DIGITÁLICOS, GENERALIDADES Y LA IMPORTANCIA DE SU ESTRUCTURA QUÍMICA

Kelly Johana Ospina VelásquezFarmacología Molecular

II Semestre 2010

2

DIGITÁLICOS: UN POCO DE HISTORIA

• Escritos antiguos,1250 una familia galesa recopilaba recetas mencionado hierbas entre ellas la digital

• Siglo XVIII, William Withering

• En 1785, Withering publica las primeras observaciones científicas sobre su uso en pacientes que padecían de "hidropesia y otros trastornos

• Se establecen que los efectos farmacológicos se deben al contenido de numerosos compuestos, que se denominan genéricamente "glicósidos cardíacos"

• Durante los años 40 se avanza en la comprensión de su farmacocinética

3

• En los años 60 se estudian sus mecanismos de acción a nivel celular y bioquímico

• Hasta la fecha se discuten sus mecanismos más íntimos de acción y su exacto rol en la práctica clínica

• Siempre usando indicaciones y cuidados similares a los descritos por Withering hace más de 200 años

• Los digitálicos constituyen un ejemplo extraordinariamente rico de la evolución de la farmacología y la terapéutica de los últimos 200 años.

4

DIGITÁLICOS

Son glicósidos heterósidos, que tienen efecto sobre el corazón, por esta razón también son llamados glicósidos cardiotónicos, glicósidos cardiacos o esteroides cardiotónicos se encuentran en diversas plantas, especialmente en las hojas de la Digitalis lanata y de la D. purpurea, por lo que, de forma genérica, se los denomina también glicósidos digitálicos o simplemente digitálicos.

5

Strophantus gratus Bufo bufo gargarizans Digitalis purpurea

Strophantus kombe Digitalis lanata Bufo bufo vulgaris

DIGITÁLICOS

SAPONINASESTEROIDALES

ALCALOIDESESTEROIDALESGLICÓSIDOS

CARDIOTÓNICOS

GLICOSIDOS ESTEROIDALES

ALCALOIDESESTEROIDALES

GLICOSIDOS ESTEROIDALES

ALCALOIDESESTEROIDALESALCALOIDES

ESTEROIDALESFITO-

ESTEROLES

TERPENOS

ESTEROIDES

CLASIFICACIÓN

6

TERPENOSCon el nombre de terpenos se conoce a un grupo importante de componentes vegetales que tienen un origen biosintético común. Todos, aunque con estructuras químicas muy distintas, proceden de la condensación, en número variable, de unidades ISOPRENICAS.

7

TERPENOSCLASIFICACIÓN

Clasificación Nº deCarbonos

Unidadesisoprenicos

Hemiterpenos C5 1

Monoterpenos C10 2

Sesquiterpenos C15 3

Diterpenos C20 4

Sesterterpenos C25 5

Triterpenos C30 6

Esteroides C26-C30 6

Tetraterpenos C40 8

8

ESTEROIDESSon triterpenos modificados que contienen el

sistematetracíclico del Lanosterol pero carece de los

metilos enC4 y C14.

Ciclopentanoperhidrofenantreno

9

GLICÓSIDOS CARDIOTÓNICOS

BufalinaOubaínaEstrofantina DigoxinaDigitoxina

Bufo bufo (sapo)Strophantus Digitalis

10

DIGITÁLICOSDigitalis PurpureaDigitalis Lanata

11

FORMA GLICOSÍDICA

SAPOGENINA

Desengrase Hidrólisis acida seguida de partición con un solvente orgánico (generalmente cloroformo)

Extracto polar

Resina de intercambio iónico

Sephadex

Cromatografía Cromatografía

EXTRACCIÓN

12

•La Digitalis purpúrea se introdujo antes de 1850 a Bogotá y se fué extendiendo a los climas fríos de la cordillera oriental. Esta planta es cultivada en Europa, pero en nuestro país es más bien escasa y se utiliza con fines ornamentales. Se la conoce con el nombre vulgar de "campanitas" o "dedalera" y crece silvestre en localidades como a orillas de la autopista Medellín-Bogotá en el sector de Sasaima.

•La especie D. lanata, aunque es originaria de Europa, también se encuentra en nuestro país, específicamente en la sabana de Bogotá. Estas drogas vegetales se comercian en Europa bajo nombres comerciales como Digitalina, Cardinatina, Cristalloxina, Digoxina, etc.

En Nuestro País …

ESTRUCTURA QUÍMICA

DIGITÁLICOS

14

ESTRUCTURA GENERAL

15

Contribuyen a la actividad(aumento de la solubilidad en agua y unión al músculo cardiaco)

De una a cuatro unidades

GLICÓSIDOS(Glicona) D-digitoxosa

Restringida a estas sustancias naturales.

16

GENINA(Aglicona)

Requisitos estructurales para la Requisitos estructurales para la actividad biológicaactividad biológica

•Cardenólidos: CCardenólidos: C2323•Bufadienólidos: CBufadienólidos: C2244

•Lactona insaturada en posición 17 Beta Lactona insaturada en posición 17 Beta (17b). (17b). •Anillos A/B; C/D fusion Anillos A/B; C/D fusion ciscis•Glicósidos en el hidroxilo 3 beta (3b)Glicósidos en el hidroxilo 3 beta (3b)•Hidroxilo en C14 beta (14b)Hidroxilo en C14 beta (14b)

Son las responsables de la actividad biológica

17

Anillos A / B y C / D son cis fundido mientras que los anillos B / C son trans fundido

Característica forma de 'U ' 

Digoxina

IMPORTANCIA ISOMÉRICA

18

Digitalis Purpurea

19

Digitalis Lanata

20

Digitalis purpurea

Digitalis lanata

Aglicona (genina) DigitoxigeninaDigitoxigenina DigoxigeninaDigoxigenina

Glicósido (heterosido)

primario

Purpurea Purpurea glicósido Aglicósido A Lanatósido CLanatósido C

Glicósido(heterosido) secundario

Digitoxina o Digitoxina o DigitoxosidoDigitoxosido

Digoxosido o Digoxosido o Digoxina, Digoxina,

acetil-Digoxinaacetil-Digoxina

DIGITÁLICOS

21

ALGUNOS ASPECTOS FARMACOLÓGICOS

22

FARMACOLOGÍA DEL CORAZÓN

Fármacos que actúan aumentando la contracción del miocardio

compuestos cardiotónicos

Compuestos que modifican el flujo de sangre

vasodilatadores

Compuestos que alteran el ritmo cardiaco

antiarrítmicos

23

MECANISMO DE ACCIÓN

inotrópico positivo

aumento de [Ca++] intracelular

aumento en la fuerza de la contracción del miocardio

24

•En humanos sólo se administra Digoxina.

•En veterinaria se usan los dos compuestos, porque los dos son eficientes. La mayoría de los datos han sido obtenidos de humana.

•La Digoxina tiene 2 partes fundamentales que la diferencian: tiempo de vida media de 40 h y la Digitoxina dura 7 días en humanos. 

•Respecto a la eliminación de estos compuestos, en humana, la digoxina se elimina por vía renal.

•Estos pacientes con insuficiencia renal deben recibir un control muy estricto de estos compuestos.

•Hay diferencias en la administración oral.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS•Se absorben a nivel intestinal más rápido que los glicósidos cardíacos de D. purpúrea

25

•Al nivel extracardiaco, tiene acciones en el SNC, gastrointestinal.

•El nivel cardiaco tiene los efectos indeseables más importantes: •Arritmias•Fibrilaciones •Ventriculares •Extrasístoles •Taquicardias

•Dificultad para ajustar la dosis (farmacocinética) a cada paciente.

•Margen terapéutico muy restringido.

EFECTOS INDESEABLES E INCONVENIENTES DE LOS DIGITÁLICOS

26

Norn S, Kruse PR [Cardiac glycosides: From ancient history through Withering's foxglove to endogeneous cardiac glycosides][Article in Danish] Dan Medicinhist Arbog. 2004:119-32.

Hauptman PJ, Kelly RA. Digitalis. Department of Medicine, Division of Cardiology, Saint Louis University School of Medicine, St. Louis, MO, USA. Circulation. 1999 Mar 9;99(9):1265-70.

Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A,Farmacología Humana, 4ta edición. 2003 Masson. Barcelona. 612 -621

Begum, S., y col., PHYTOCHEMISTRY 50, 435-438 (1999).

Patiño G. Daniel J.; "Utilización Terapéutica de Nuestras Plantas Medicinales"; 1a. edición, Ediciones Tercer Mundo, Bogotá, 1984, pp. 141-151.

http://www.ansci.cornell.edu/plants/toxicagents/cardiacglyco.html

http://www.pharmacy.vcu.edu/

http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/ap/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/

BIBLIOGRAFÍA

27

28

29

30

¿FARMACOLOGÍA MOLECULAR?

31

GRACIAS