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SÍNDROMES TALASÉMICOS Y FALCIFORMES
Maria del Mar Mañú PereiraLaboratorio de EritropatologíaHospital Clínic de Barcelona www.catglobin.catwww.enerca.org
Alelo normal
Alelo mutado
Síndrome falciforme
Síndrome Talasémico
25%
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Síndromes talasémicos y falciformes
Las hemoglobinopatías son enfermedades hereditarias que alteran el transporte deloxígeno en el organismo.
Síndromes talasémicos y falciformes
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Síndrome falciforme:Mayor prevalencia: África Presencia de la HbS Eritrocitos rígidos de aspecto semilunar Obstrucción de los vasos sanguíneos pequeños Supervivencia del eritrocito disminuida: anemia Disminución oxigenación tisular
Crisis dolorosas, Infecciones bacterianas graves, Necrosis
Síndrome talasémico:Mayor prevalencia: alfa talasemia – Asia y Oriente medio, beta talasemia - CuencamediterráneaDisminución en la síntesis de la hemoglobina – anemiaEritrocitos vacios - microcitosisDisminución oxigenación
Necesidad de transfusiones periódicas
Síndromes talasémicos y falciformes
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Enfermedades hereditarias monogénicas más frecuentes del mundo.
5-7% población mundial es portador de alguna hemoglobinopatía.
> 300.000 RN anuales con algún síndrome grave - la mayoría en países con ingresosbajos o medios
70% síndrome falciforme
Los movimientos migratorios tienen como consecuencia la emergencia de la anemiafalciforme en Europa, y un incremento en la prevalencia y heterogeneidad de lossíndromes talasémicos
2006-2007 OMS adopta dos resoluciones: 1. Talasemia y otras hemoglobinopatias y 2.Anemia falciforme mediante las cuales insta a la CE y a los estados miembro a desarrollarplanes para la prevención, el diagnóstico y el seguimiento clínico de estas enfermedades
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Situación en España
Registro nacional pediátrico (0-18 años) de pacientes con síndrome falciforme- Sociedad Española de Hematología y Oncología pediátricas
Datos cedidos por E. Cela – año 2012 – 497 registrados
Registro nacional pediatría y adultos de pacientes con síndrome falciforme otalasémico – Grupo nacional de Eritropatología – SEHH
Datos cedidos por J. Muñoz - año 2012 - 316 pacientes registrados 200 Síndrome falciforme 96 Síndrome talasémico 20 Otras combinaciones
Programas de prevención – cribado neonatal síndromes falciformes
Estimación Nacimientos de origen materno africano - 70 nuevos casos SF /año2011 (ww.ine.es)
0
5
10
15
20
25
6,7
3,9
0,4
3,6 3,4
0,41,2
2,3
21,5
6,2
0,20,8
10,6
2,41,3
3,8
0,7 0,20,9
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Incidencia neonatal anemia falciforme - 2011
HbA α2β2 95-98%
HbA2 α2δ2 <3.5%
HbF α2γ2 <2.0%
Las hemoglobinas
Locus alfa globina – cr 16
Locus beta globina – cr 16
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HbA 2α 2β
Hemoglobinopatías estructuralesHbS / HbC / HbD…
Beta-talasemiaDelta beta-talasemia
¿ Qué son las hemoglobinopatías?
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Cualitativo
Cuantitativo
Alfa-talasemia
HbA α2β2 95-98%
HbA2 α2δ2 <3.5%
HbF α2γ2 <2.0%
Las hemoglobinas
Locus alfa globina – cr 16
Locus beta globina – cr 16
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Cadenas alfa: 2 genes – 4 alelos1mutación -1 gen – 25%
Cadenas beta: 1 gen – 2 alelos1mutación – 1 gen – 50%
Isoelectricfocusing (IEF) Citrate Agar Electrophoresis
High Performance Liquid Cromatography (HPLC)
Capillary Electrophoresis (CE)
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Microcitosis* no ferropénica**
*VCM<81 fL**Saturación transferrina >30%**Transferrina normal
Estudio de Hb mediante HPLC: HbA, HbA2, HbF
HbA2 <3,5F<1,5
HbA2 >3,5F < o >2,0
Beta talasemia
HbA2 <3,5F 7-15%
Deltabeta talasemia
Interpretación de resultadosRasgos talasémicos
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Alfa talasemia
2,5%
0,3%
F
A
A2
HPLC – Patrón normal – Alfa Talasemia – perdida 1-2 alelos
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HbA α2β2 95-98%
HbA2 α2δ2 <3.5%
HbF α2γ2 <2.0%
HPLC – Patrón Alfa Talasemia – pérdida 3 alelos
HbH – Exceso de cadena beta globina
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5’ LCR ε Gγ Aγ ψβ δ β 3’
HbA2 >3,4%
HbF > 2,0%
4,4%
4,9%
HPLC – Patrón Beta Talasemia portador
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2,7%
8,3%
5’ LCR ε Gγ Aγ ψβ δ β 3’
HbA2 <3,4%
HbF 7-15%
HPLC – Patrón Delta Beta Talasemia portador
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HPLC – Patrón Beta Talasemia mayor (deltabeta o combinaciones)
F
A2
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Síndrome falciforme – Presencia HbS – Variante estructural beta
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Genotipo Fenotipo Hb’s Gravedad clínica
βS /βS SS Alta
βS /βC SC Moderada-Alta
βS /β0 talasemia S Alta
βS / β+ talasemia SA Moderada- Alta
βS / βD SD Alta
βS /βO-Arabe SOArabe Alta
βS /βE SE Moderada
βS / δβ talasemia S Moderada
βS /β Lepore S Moderada-Alta
βS / HPFH S Leve
Rasgo falciforme: heterocigoto S – presencia de HbA y HbS Anemia falciforme: homocigoto S – presencia de HbS en ausencia de HbA Síndrome falciforme: combinaciones S / genes beta talasémicos u otras estructurales
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
Interpretación de resultados
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Presencia de HbA y HbS
42,5%
57,5%
F
A
A2
S
HPLC – Patrón Heterocigoto S
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F
A
S
HbS/(HbA+HbS): 40,9%
HPLC – Patrón Heterocigoto S - RN
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HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
Interpretación de resultados
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HbS <40% Doble heterocigotoS/ alfa talasemia
Presencia de HbA y HbS
30.7%
69.3%
F
A
A2
S
HPLC – Patrón Heterocigoto S – Alfa talasemia
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
HbS <40% Doble heterocigotoS/ alfa talasemia
Interpretación de resultados
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HbS >50% Doble heterocigotoS/ beta+ talasemia (delta beta+ )
Presencia de HbA y HbS
76,9%
23,1%
F
AA2
S
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HPLC – Patrón Heterocigoto doble heterocigot S – beta+
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
HbS <40% Doble heterocigotoS/ alfa talasemia
HbS 100% MCV>81fLHomocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF
HbS 100% MCV<81fLHomocigoto S / alfa talasemiaDoble heterocigoto S/ beta0 talasemia (delta beta0)
Interpretación de resultados
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HbS >50% Doble heterocigotoS/ beta+ talasemia (delta beta+ )
Presencia de HbA y HbS
Presencia de HbS en ausencia de HbA
F
A2
S
HPLC – Patrón Homocigoto S – Doble S / beta talasemia
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
HbS <40% Doble heterocigotoS/ alfa talasemia
HbS 100% MCV>81fLHomocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF
HbS 100% MCV<81fLHomocigoto S / alfa talasemiaDoble heterocigoto S/ beta0 talasemia (delta beta0)
Interpretación de resultados
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HbS 50% HbX 50% Doble heterocigoto S/ Hemoglobinopatías estructural cadena beta globina (HbC, HbD….)
HbS >50% Doble heterocigotoS/ beta+ talasemia (delta beta+ )
Presencia de HbS en ausencia de HbA
Presencia de HbA y HbS
CS
HPLC – Patrón – Doble S / C
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HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
HbS <40% Doble heterocigotoS/ alfa talasemia
HbS 100% MCV>81fLHomocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF
HbS 100% MCV<81fLHomocigoto S / alfa talasemiaDoble heterocigoto S/ beta0 talasemia (delta beta0)
Interpretación de resultados
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 50% HbX 50% Doble heterocigoto S/ Hemoglobinopatías estructural cadena beta globina (HbC, HbD….)
HbS >50% Doble heterocigotoS/ beta+ talasemia (delta beta+ )
Presencia de HbS en ausencia de HbA
Presencia de HbA y HbS
Diagnóstico y consejo genético
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
MADRE
Portador/a HbS β- Tal δβ- Tal Hb Lep HbE HbO HbC HbD HPPF NP
PADRE Hb S ? ? ?
β- TAL
δβ- TAL ?
Hb Lepore
Hb E ?
Hb OArab
Hb C
Hb D
HPPF ?
NP
Riesgo alto Riesgo moderado Sin riesgo
Diagnóstico y consejo genético
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
MADRE
Portador/a HbS β- Tal δβ- Tal Hb Lep HbE HbO HbC HbD HPPF NP
PADRE Hb S ? ? ?
β- TAL
δβ- TAL ?
Hb Lepore
Hb E ?
Hb OArab
Hb C
Hb D
HPPF ?
NP
Riesgo alto Riesgo moderado Sin riesgo
Bélgica 2005-2009 74 recién nacidos con anemia falciforme
Seguimiento Antenatal?
?
3%
Embarazo
avanzado
23%
Padre no
disponible
7%
No cribado
15%
Aborto rechazado
41%
Fallo
interpretación
11%
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Diagnóstico y consejo genético
Bélgica 2005-2009 74 recién nacidos con anemia falciforme
Seguimiento Antenatal?
?
3%
Embarazo
avanzado
23%
Padre no
disponible
7%
No cribado
15%
Aborto rechazado
41%
Fallo
interpretación
11%
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Diagnóstico y consejo genético
Diagnóstico diferencial
Estudio familiar (madre, padre y hermanos)Afectos
Separación defectos – herencia materna y paterna Diagnóstico caso
Portadores: Identificación de parejas de riesgo Prevención antenatal
Estudios genéticos Estudio familiar no es posible (padre no disponible, adopciones) Presencia Hemoglobinopatías desconocidas No correlación con el fenotipo
Co-elución de fraccionesMutaciones dominantes
Diagnóstico prenatal Diagnóstico preimplantacional
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Limitaciones estudios genéticos
Correlación mutación - origen étnico:
alfa talasemia: 3.7Kb /4.2Kb/SEA/20.5/MED/FIL/THAI
beta talasemia: mutaciones prevalentes área mediterránea
delta beta talasemia: Spanish/Sicilian/Turkish/Viatnamese/Chinese
Limitaciones técnicas genética:
Co existencia de mutaciones puntuales/ delecionales con mutaciones
delecionales - falsos homocigotos
Alfa talasemia: homocigosis mutaciones α+ cuando se
encuentran en asociación con mutaciones α0
HbH!
Beta talasemia: homocigosis mutaciones β cuando se encuentran
en asociación con mutaciones δβ (delecionales)
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¡Muchas gracias!Unidad de Eritropatología
Hospital Clínic de Barcelonac/ Villarroel 170080036-BarcelonaTel: 932271739
www.enerca.org
Enerca Coordination TeamHead of Project - J.L. Vives Corrons (jl.vives@enerca.org)Project Manager - María del Mar Mañú Pereira (maria.manu@enerca.org)Project Assistant - Laura Olaya Costa (laura.olaya@enerca.org)
Prof. J.LL Vives Corrons Dra. M. Mañú Pereira L. Olaya Costa J. Abad López E. Llaudet L. Montllor VeguesM. Corbella
María del Mar Mañú Pereiramdmanu@clinic.ub.es
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