiano como consecuencia de la falta de mejoría o el empeoramiento de la infección

• Muerte debida a la progresión de la infección

• El paciente requiere más de un número determinado de días para el tratamiento de la infección con el antimicrobiano en investigación

Respuesta clínicaFracaso

• El paciente no ha sido capaz de completar un ciclo suficiente de tratamiento debido a un efecto adverso relacionado con el antibimicrobiano objeto de investigación

Respuesta clínicaFracaso

• Ejemplo: infección quirúrgica

– El paciente precisó de otro procedimiento quirúrgico posterior al basal utilizado para curar la infección

– El paciente precisó de un tratamiento antimicrobiano adicional para el tratamiento de la herida quirúrgica

Respuesta clínicaFracaso

• Habitualmente se establece un número mínimo de dosis de antimicrobiano para la consideración de fracaso (2 días de tratamiento)

Respuesta clínicaIndeterminado

• Incapacidad de valorar la respuesta del paciente debido a una serie de situaciones

Respuesta clínicaIndeterminado

• Pérdida de seguimiento del paciente o no se obtiene información

• Muerte por cualquier causa aparte de la infección en estudio

• Afección/infección concomitante significativa que impide la valoración de la respuesta

Respuesta microbiológica

• Erradicación

• Presunción de erradicación

• Persistencia

• Presunción de persistencia

• Indeterminada?

Respuesta microbiológica

• Erradicación

– No se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre

Respuesta microbiológica

• Presunción de erradicación

– No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de curación o mejoría

Respuesta microbiológica

• Persistencia

– Se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre

Respuesta microbiológica

• Presunción de persistencia

– No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de fracaso

Respuesta microbiológica

• Indeterminada

– No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica es indeterminada

Respuesta microbiológicaValoración de la superinfección

• Las nuevas bacterias grampositivas o gramnegativas aisladas en la evaluación de visita de final de tratamiento o en la visita de confirmación de la remisión

Valoración de la respuesta global

• Combinación de la respuesta clínica y respuesta microbiológica

– Éxito

– Indeterminado

– Fracaso

Valoración de la respuesta globalÉxito

• Éxito clínico (curación o mejoría) y éxito microbiológico (erradicación o presunción de erradicación) a nivel de paciente

Valoración de la respuesta global

Indeterminado

• Pacientes cuya respuesta clínica y microbiológica a nivel de paciente sean indeterminadas

o

• Pacientes cuya respuesta clínica sea indeterminada y la respuesta microbiológica a nivel de paciente sea erradicación o presunción de erradicación

Valoración de la respuesta global

Fracaso

• Todas las demás combinaciones de respuesta clínica y respuesta microbiológica a nivel de paciente

2 – Evaluación de las resistencias y patrones de

sensibilidad

• Impacto sobre el proceso de selección

2 – Evaluación de las resistencias y patrones de

sensibilidad

• Mapa epidemiológico global• Mapa epidemiológico del propio

hospital• Mapa epidemiológico de un servicio

médico en concreto

Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad

• Esencial para el proceso de selección de nuevos antimicrobianos

Actividad microbiológica “in vitro”

• Muy importante• Sin embargo, la utilización de un

antimicrobiano en la práctica clínica depende de múltiples factores adicionales

AUIC

Farmacocinética/farmacodinamia

• Actividad tiempo dependiente– Betalactámicos– Glucopéptidos– Oxazolidinonas

Farmacocinética/farmacodinamia

• T > CMI debe oscilar entre 50 y 60%

• Alcanzar el 100% en pacientes inmunodeprimidos

• Ligero aumento de la eficacia cuando las concentraciones superan 4-5 veces la CMI

Mouton JW, et al. J Antimicrob Chemother 1996; 38:5-15Craig WA. Clin Infect Dis 1998; 26:1-10

Farmacocinética/farmacodinamia

• Evitar Cmin por debajo de la CMI durante periodos prolongados– Riesgo de recrecimiento bacteriano– Riesgo de selección de cepas

resistentes

MacKenzie FM, et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32:519-37

Farmacocinética/farmacodinamia

• Actividad concentración dependiente– Aminoglucósidos– Fluroquinolonas

• Índices predictores de eficacia– Cmax/CMI– AUC0-24/CMI

Farmacocinética/farmacodinamia

• AUC0-24/CMI (fluoroquinolonas)– 100-125 para microorganismos

gramnegativos– 30-40 para microorganismos

grampositivos

Schentag JJ. Clin Infect Dis 2000; 31(suppl 2):S40-4.Ambrose PG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2793-7

Farmacocinética/farmacodinamia

• Cmax/CMI– 10-12

• Efecto postantibiótico prolongado (Cmin bajas al final del intervalo de administración)

Preston Sl, et al. JAMA 1998;279:125-9Burgess DS. Chest 1999;115 (Suppl 3):19S-23

Características a considerar según el tipo de paciente

• Administración de betalactámicos en perfusión continua

• En general, falta evidencia que demuestre la superioridad de la perfusión continua

Características a considerar

según el tipo de paciente

• Estudio de cohortes retrospectivo en pacientes con infección por P. aeruginosa– P/T en infusión intermitente frente a

P/T en perfusión de 4h

Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63

Características a considerar

según el tipo de paciente• 194 pacientes

– 102 en perfusión continua frente a 92 en perfusión intermitente

– Sin diferencias en características clínicas basales

• Pacientes con APACHE > 17 menor mortalidad a los 14 días (12,2% vs 31,6%, 0=0.04

• Menor estancia hospitalaria (21 días vs 38, p=0.02)

Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63

Características a considerar

según el tipo de paciente• La correcta aplicación de los

índices PK/PD puede mejorar el uso apropiado de los antimicrobianos

• Sin embargo, esta condición puede no ser suficiente si únicamente se garantizan niveles óptimos en plasma y no en el lugar de la infecciónLodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63

Pea F, et al. Clin Infect Dis 2006; 42:1764-71

Características a considerar según el tipo de paciente

La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente

• 6003 aislamientos de S. aureus en USA (2000-2004)– Ninguna cepa resistente– 1 cepa con resistencia intermedia

(CMI 8mcg/mL)

Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44:3883-6

La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente

Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44:3883-6

CMI

< 0.5 mcg/mL

1 mcg/mL

> 2mcg/mL

2000 79,9% 19,9% 0,2%

2004 28,8% 70,4% 0,4%

Cmax/CIM y vancomicina

• Estudio prospectivo de cohortes

• Adultos con infección por SARM

• Respuesta clínica, nefrotoxicidad y mortalidad

Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44

Cmax/CIM y vancomicina

• 2 grupos de pacientes

• Aislamientos con CIM > 2 mcg/mL frente a CIM < 2 mcg/mL

• Para el análisis de nefrotoxicidad: grupo Cmin >15 mcg/mL frente a Cmin > 15 mcg/mL

Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44

Cmax/CIM y vancomicina• 95 pacientes, 51 (54%) con SARM con CIM

elevadas (neumonías y bacteriemias)

• Menor respuesta al final del tratamiento: 24/39 (62%) frente a 34/40 (85%); P = 0.02

• Mortalidad relacionada con la infección: 11/51 (24%) vs 4/44 (10%); P=0.16

Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44

CIM vancomicina

• Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)

• Estableció los puntos de corte para vancomicina hace más de 20 años (difusión en disco)

Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15

CIM vancomicina• En 2006

– S. aureus sensibles

• Desde < 4 µg/mL a < 2 µg/mL

– S. aureus sensibilidad intermedia

• Desde < 8-16 µg/mL a < 4-8 µg/mL

– S. aureus resistente

• Desde De > 32 µg/mL a > 16 µg/mL

Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15

CIM vancomicina

• Esta decisión es consecuencia de datos clínicos y microbiológicos que indican que la presencia de S. aureus en las infecciones tiene menos posibilidad de responder al tratamiento con vancomicina cuando las CIM tienen valores > 4 µg/mL

Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15

vancomicina

• Es necesario optimizar el uso de este antibiótico (infecciones por SARM)

– Valorar resistencias

– Mejorar la identificación de cepas que no responden a las dosis convencionales

– Uso de dosis de carga ¿?

– Mejor conocimiento índices PK/PD

• Posiblemente, mediante estas estrategias podría recuperarse este antibiótico

Mohr JF, et al. Clin Infec Dis 2007;(15 junio)

Bactericidas vs bacteriostáticos

• No existen antibióticos que puedan categorizarse totalmente en uno de estos grupos

Bactericidas vs bacteriostáticos

• Inóculo bacteriano

Bactericidas vs bacteriostáticos

• La definición se ajusta más a criterios de laboratorio

• En clínica frecuentemente el tipo de actividad no puede diferenciarse

Bactericidas vs bacteriostáticos

• La superioridad de unos sobre otros tiene poca relevancia clínica en el tratamiento de la mayoría de infecciones

Bactericidas vs bacteriostáticos

• Endocarditis• Meningitis• Osteomielitis• Neutropenia

Pankey GA, et al. Clin Infect Dis 2004; 38:864-70

Bactericidas vs bacteriostáticos

• Inconvenientes derivados de la liberación de endotoxinas en infecciones del SNC en niños– Gramnegativos– S. pneumoniae

Quagliarello V, et al. N Engl J Med 1992; 327:864-72

Cloranfenicol es muy lítico frente a S. pneumoniae y puedeocasionar una marcada reacción inflamatoriaFriedland IR, et al. Lancet 1992; 339:405-8

Bactericidas vs bacteriostáticos

• Clindamicina se considera de elección en el tratamiento del shock tóxico por estreptococos y estafilococos

Rusell NE, et al. Ann Pharmacother 2000; 34:936-9

Resistencia bacteriana• Staphylococcus aureus resistente a meticilina

(SARM)

• Staphylococcus epidermidis o Staphylococcus coagulasa negativo (SCN) resistente a meticilina

• S. pneumoniae resistente a penicilina

• Pseudomonas aeruginosa

• Enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEEs)

• Enterococos

• Acinetobacter baumannii

• Stenotrophomonas maltophilia

Resistencia antimicrobiana

• En España no existen organismos públicos responsables de elaborar un registro de patógenos multirresistentes

• Información provinente de estudios epidemiológicos realizados por grupos de trabajo de sociedades científicas (SEIMC)

• Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en España (EPINE)

• Estudio Nacional de Vigilancia de Infección Nosocomial adquirida en la UCI (ENVIN-UCI)

Resistencia bacteriana

• La investigación actual no va dirigida hacia el desarrollo de nuevas moléculas activas frente a la mayoría de microorganismos multirresistentes

• Se ha tenido que recurrir a la recuperación de moléculas ya desechadas para poder paliar este déficit

• Colistina, fosfomicina

Recomendaciones de los paneles de expertos

• Panel seleccionado por sociedades científicas relacionadas con enfermedades infecciosas

• SEIMC

• SEQ

Recomendaciones de los paneles de expertos

• Amplia revisión de la literatura sobre

• Epidemiología

• Patogénesis

• Bacteriología

• Tratamiento antimicrobianio

Recomendaciones de los paneles de expertos

• Las recomendaciones se basan en la evidencia que las sustenta

• Clasificación del grado de recomendación

Recomendaciones de los paneles de expertos

• Gran esfuerzo y dedicación

• Publicación en revistas de prestigio

• Difícilmente se acompañan de campañas organizadas para su implantación en la práctica clínica

Recomendaciones de los paneles de expertos

• Su impacto se ha valorado a través de encuestas de opinión limitadas a grupos más o menos representativos o en experiencias en hospitales o servicios

Recomendaciones de los paneles de expertos

• Existen publicaciones que critican aspectos concretos de las primeras guías de práctica clínica, lo que ha permitido mejorar las recomendaciones actuales

Niederman MS, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1730-54Fiel S. Chest 2001;119 (suppl 2):412-8

Guías de práctica clínica

• Existe la falsa creencia que todos los protocolos garantizan una buena adhesión

• Se han descrito experiencias sobre el por qué del no cumplimiento de los protocolos y de las guías terapéuticas

Cabana MD, et al. JAMA 1999;282:1458-65

Guías de práctica clínica

• Estudio de grupos, randomizado en 6 hospitales alemanes

• Adherencia a un protocolo que incluía recomendaciones diagnóstico-terapéuticas

• 1906 pacientes con NAC o exacerbación EPOC

• Adherencia a los protocolos ATB: desde 50,3% hasta 64,3% (OR:2,63; IC95% 1,57-4,42; p=0.0008)

Schouten JA, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:931-41

Guías de práctica clínica

• ITU publicadas por IDSA en 1999

• Estudio de hábitos de prescripción ambulatorios en el tratamiento de ITU en mujeres > 18 años

• 2339 casos de ITU no complicada

• A pesar de las recomendaciones de la IDSA no cambió el tipo de prescripción antibióticaTaur Y, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:769-74

La seguridad de los antimicrobianos

• Importancia en el proceso de selección

• ¿juega siempre un papel secundario?

La seguridad de los antimicrobianos

• Los ensayos clínicos suelen incluir pacientes seleccionados que no se asemejan a los que se tratan en la práctica clínica rutinaria

La seguridad de los antimicrobianos

• Grepafloxacino, trovafloxacino

• Telitromicina

• Linezolid

La seguridad de los antimicrobianos

• Vigilancia 2 años (2004 y 2005)

• National Electronic Injury Surveillance System-Cooperative Adverse Drug Event Surveillance

• 21.298 efectos adversos a fármacos

• 2,4 casos/1.000 personas visitadas en S. UrgenciasBudnitz Ds, et al. JAMA 2006; 296:1858-66

La seguridad de los antimicrobianos

• Anitmicrobianos: segundo grupo farmacológico más implicado

• 18,2% del total (+2,3% vacunas)

Budnitz Ds, et al. JAMA 2006; 296:1858-66

1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º 9º 10º 11º 12º 13º 14º

amoxicilina

cotrimoxazol

cefalexina

penicilina

amoxicilina/clavulánico

azitromicina

levofloxacino

FARMACOECONOMÍA

Coste relacionado con nuevos fármacos

cost

e

años

La formulación oral lleva a una mejora significativa de la posibilidad de alta

hospitalaria

Li et al Pharmacotherapy 2001;21:263-74

Estimated using Kaplan-Meier survival function and tested using Wilcoxon’s test

Clinically Evaluable Sample

62

71

87

31

49

88

7060

12

39

0

20

40

60

80

100

Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 8

% o

f pa

tien

ts D

isch

arge

d

Linezolid Vancomycin

P < 0.001 P = 0.11

La formulación oral lleva a una mejora significativa de la posibilidad de alta

hospitalaria

48

30

86

72

60

45

19

60

71

89

0

20

40

60

80

100

Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 8

% o

f pa

tien

ts D

isch

arge

d

Linezolid Vancomycin

P = 0.005 P = 0.47

Li et al Pharmacotherapy 2001;21:263-74

Estimated using Kaplan-Meier survival function and tested using Wilcoxon’s test

Intent-to-Treat Sample

• los antimicrobianos con formulaciones

galénicas intravenosas y orales se han

relacionado con una mayor posibilidad

de finalizar el tratamiento de forma

ambulatoria y con una disminución de

los costes

Arranz Perea JR, et al. Clin Microbiol Infect 2004;10(suppl 1):96-106

Limitación estudios farmacoeconómicos

• Basados en ensayos clínicos

• Los modelos que se basan en resistencias son difícilmente extrapolables entre distintos escenarios

• En ocasiones no consideran aspectos tan importantes como los efectos adversos

ATB amplio espectro o cobertura MR

ATB espectro reducido o no cobertura MR

Mortalidad

Estancia hospitalaria

Costes

Resistencias

Cambios a ATB de > espectro

microorganismo huésped infección

resultado

Adecuación del tratamiento antibiótico