Post on 21-Oct-2019
CABOZANTINIB Segunda línea en cáncer renal
ÁLVARO PINTO Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario La Paz – IdiPAZ, Madrid
Cabozantinib es un fármaco oral, inhibidor de múltiples tirosín-quinasas, entre las que se encuentran:
MET
AXL
VEGFR-1, 2, 3
Cabozantinib, al no limitarse a bloquear las señales mediadas por VEGF, tiene un mecanismo de accion más amplio: Lo que podría ser útil para superar
mecanismos de resistencia al tratamiento antiangiogénico
HGF
Angiogenesis
VEGF
AXL
MET
Gas
6
Célula tumoral
Progresión tumoral
Crecimiento, invasión, metástasis Resistencia a inhibición de VEGF
Papel de MET, AXL y VEGF
Inactivación de VHL:
Sobreexpresión de MET, VEGF y AXL
Inactivación de
VHL
Cabozantinib
Tratamiento con Sunitinib seguido de Cabozantinib en xenograft
• * = p<0.05; ** = p<0.01
Zhou et al. Oncogene 2016
Ctrl Suni Suni+Cab
** *
**
** *
**
wk14 wk13 wk12 wk11 wk10 wk9 wk8 wk7 wk6 wk5 wk4 wk3 0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Tum
ou
r si
ze (
mm
3)
Start Sunitinib/ Saline treatment
Start Cabozantinib treatment
Choueiri et al. NEJM 2015
Choueiri et al. NEJM 2015
Characteristic Cabozantinib (n=330) Everolimus (n=328) Median age, years (range) 63 (56‒68) 62 (55‒68)
Male, % 77 73
Enrollment Region, %
Europe / North America / APAC+LA 51 / 36 / 14 47 / 37 / 16
ECOG Performance Status, % 0 / 1 68 / 32 66 / 34
MSKCC risk group, %
Favorable 45 46
Intermediate 42 41
Poor 12 13
Metastatic sites per IRC, % Lung 62 65
Liver 27 31
Bone 23 20
Choueiri et al. NEJM 2015
Choueiri et al. NEJM 2015
OBJETIVO PRINCIPAL
PFS
Choueiri et al. NEJM 2015
Cabozantinib (n=330) Everolimus (n=328)
IRC Investigator IRC Investigator
ORR, % (95% CI) 17 (13–22)* 24 (19–29) 3 (2–6) 4 (2–7)
Complete response, % 0 0 0 0
Partial response, % 17 24 3 4
Stable disease, % 65 63 62 63
Progressive disease, % 12 9 27 27
Not evaluable or missing, % 5 4 8 7
Median time to first response, months (95% CI)
1.91 (1.6, 11.0)
1.91 (1.3, 9.8)
2.14 (1.9, 9.2)
3.50 (1.8, 5.6)
Median duration of response by IRC, months (95% CI)
NE (7.2–NE)
7.4 (1.9–NE)
Choueiri et al. NEJM 2015
OBJETIVO SECUNDARIO: TASA DE RESPUESTAS
Choueiri et al. Lancet Oncol 2016
21.4 vs 16.5 months
OBJETIVO SECUNDARIO
OS
Choueiri et al. NEJM 2015
Choueiri et al. NEJM 2015
Choueiri et al. NEJM 2015
Cella et al. J Clin Oncol 2018
CABOZANTINIB
• ¿Aumento de supervivencia global?
• ¿Aumento de supervivencia libre de progresión?
• ¿Aumento de tasa de respuestas?
• ¿Toxicidad – calidad de vida?
Metástasis óseas - PFS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 3 6 9 12 18 15
Patients Without Bone Metastases
Pro
bab
ility
of
PFS
Median (mo)
Cabozantinib (n=253) 7.4
Everolimus (n=263) 4.2
Hazard ratio 0.57 (95% CI 0.45-0.71)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Patients With Bone Metastases
Median (mo)
Cabozantinib (n=77) 7.4
Everolimus (n=65) 2.7
Hazard ratio 0.33 (95% Cl 0.21-0.51)
Months
0 3 6 9 12 18 15
Months
Metástasis óseas - OS
Bone Metastases Bone and Visceral Metastases
HR = 0.54 (95% CI 0.34–0.84)
Pro
bab
ility
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cabozantinib
Everolimus
0 3 6 9 12 27 30
Months
15 18 21 24
HR = 0.45 (95% CI 0.28–0.72)
Pro
bab
ility
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 3 6 9 12 27 30
Months
15 18 21 24
Cabozantinib
Everolimus
Median (mo)
Cabozantinib (N=88) 20.1
Everolimus (N=83) 10.7
Median (mo)
Cabozantinib (N=77) 20.1
Everolimus (N=65) 12.1
MSKCC risk - OS
Favorable Risk Poor Risk
Median (mo)
Cabozantinib (N=139)
19.9
Everolimus (N=135)
14.9
Median (mo)
Cabozantinib (N=41)
10.5
Everolimus (N=43) 6.5
HR 0.66 (95% CI 0.46-0.96)
HR 0.67 (95% CI 0.48-0.94)
HR 0.65 (95% CI 0.39-1.07)
Median (mo)
Cabozantinib (N=150)
NE
Everolimus (N=150) 19.3
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Pro
bab
ility
Months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Months
Intermediate Risk
Subgroup N Median OS by IRC (months) Hazard Ratio for OS (95% CI)
Cabozantinib Everolimus
Sum of target lesion diameters
<median (65 mm) 328 22.0 19.3 0.76 (0.54 – 1.08)
≥median (65mm) 329 18.1 12.2 0.60 (0.45 – 0.80)
Involved organs
1 115 NE 20.8 0.72 (0.39 – 1.34)
2 178 NE 19.6 0.73 (0.47 – 1.16)
≥3 358 18.1 13.0 0.65 (0.49 – 0.86)
Visceral + bone mets
No 546 NA NA 0.73 (0.57 – 0.93)
Yes 112 NA NA 0.45 (0.28 – 0.72)
Carga tumoral - OS
Cabozantinib Better Everolimus Better
0.125 0.25 1 2 4 0.5
Subgroup N Median OS by IRC (months) Hazard Ratio for OS
Cabozantinib Everolimus
Visceral (lung or liver)
metastases
No 172 NE 19.4 0.70
Yes 486 21.3 16.1 0.66
Bone metastases
No 516 NE 17.5 0.71
Yes 142 20.1 12.1 0.54
Localización de metástasis - OS
Favors Cabozantinib Favors Everolimus
0.125 0.25 1 2 4 0.5
• EFICACIA:
– Beneficio en los 3 endpoints: OS, PFS, RR
– Baja tasa de progresión como mejor respuesta
– Eficaz independientemente del grupo pronóstico
– Eficaz en subgrupos especiales
• Afectación ósea
• Alta carga tumoral
• SEGURIDAD:
– No deterioro en calidad de vida
– Toxicidad de TKI, ya conocida
• HTA (15% G3-4)
• Diarrea (11% G3-4)
• Astenia (9% G3-4)
• EPP (8% G3-4)
CONCLUSIONES
• Tratamiento estándar en 2ª línea
• Eficacia demostrada tras fracaso a TKI
• Activo en diferentes subgrupos de pacientes
• Toxicidad conocida y manejable
• Desarrollo futuro:
– Aprobación en 1ª línea
– Ensayo fase III en 1ª línea en combinación con Nivolumab
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN
ÁLVARO PINTO Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario La Paz – IdiPAZ, Madrid