Post on 07-Jul-2015
Sistema Inmunitario Cutáneo
Felix J. TapiaInstituto de BiomedicinaFacultad de MedicinaUniversidad Central de Venezuela
Temas a tratar:
2. Sistema Inmunitario de la Periferia
3. Sistema Inmunitario Cutáneo
4. Células Dendríticas
5. Función de las Células Dendríticas
6. Fases de la Regulación Cutánea
7. Modelos de Inmunopatología Cutánea
8. Modelo de estrés agudo
Sistema Inmunitario de la Periferia
Sistema Inmunitario de los Tegumentos
MALT: Sistema Inmunitario de las Mucosasse puede dividir en:
GALT - gastrointestinalBALT - bronquialNALT - nasofaringeo: Anillo de Waldeyer glándulas mamariasórganos genitourinarios
SALT: Sistema Inmunitario Cutáneo
Características del Sistema Inmunitario de los Tegumentos
• Principal compartimiento para la generación de la respuesta inmunitaria primaria.
• Intensa interacción celular y migración (Señal 3).
• Mayor extensión del Sistema Inmunológico: MALT 400m2 - SALT 2m2.
• Los epitelios y los órganos linfoides secundarios conforman la red de defensa periférica Sistema Inmunitario de la Periferia
timo
médula ósea
adenoidesamígdalas
ganglios linfáticos
apéndice
linfáticos
ducto toráxicobazo
placas de Peyer
Anillo de Waldeyer
Red inmunológica
bazotimo
médulaósea
MALTSALT
organo linfoidesecundario
sangre
Sistema Inmunitario Cutáneo
Sistema Inmunitario Cutáneo
TMc
Mc
CL
QC
QCperivasculardérmica
unidad
infiltrado
epidermis
Fases de la Regulación Cutánea
Activación Inmunoestimulación Fase Efectora
DesafíoCaptura de antígenoMigración
Presentación de antígenoExpansión clonalReclutamiento
RetenciónProliferaciónSupresión
Tapia, Fermín, Corado, 2000
Células Dendríticas
Las Células de Langerhansson las células dendríticas
de la piel
Paul Langerhans Imelda Campo AasenVirch Arch Path Anat 1868; 44:325 Med Cut 1966; 1: 35-44
Paul Langerhans1868: Dibujo original y microscopio
Campo-Aasen I, Pearse AGEEnzimología de la célula de Langerhans.Medicina Cutánea 1966, 1:35-44
Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida
Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+
Ultraestructura de Células Dendríticas
Epidermis
Ganglio linfático
sangre
CélulaPrecursora
epitelio
linfático
CD inmaduras
CD maduras
ganglio linfático
Las células de Langerhans son el prototipoclásico de células dendríticas
Walter Storkus and Robbie MailliardUniversity of Pittsburgh
School of Medicine
Subtipos y Funciones de Células Dendríticas
Linaje de las Células Dendríticas
Célula MadreMédula ósea
Precursormieloide
CDgranulocitomonocito
CD
Precursorlinfoide
B
NK
CD
T
CD34+
CD14+
Célula deLangerhans
Célula DendríticaIntersticial
Célula DendríticaConvencional
Célula DendríticaPlasmacitoide
CD inmaduraen epitelio
CD inmaduralatente
“steady state” MaduraciónIL-10, TGF-
CD inmadura CD modulada CD madura
Infección, inflamaciónMaduración total
T reg T anérgicasT apoptóticasT reg IL-10+T reg TGF-+
T efectoras
TOLERANCIA TOLERANCIA INMUNIDAD
Maduración de CDTolerancia e Inmunidad
sangre
CélulaPrecursora
epitelio
linfático
CD inmaduras
CD maduras
ganglio linfático
CD plasmocitoides
Transferencia de antígenos en órganos linfoides secundarios
¿En macrófagos?
mayorpersistencia
CDP 10 veces mayoren C57BL/6 que BALB/cen semana 3
Baldwin et al.Infect Imm 2004, 72: 1991-2001
Fases de la Regulación Cutánea
Fases de la Regulación Cutánea
Activación Inmunoestimulación Fase Efectora
DesafíoCaptura de antígenoMigración
Presentación de antígenoExpansión clonalReclutamiento
RetenciónProliferaciónSupresión
Regulación Inmunitaria en PielCaptura
• Fagocitos: • Macrófagos y células
dendríticas
LL-37 en epidermis de leishmaniasis cutánea difusa
Gallo et al. 2005
Péptidos Antimicrobianos
CD de médula ósea infectadas con L.mexicanay el péptido LL-37
sin LL-37 con LL-37
iNOS en granulomas de LCL, ICL y LCD
LCL ICL DCL0
500
1000
1500
iNO
S +
cel
ls/m
m2
iNOS e IFN- en queratinocitos de LCL
CD205BDCA-2,-3,-4DCIRDectin-1 Dectin-2CD206 (MR) CD207 (Langerina)CD209 (DC-SIGN) CLEC-IDC-ASGPRDCIRMIP-3a/CCL20CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CXCR1TLR2TLR3FcγRFcεRCD36
gp96CD91alfa v beta5alfa v beta3DORAILT3CD68TAP-1,TAP-2Cdc42, Rac1di-ubiquitinaPI-11DecysinCathepsin Sp55/fascinuPARCD47 Fas/TNFRSF6LIGHT/TNFSF14DC-STAMPS100bMADDAM/ADAM19
C-lectina tipo IC-lectina tipo IIquimiocinaTLRHSPintegrinaIg Superfamiliareceptor Fc
Receptores de captura en células dendríticas inmaduras
CD205+ en BALB/c infectado con L. (L.) mexicana
CD1a CD83 IL-100
250
500
750LCLICLDCL
célu
las/
mm
2
Densidad de Células Dendríticas que expresan CD1a, CD83 yIL-10 en lesiones de leishmaniaisis cutánea americana
Díaz et al., 2002
IL-10 LCI
Fases de la Regulación Cutánea
Activación Inmunoestimulación Fase Efectora
DesafíoCaptura de antígenoMigración
Presentación de antígenoExpansión clonalReclutamiento
RetenciónProliferaciónSupresión
Regulación Inmunitaria en PielInmunoestimulación
• En ganglio linfático: CD Fc RII y FC RI; MHC-I, MHC-II, CD24, CD25, CD58, CD54, CD40, CD83, CD80/86.
• En zona T: linfocitos vírgenes linfocitos memoria. Quimiocinas (MDC, fractalcina) atraen linfocitos T
hacia CD. T memoria expresan CLA, ligando de E-selectina.
Sistema Inmunitario PeriféricoInmunoestimulación
• Señal 1: MHC / TCR naturaleza del antígeno
• Señal 2: factores coestimulación (CD80/CD28, CD86/CD28, ICAM-1/LFA-1, CD40/CD40L) potencial proliferativo
• Señal 3: microambiente (citocinas, matriz extracelular) curso respuesta inmunitaria
Las Células Dendríticas proveen 3 señales a los linfocitos T:
CPA CPA CPA
linfocito T linfocito T linfocito T
Ag-MHC Ag-MHC ligando
TCR TCR TCRCoR CoR CoR
señal 1 señal 2 señal 1 señal 2
expansión clonal
otras funciones
efectoras
anergia
ignorancia
desensibilización Ag
apoptosis
ningún efecto
ligando
Señal 1 y Señal 2 de la Respuesta Inmunitaria
Kinetoplastid Biol Dis, 2005 4:2
Progresión de la infección por L (L) mexicana en ratones BALB/c neonatos receptores de células dendríticas de los diferentes grupos experimentales
0 1 2 3 4 5 6 7 80
1
2
3
4
5
-
5x105 promastigotes
1x106 CDs adulto infect adulto
1x106 CDs adulto infect neonato
1x106CDs adulto sano
1x106 CDs neonato sano
Semanas de infección
Gro
sor
alm
ohad
illa
plan
tar
(mm
)
Fases de la Regulación Cutánea
Activación Inmunoestimulación Fase Efectora
DesafíoCaptura de antígenoMigración
Presentación de antígenoExpansión clonalReclutamiento
RetenciónProliferaciónSupresión
Regulación Inmunitaria en PielRetención / Proliferación
• Epitelio provee señales accesorias a los leucocitos extravasados: MHC-II, ICAM-1, CD44.
• Respuesta inflamatoria: microanatomía similar a órganos linfoides secundarios.
• Microambiente de citocinas influye el tipo de respuesta inmunitaria Th1, Th2, Th3.
ICAM-1 en leishmaniasis cutánea localizada
Quimiocinas
Eotaxina/CCL11IP-10/CXCL10
LCL LCD
Linfocitos T CD8+ en lepra tuberculoide
Células de Langerhans CD1+ en lepra tuberculoide
IFN-, IL-4, TGF-1, IL-10 en pacientes LCL y LCI
IFN- IL-4 TGF-1 IL-10 IL-10 LC0
1000
2000
3000LCLICL
cells
/mm2
IFN- LCI
Fases de la Regulación Cutánea
Activación Inmunoestimulación Fase Efectora
DesafíoCaptura de antígenoMigración
Presentación de antígenoExpansión clonalReclutamiento
RetenciónProliferaciónSupresión
Modelo de estrés agudo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131
2
3
4
5
6
weeks of infection
foot
pad
thic
knes
s (m
m)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131
2
3
4
5
6
2hr stress & healthy
2hr stress & infect8hr stress & infectinfect without stress
Progresión de la infección por L. (L.) mexicana en ratones BALB/c y C57BL/6 sometidos a estrés agudo
0.0 4.0 8.0 12.00
250
500
750
1000
0
1000
2000
0 sem 4 sem 8 sem
weeks of infection
cells
/mm
2
2hr estrés sanos
2hr estrés infectados8hr estrés infectadosSin estrés infectados
Densidad de células de Langerhans en grupos experimentales de BALB/c y C57BL/6
1 3 5 9 110
100
200
BALB/c estresado & infectado
BALB/c infectado
Weeks of infection
cells
/mm
2
Densidad de células DC-SIGN positivasen lesiones de ratones BALB/c estresados e infectados con L.mexicana
1 3 5 9 110
1000
2000
3000
BALB/c infectado yestresado
BALB/c infectado
* *
*
*
Densidad de macrófagos MOMA-2 positivos en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana
* p 0.05
cells
/mm
2
Weeks of infection
Células TLR-2 positivas en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana5 semanas
1 3 5 9 110
100
200
300
BALB/c stressed & infect
BALB/c infect
Weeks of infection
cells
/mm
2
Modelos de Inmunopatología Cutánea
Inmunopatología cutáneaBrian Nickoloff, 1988
1. Modelo Citotóxico eritema multiforme, enfermedades liquenoides,
leishmaniasis cutánea localizada
2. Modelo Tolerogénico liquen plano, dermatitis por contacto,
leishmaniasis cutáneo difusa
3. Modelo Proinflamatorio psoriasis, leishmaniasis mucocutánea
LCL LCD
Th1
Th1+
Th2 Th2
LMC
MHC-II
ICAM-1
LFA-1
Respuesta Inmunitaria en Leishmaniasis
epidermis
dermis
Mo
ag
Mo
..
.
granuloma
gangliolinfático
endoteliovascular
IL-4
mastocito
IFN-
NK
Mo
IL-12
T memoria CLA+
QCCL
IL-1TNF-
CCL27
QC
ftapia
E-selectina
CLA+ CCR10
TNF-αIFN-γ
CCL27
CCR10
CLA+CCR10
CCL20
CLA+CCR4
CCL17CCL22