SINDROME DE CUSHING

Por

Julio da S. Vieira

29/08/2013Cochabamba - Bolivia

También conocido como hipercortisolismo, es una enfermedad provocada por el aumento de la hormona cortisol.

DEFINICIÓN

Se ha sugerido que el transtorno básico estaría en el hipotalamo donde se produciría un exceso en la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) o de otros factores hipotalámicos que producirían primero hiperplasia y luego cambios adenomatosis de las células cortico trópicas de la hipófisis, con el consecuente aumento en la secreción de ACTH.Outros investigadores sugieren que el defecto primario estaría en la hipófisis, secundario a mutaciones de la proteína G inhibitoria, lo que incrementaría la fase estimulatoria de esta proteína y se formaría el adenoma hiperproductor de ACTH

PATOGÉNESIS

En la actualidad distinguimos dos grandes grupos patogenéticos de hipercortisolismo: - ACTH-dependiente: aumento patológico de la secreción de ACTH.(80-85%) - ACTH-independiente: se origina por una patología intrínseca suprarrenal, no depende de la secreción de ACTH por la adenohipófisis.

ETIOPATOGENIA

Pituitario Microadenoma 85-90 % Macroadenoma 6-15 %

Sind. de secreción Ectópica de ACTH (secretor de ACTH/CRH/ambos)

-Tumor de células pequeñas de pulmón-Carcinoide bronquial - Tímico-Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides-Tumores de los islotes pancreáticos-Leucemias, Linfomas - Melanoma – Tumores de

ovario

ACTH Dependientes (70-75%):

Adenoma corticosuprarrenal productor de cortisol.

Hiperplasia micronodular pigmentada bilateral.

Hiperplasia macronodular bilateral.Carcinoma corticosuprarrenal.Asociada al síndrome de McCune-Albright

ACTH independientes (25-30%):

Es desconocida, por demoras en el diagnóstico, aumento en el número de casos subclínicos, mayores dificultades en la toma de decisiones.

Pituitarios 2 a 5 casos/ millón/año. Adrenales 1 a 3 casos/millón/año. Ectópicos 1 caso/millón/año. En individuos con sindrome metabólico fue

reportado en 3 - 5 %. Es más frecuente en adultos y en mujeres, 3-8:

1.

Incidencia

Aparecen trastornos:

-Metabolismo -Ap. cardiovascular -Hueso -Gónadas -Inmunodepresión

FISIOPATOLOGIA

Obesidad: centrípeta, con mayor acumulación en peritoneo, mediastino y TCS de cara, cuello y abdomen. facies de luna llena, giba dorsal, almohadillas supraclaviculares.

Piel: atrofia cutánea, eritema facial central, equimosis, telangiectasias, estrías rojo vinosas mayor a 1 cm (abdomen, raíz de m. sup e inf, mamas y flancos). Acné, dermatitis perioral, acantosis nigricans.

Tejido muscular: debilidad proximal, atrofia muscular.

Clínica del Síndrome de Cushing

Metabolismo: Intolerancia HC (30- 60 %), Diabetes (20- 50%). Aumento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis

Dislipemia

Cardiovascular: HTA (por efecto propio de los GC y por una acción mineralocorticoide), mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva.

El riesgo cardiovascular resulta de múltiples factores: insulinoresistencia, diabetes, HTA, dislipemia. Es causa de mortalidad en el Cushing.

Clínica del Síndrome de Cushing

Oseo: Osteopenia, osteoporosis, disminución en la absorción intestinal de calcio y reabsorción tubular, hiperparatiroidismo 2rio.

Hematológicas: anemia, leucocitosis, eosinopenia, hipercoagulabilidad y alteración de la fibrinólisis y riesgo tromboembólico.

Inmunológicas: mayor predisposición a candidiasis mucocutánea, tiña versicolor y otras infecciones oportunistas.

Clínica del Síndrome de Cushing

SNC y psicológico: déficit cognitivo, alt. del sueño y la memoria. Depresión (50-80 %), psicosis, irritabilidad, paranoia, tendencia suicida.

Endócrinas: hipogonadismo hipogonadotrófico (inhibe LHRH), alteraciones del ciclo, disminución de la libido, disfunción sexual. Supresión del eje tiroideo. Hiperandrogenismo con acné e hirsutismo.

Ocular: glaucoma, cataratas subcapsulares posteriores.

Clínica del Síndrome de Cushing

Diagnóstico de detección

Diagnóstico etiológico

Diagnóstico de SC

Descartar Hipercortisolismo

1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)

2- Test de Nugent

3- Test de Liddle 2 mg.

4- Ritmo circadiano de cortisol

Diagnóstico de detección

1- CLU (RIA). Refleja la secreción integrada de cortisol

VN: 80 – 120 ug/24 hs

Sensibilidad 95- 100 % Especificidad 98 % Falsos + (3.3 %) Falsos - (5.6%)

Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones).

Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)

Test de Nugent (1mg dexametasona) Evalúa la conservación del feed- back negativo normal del

eje H-H-A a los GC.

Valor de corte: < 1.8 ug/dl

Cuanto más bajo es el valor de corte > sensibilidad y < especificidad

Falsos + (Pseudocushing) Falsos – (SC cíclico)

Test de Nugent

3 0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y

luego cortisol basal a las 6 hs de la última ingesta

VN: < 1.8 ug/dl

Sensibilidad 98 % Especificidad 97-100 %

Test de Liddle 2 mg

A- CLU de 22-23 hs

B- Cortisol plasmático 23 hs

C- Cortisol salival 23 hs

Pérdida del ritmo circadiano

VN: < 30 ng/mg de creatinina

Ayuno previo de 3 hs Vaciar la vejiga a las 22 hs Recolectar el vol total de orina a las 23

hs

A- CLU en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina )

Se debe realizar con el paciente previamente internado 48 hs para evitar el stress de la hospitalización

Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una especificidad del

96 % en el Dx de SC.

B- Cortisol plasmático 23 hs

Alta correlación con el cortisol libre

En el Cushing se sensibiliza el método (con más de 20 ug/ 100 ml de plasma se satura la CBG y aumenta la fracción libre).

VN: < 3 nmol/ L

SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %

C- Cortisol en saliva 23 hs

“Para el diagnóstico de hipercortisolismo se requiere la combinación de 2 o más

pruebas positivas”.

Diagnóstico de detección

Sirve para determina si la enfermedad es ACTH Dependiente o ACTH Independiente.

Diagnóstico Etiológico

1- Determinación de ACTH basal

2- Pruebas funcionales:Prueba de inhibición con dexametasona 8

mg.

3- Cateterismo del seno petroso inferior

4- Imágenes

Diagnóstico etiológico

Es degradada por proteasas plasmáticas. Colocar la muestra en un tubo de Edta y enviar rápido al lab para centrifugado y refrigerado.

ACTH Independiente. < a 10 pg/ml

ACTH Dependiente: > 20 pg/ml

1- Determinación basal de ACTH

Prueba de inhibición con Dex 8 mg:

- Cortisol basal 8 hs (día 0)- Dexametasona 8 mg a las 23 hs (día 0)- Cortisol basal 8 hs (día 1)

No inhibe: Ectópico Inhibición > 80 %: EC

Adrenal

2- Pruebas funcionales

Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente.

Si la imagen es dudosa, pequeña o no evidente.

Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a cada seno petroso inferior.

Tumor corticotropo la secreción de ACTH está aumentada en dicho seno respecto de la concentración periférica.

3- Cateterismo de seno petroso inferior

RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %.

La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del 10 % (la mayoría menores a 5 mm).

TAC de torax con/sin contraste multislice con reconstrucción torácica, con cortes seriados finos (para descartar lesiones de 3 mm si es posible).

Octreoscan con octreotide marcado para identificar tumor ACTH dependiente con R de somatostatina.

Otros estudios: dosaje de calcitonina, catecolaminas, serotonina, gastrina, Ac 5 Hx indolacético.

4- Imágenes

Conclusión

• Terapia tienen un doble objetivo:Eliminar causa y tratar complicaciones

• Quirurgico Adenomectomia Adrenalectomia para hiperplasia bilateral Laparoscopia : obligatoria si masa adrenal > 12cm o si es un carcinoma

Tratamiento

- No curativo- Eficaces en 70% de los pacientes- Indicado en - preparación de cirugía - persistencia de hipercortisolemia - cirugía contraindicada

KETOCONAZOL: Mas usado: Inhibe síntesis de glucocorticoide dosis alta: 400-1200mg/d intolerancia digestiva y pruritoAMINOGLUTETIMIDA: Bloquea colesterol a pregnenolona. ++

toxicoMETIRAPONA: Bloquea la sintesis de cortisol <4g/dTratamiento de HTA: Inhibición ECA Tratamiento de Osteopenia: Calcio oral, Vitamina D,

Bisfosfonato Oral

Medico

• Fundamentos de medicina - Endocrionologia 6ª Edición - Arturo Orrego M.

• Dra: Lucie-Alexandra MAUREL; NP 100289 – Med. Endocrinologista

Fuentes

Fim