Post on 05-Jul-2015
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TEMA 6:
INMUNIZACIONES
Impacto de la vacunación Las prácticas de la inmunología han crecido en los últimos años de
forma exponencial sobre todo en los temas relacionados con la salud
y con esto el diagnóstico y tratamiento de las inmunodeficiencias o la
prevención.
En los últimos 200 años, la vacunación ha controlado 6
enfermedades virales importantes en la mayor parte del mundo
(viruela, fiebre amarilla, poliomielitis, sarampión, parotiditis y rubéola)
Ayudando la reducción de la mortalidad.
Vacunación: Historia Comienza en 1965 en china para la
inoculacion de la viruela
–Se taponaba la nariz con polvo de costras
de la viruela colocadas en tela de algodón
– Se soplaba el polvo de las costras de la
viruela dentro de la nariz
–Uso de ropa interior de personas infectada
–Pildoras de las pulgas de la vaca
Introducción del termino
VACUNA siglo XVIII1796. Edward Jenner
Inicio histórico de Vacunas
“Siglo XIX”
1822 La teoría de los gérmenes
como los agentes causales de
las enfermedades. Cultivo,
atenuación y inoculación.
Bacilo del cólera aviario.
LUIS
PASTEUR
1882. Primera vacuna
contra la rabia (Pierre
Emile Roux)
Inicio histórico de Vacunas
“Siglo XX”
• 1932. Primera vacuna contra la fiebre
amarilla
• 1945. Primera vacuna contra la influenza
• 1952. Primera vacuna contra la polio
• 1954. Primera vacuna contra la encefalitis
japonesa
• 1957. Primera vacuna contra el adenovirus
• 1962. Primera vacuna oral contra la polio
• 1964. Primera vacuna contra el sarampión
Inicio histórico de Vacunas
“Siglo XX”
• 1967. Primera vacuna contra la parotiditis
• 1970. Primera vacuna contra la rubéola
• 1974. Primera vacuna contra la influenza
• 1977. Primera vacuna contra la neumonia
• 1978. Primera vacuna contra la meningitis
• 1981. Primera vacuna contra la hepatitis B
• 1992. Primera vacuna contra la hepatitis A
• 1998. Primera vacuna contra el rotavirus
Patógenos que continúan siendo
un desafío para los vacunólogos
Virus del Ebola
Vacunas
• Suspensión de
microorganismos
atenuados, muertos, o
una fracción de estos.
• Tiene un antígeno
causal de la
enfermedad en
diferentes formas.
• Provocando una
respuesta
inmunológica contra el
patógeno pero NO
causar enfermedad
Clasificación de las Vacunas•Vivas atenuadas:
-Virales
-Bacterianas
•Inactivas o muertas
Completa •Virus
•Bacteria
Fracción •Proteína
– toxoide
– subunidad- ADN recombinante
•Polisacárido
– puro
– conjugado
Clasificación de las vacunas
Vivas atenuadas
Clasificacion de las vacuas: vivas
atenuadas Son organismos que han sido pasados
repetitivamente en medios de cultivos o que han
perdido su capacidad de causar enfermedad.
Por ejemplo, se desarrolló una cepa atenuada de
Mycobacterium bovis llamada bacilo de Calmette-
Guérin (BCG)
Ventajas y Desventajas
Ventajas- Capacidad de multiplicarse de
manera transitoria, los
microorganismos de estas
vacunas ofrecen exposición
prolongada de los epítopos
individuales de los
microorganismos atenuados al
sistema inmunitario.
- Aumento de la
inmunogenicidad y producción
de células de memoria.
-Sólo una inmunización.
Desventajas
-La posibilidad de que los
microorganismos retornen a su
forma virulenta.
-la vacuna del sarampión, por
ejemplo, desarrolla encefalitis.
-La vacuna Sabin contra la
poliomielitis con producción de
enfermedad paralítica ulterior.
Mecanismo de atenuación de
patógenos
LIMITACIONES:
•Riesgo de reversión a virulenta
•Inestabilidad de las preparaciones
•Posibilidad de llevar otros patógenos asociados
•No siempre se consiguen cepas atenuadas de muchos patógenos
EJEMPLO: polio (Sabin), sarampión, rubéola, paperas, fiebre
amarilla, BCG, tifoidea.
Clasificación de la vacunas
Inactivas o muertas
Son organismos que han sido destruidos por
medios físicos o químicos, pero mantienen la
capacidad de inducir una respuesta
inmunológica
Completas virus y bacterias
Fracción proteínas y polisacáridos
toxoide puro
subunidad ADN recombinante conjugado
Clasificación de las vacunas:
inactivas o muertas
Es importante conservar la estructura de los epítopos durante la desactivación
Desactivación química con
formaldehído y diversos agentes
alquilantes
La vacuna Salk de la poliomielitis: formaldehído
Clasificación de las vacunas:
inactivas o muertas
Requieren refuerzos repetidos (debido a que
el germen no se multiplica)
Reacción de anticuerpo de predominio
humoral
Pueden presentar ciertos riesgos
La seguridad es mayor con respecto a las
atenuadas
Clasificación de las vacunas:
inactivas o muertas
Clasificación de las vacunas:
inactivas o muertas
KUBY, J.: Immunology (Tercera edición). Nueva York: Ed. Freeman & Co.
(1997).
Clasificación de las vacunas:
inactivas o muertas
Clasificación de las vacunas:
inactivas o muertasComparación entre vacunas atenuadas e
inactivadas
Clasificación de la vacunas
Inactivas
fraccionadas
Clasificación de las vacunas:
Inactivas fraccionadas
Toxoides
Polisacáridos capsulares
Antígenos recombinantes
Vacunas toxoidesPatógeno se purifica y
Bacteriano Exotoxinas desactiva
con
formaldehído
neutraliza
vacunación
Anticuerpos antitoxina Toxoide
Clasificación de las vacunas:
Inactivas fraccionadas
Vacunas toxoides Evitar la modificación excesiva del epítopo
Clasificación de las vacunas:
Vacunas toxoides
Contra difteria y tétanos
Transferencia de suero contra
anticuerpos anti toxoides
Clasificación de las vacunas:
Vacunas de polisacáridos
Cápsula polisacárida hidrófila
Induce la formación de anticuerpos opsonizantes
Activan a las células B en una forma timo independiente
H. influenzae tipo B (HiB):
Polisacárido capsular del tipo B + proteína portadora ( (toxoide tetánico)
VACUNA CONJUGADA
Clasificación de las
vacunas:
Vacunas de polisacáridos
Clasificación de las vacunas:
Vacunas de polisacáridos
También hay vacunas contra:
Streptococcus psneumoniae
Neisseria meningitidis
-Podrían elaborarse vacunas con
glucoproteínas víricas
-Un polisacárido confiere protección contra
varios hongos
Clasificación de las vacunas:
Vacunas de antígenos
recombinantes
Clasificación de las vacunas:
Vacunas de antígenos
recombinantes
El gen que codifica cualquier proteína
inmunógena se puede clonar y expresar en
células bacterianas de levaduras, o mamífero
mediante tecnología de ADN recombinante
Clasificación de las vacunas:
Vacunas de antígenos
recombinantes
Clasificación de las vacunas:
Vacunas de antígenos
recombinantes: vacuna contra
la hepatitis B
1.) Extracción de ADN
Vacunas de antígenos
recombinantes: vacuna contra
la hepatitis B
2.- Clonación de un gen en un
plásmido
Vacunas de antígenos
recombinantes: vacuna contra
la hepatitis B3. Crecimiento y purificación de plásmidos
Vacunas de antígenos
recombinantes: vacuna contra
el VPH
Vacunas de antígenos
recombinantes: vacuna contra
el VPH
Vacunas de antígenos
recombinantes: vacuna contra
el VPH
Desarrollo de Nuevas Vacunas
•Péptidos:
1. Epítopos para Células B y T
2. Vacunas Antiidiotipo
•Subunidades:
1. Vacunas de ADN desnudo
2. Recombinación Genética
•Vectores de Vacunas:
1. Vectores Recombinantes
Péptidos:
Epítopos para Células B y T
• Epítopos: aquellas regiones de los antígenos
que se unen con los productos de la
respuesta inmunológica.
Péptidos:
Epítopos para Células B y T
Péptidos:
Vacunas para Células B y T
• Epítopos para Células B: Si bien poseen secuencia lineal de aa correcta,
pueden no tener la conformación adecuada
• Epítopos para Células T:Reconocen la secuencia primaria en lugar de la
conformación terciaria de la proteína
Péptidos
Antiidiotipos
Los idiotipos pueden pensarse como un espejo del
epítopo en el anticuerpo.
Los antiidiotipos se acoplan a los idiotipos
Péptidos
Antiidiotipos
Antígeno Tumoral
Anticuerpo asociado a
Antígeno Tumoral
Antígeno (Idiotipo)
Anticuerpo Murino
(Antiidiotipo)
Antígeno Murino
(Antiidiotipo)
Anticuerpo Murino
Desarrollo de Nuevas
Vacunas
•Péptidos:
1. Epítopos para Células B y T
2. Vacunas Antiidiotipo
•Subunidades:
1. Recombinación Genética
2. Vacunas de ADN desnudo
•Vectores de Vacunas:
1. Vectores Recombinantes
Subunidades
Recombinación genéticaLa tecnología de ADN recombinante hace posible
la elaboración de genes que codifiquen una parte
de la cadena polipeptídica o toda la proteína casi a
voluntad, y expresarlos en un vector adecuado
Subunidades
Vacunas de ADN desnudo:Se utiliza DNA de plásmido que codifica proteínas
antigénicas, el cual se inyecta directamente en el
músculo del receptor
Avances y nuevas estrategias...
Subunidades
Vacunas de ADN desnudo:
Ventajas1. La proteínas se expresa en forma natural.
2. Producen expresión prolongada del antígeno
3. Induce respuesta inmunitaria humoral y Celular
4. No requiere Refrigeración
5. Puede diseñrse de manera indicidualizadapara que produzca diversas proteínas
Subunidades
Vacunas de ADN desnudo:
Sin embargo….
Actualidad y proyección.
Desarrollo de Nuevas Vacunas
•Péptidos:
1. Epítopos para Células B y T
2. Vacunas Antiidiotipo
•Subunidades:
1. Vacunas de ADN desnudo
2. Recombinación Genética
•Vectores de Vacunas:
1. Vectores Recombinantes
Vectores de vacunas
Vectores Recombinantes:Es posible introducir en virus o bacterias
atenuados genes que codifican antígenos mayores
de agentes patógenos especialmente virulentos.
El microorganismo atenuado funciona como
vector, se multiplica en el hospedador y expresa el
producto génico del agente patógeno.
Virus de la Viruela Bovina
Salmonella typhimurium
NUEVAS TÉCNICAS DE INMUNOTERAPIA.
INMUNOTERAPIA
RESPUESTA BIOLOGICA
CAPACIDAD DE ENCONTRAR Y DESTRUIR EL CÁNCER.
VIGILANCIAINMUNOLÓGICA
Lewis thomas
Ags expresados:moléculas propias ??
AN
TÍG
EN
OS
AS
OC
IAD
OS
A T
UM
OR
(A
AT
), 1.- AAT por Mutaciones: protooncogenescelulares/genes supresores de tumor. Tumores inducidos por carcinógenos
2.- Proteinas normales sobreexpresadas
3.- Ag oncofetales en las células de individuos adultos.
4.- Proteínas de algunos virus oncogénicos
5.- Ag de diferenciación específicos de tejidos
P-53
complejos de
péptidos hsp70/p53
Ag carcinoembrionario
(CEA)
α-fetoproteína
• EBV
• HTLV-1
• VPH
Idiotipos de las
inmunoglobulinas (Ig)
Proteinas de shock térmico
70(hsp70) y 90 (hsp 90)
Activación aberrante
Teoría de Inmunoedición del cáncer
Mecanismos de escape
desarrollo de mecanismos de
resistencia para evadir la
respuesta inmune.
- Modulacion de Ag
- Menor MHC 1
- Inmunoregulación
1. INMUNOTERAPIA NO ESPECÍFICA
1.1 Terapéutica con citocinas independiente de antígenos
Tratamiento con interleucinas
Tratamiento con interferon
Factores estimuladores de colonias
1.2 Aprovechamiento de las respuestas inmunes celulares
Tumores inducidos por virus
Terapéutica con vacunas de subunidades
2. INMUNOTERAPIA ANTÍGENO ESPECÍFICA
2.1. Inmunoterapia activa
2.2. Inmunoterapia pasiva
2.2.1.Terapia celular adoptiva
2.2.2.Anticuerpos Monoclonales : estrategia y resultados
Inmunoterapia con citocinasinterleuquina 2 (IL-2) tratamiento del melanoma metastásico y del carcinoma renal. Activación de NK
Inmunoterapia con interferón
Incremento de expresión de moléculas MHC clase 1
Activación de las células NK y macrófagos (↑ MHC II IFNy)
Agentes antiproliferativos
-Leucemias linfomas
y mielomas
-Sarcoma de
Kaposi, cáncer renal
y cáncer de pecho.
IFN
aMHC
Regresión completa o parcial
Inmunoterapia con GM- CSF
GM-CSF• ↑ la diferenciación
• ↓la capacidad de
autorrenovación
• Suprimir la leucemogenicidad
de las leucemias mieloides.
Aprovechamiento de las respuestas
inmunes celulares
Tumores inducidos por virus Virus de Epstein-Barr
(EBV) en linfomas
virus de leucemia de
células T humana
(HTLV-1) en leucemia
Papilomavirus en
cánceres de cuello
uterino.
Celulas T
Citotóxicas
especificas
de Haplotipo
Terapéutica con vacunas de subunidades
Inmuno Terapia Antígeno Específica
Inmuno terapia del Cáncer:
- Basa en la manipulación de
componentes del sistema inmune
Inmunoterapia
Activa
Inmunoterapia
Pasiva
- Terapia Celular Adoptiva
- Anticuerpos Monoclonales
Inmuno Terapia Antígeno Específica
Inmuno Terapia Antígeno
EspecíficaInmunoterapia Activa:
- 1ra Generación: Administración de células tumorales
autólogas, junto con adyuvantes.
- Vacunas compuestas por células tumorales
autólogas modificadas genéticamente para la
expresión de citoquinas inmunoestimuladoras
Nota: La vacunación con
péptidos representa la forma
mas simple
Inmuno Terapia Antígeno
Específica
Vacunas de
ADN desnudo
Clonación de
un Ag tumoralCPA
Como alternativa al ADN
plasmidico, las
secuencias de los Ags
tumorales se insertan en
vectores virales.
- La infección
Viral
- Daño Tisular
Potencial Inmunogénico Moléculas
Coestimuladoras
o Citoquinas.
Inmuno Terapia Antígeno
EspecíficaNeoplasias Hematológicas de
Células B (Linfomas,
Mielomas)
Células
Tumorales
Ig de Superficie
Las DCs papel clave en las fases iníciales de la
respuesta inmune
- Diferentes procedimientos
- Fusión con células
tumorales
Inmuno Terapia Antígeno Específica
Inmunoterapia Pasiva:
Consiste en la transferencia a pacientes portadores de
tumores, de células del sistema inmune o anticuerpos
con actividad tumoral.
Inmunoterapia
Pasiva
- Terapia Celular Adoptiva
- Anticuerpos Monoclonales
Inmuno Terapia Antígeno Específica
Inmunoterapia Pasiva:
- Terapia Celular Adoptiva
Terapia Celular Adoptiva de
Linfocitos T
- Regresión
Tumoral
- Incremento de
Supervivencia
- ACT CON TILes
- Regresión Tumoral 50%
DIFICULTADES
- Obtención y Expansión de un numero suficiente de
células efectoras especificas
- Capacidad inmunomoduladora de los Tumores
Inmuno Terapia Antígeno Específica
Inmunoterapia Pasiva:
- Terapia Celular Adoptiva
- Protocolos de modificaciones genéticas de Linfocitos T con
cadenas TCR con capacidad de reconocer específicamente un Ag
Tumoral
- Desarrollo de estrategias de ingeniería genética que permite la obtención de hibridomas de células T que expresan cadenas TCR α y β exógenas
- La activación de Linfocitos T implica el reconocimiento antigénico
en el contexto de una molécula de MHC especifica
Inmunoterapia Pasiva:
Inmuno Terapia Antígeno Específica
- Anticuerpos Monoclonales
- Moléculas efectoras de la rama humoral del sistema inmune
adaptativo
Inmunoterapia Pasiva:
Inmuno Terapia Antígeno Específica
- Anticuerpos Monoclonales
- El desarrollo de la tecnología Hibridroma para la
producción de AcMo supuso una revolución en todos
los campos.
- El Hibridoma es el resultado de la fusión de un
Linfocito B con una célula mieloma
- Se desarrollaron nuevas técnicas que dieron lugar a
los AcMo de segunda generación o Ac recombinantes,
esto gracias al conocimiento de la estructura molecular
de las Ig.
Inmunoterapia Pasiva:
Inmuno Terapia Antígeno Específica
- Anticuerpos Monoclonales
- La ingeniería de anticuerpos ha permitido el diseño de
nuevos formatos y posibilidades de obtener AcMo
dirigidos frente a diferentes Ag tumorales .
- Se hablan de más de 30 AcMo aprobados
- Otros aun en fase de ensayo clínico
- 25 se encontraban en ensayos clínicos fase III a
finales del año 2011
Anticuerpos biespecificos (AcBis)
AcBis diseñados para dirigir
toxinas, radionúclidos,
enzimas, Ag, citoquinas y
drogas citotóxicas hacia las
células tumorales
AcBis que reconocen un Ag
tumoral expresado en la célula
tumoral y una molécula
estimuladora presente en una
célula efectora del sistema
inmune.
Generación de anticuerpos biespecificos
Anticuerpos biespecificos de primera generación
Moléculas de
inmunoglobulinas
completas
Fragmentos Fab
Obtenidos por un método de conjugación química a partir de
dos anticuerpos monoclonales distintos o mediante la técnica
de hibridomas híbridos.
El potencial terapéutico de estos AcBis se confirmó en diferentes
modelos, tanto in vitro como in vivo. Sin embargo, las dificultades
en su producción y purificación, así como su baja capacidad de
penetración en los tumores sólidos, son factores limitantes para
su aplicación clínica.
Generación de anticuerpos biespecificos
Anticuerpos biespecificos recombinantes
Mediante la fusión
directa a nivel génico
de dos sitios de unión
al antígeno
Linkers de
longitud
variable
Apareamiento de los
dominios VH y VL
Los mas
utilizados
La modificación del linker no
es el único promotor de la
multimerizacion, también se
puede dimerizar dos
fragmentos scFv mediante la
introducción de cremalleras
de leucina: mini antibody.
PRODUCCIÓN in situ DE
ANTICUERPOS RECOMBINANTES
Anticuerpos monoclonales
Administración sistémica
Vida media limitada y
escasa capacidad de
penetración tisular.
Administración
repetida y
prolongada en
el tiempo
• La administración directa de los genes de interés mediante
vectores no virales o vectores virales.
• Administracion de células modificadas genéticamente ex vivo.
COMO ALTERNATIVA
Terapia génicaImplica la transferencia de material genético a células, tejidos u
órganos, para corregir un defecto genético o para dotar a las
células de una nueva función.
Hasta la fecha se han aprobado alrededor de 1.843 ensayos
clínicos, la mayoría de ellos (89,7%) dirigidos al tratamiento del
cáncer.
Objetivo principal Limitaciones
Desarrollo de
una tecnología
de transferencia
genética
eficiente y
precisa para la
expresión
persistente y
regulada del gen
de interés.
La elección de
la vía de
administración y
el diseño de
vectores
seguros y
eficaces para
garantizar la
expresión del
gen a largo
plazo.
Los vectores que se han utilizado para terapia genética se agrupan
en dos categorías.
Vectores no virales
Suelen implicar vectores
plasmidicos
• Pueden producirse en grandes
cantidades.
• Presentan mínima toxicidad.
• Carecen de antigenisidad por los que
pueden ser administrados
repetidamente.
La transferencia genética suele ser
ineficiente y la expresión del gen transitoria.
Vectores virales
Derivan de virus modificados
que mantienen la capacidad
para insertar el gen
terapéutico en el material
genético de la celula a la que
infectan, para garantizar la
expresión permanente del
gen.Retrovirus
AdenovirusVirus
adenoasociados
Virus herpes
simple
Terapia génica in vivo
Los vectores no
viralesHan demostrado su eficacia en la producción in vivo de
anticuerpos recombinantes. Sin embargo, los problemas
derivados del uso de estos vectores se deben principalmente
a la baja eficiencia de la transducción del gen de interés y
como consecuencia los niveles de la proteína terapéutica son
muy bajos y se mantienen durante periodos cortos de tiempo.
Los vectores virales
Pueden usarse en protocolos de terapia génica como
vehículos para la liberación sostenida de proteínas
recombinantes terapéuticas. Aunque no están exentos de
riesgo, la optimización de las diferentes contrucciones virals
ha permitido demostrar la eficacia de este sistema para la
producción de anticuerpos monoclonales in vivo en diferentes
modelos tumorales.
Ejemplos de la eficacia de la administración de vectores
virales:
Administración
de vectores
adenovirus
Genes de un
AcMo
antitiroglobulina
Anticuerpos
circulantes
CODIFICANINCREMENTO
Administración
de adenovirusscFv anti-VEGF
Retrasa
crecimiento
tumoral
CODIFICAN
Administración
intratraqueal
adenoasociado
AcMo
anti-
VEGF
Niveles
terapéuticos
de Ac 40
semanas
Reducir
crecimiento
tumoral
CODIFICA MANTIENE CAPAZ
Terapia génica ex vivo
Uso de células como vehículo para la liberación de diferentes
proteínas terapéuticas, entre ellas anticuerpos recombinante.
Su modificación genética ex vivo permite la eliminación de
partículas virales residuales reduciendo el riesgo de
diseminación.
Los vehículos celulares pueden estar dotados de la capacidad
de migrar hacia las células diana, e incluso, en función de la
estrategia de administración pueden retirarse una vez
alcanzada el efecto terapéutico deseado.
En la ultima década, la mayoría de protocolos de terapia génica
ex vivo se ha centrado en el uso de células progenitoras
mesenquimales.
Inmunización
La inmunización puede ser
Activa o Pasiva
Objetivos:• Prevenir la enfermedad en un individuo
• Erradicar la enfermedad en una población
• Proporciona protección transitoria/temporal.
• No activa el sistema inmunológico
• No induce memoria
• Instantánea
• No se administra el antígeno
• Utilidad
Inmunización Pasiva
Transferencia de la inmunidad al sujeto.
Formas de administración
Antitoxinas
Por medio
de célulasDelves et al. Roitt`s. Essential Immunology 12th ed.
La inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales puede llegar a ser una técnica
prometedora si se consigue dirigir dichos Ab contra un único tipo células y si se logra
evitar el problema de la baja penetración de estos Ab en las masas tumorales.
Indicaciones para el uso de
Inmunización Pasiva
•Deficiencia en la síntesis de anticuerpos por
defectos en las células B congénitos o adquiridos.
•Exposición a una enfermedad que puede
complicarse.
•Presencia de una enfermedad donde el anticuerpo
puede mejorar o ayudar a suprimir los efectos de la
toxina.
Agentes utilizados en la
Inmunización Pasiva
Enfermedad Procedencia de los Ac Indicación
Difteria
Tétanos
Humana, de caballo Profilaxis, tratamiento
Varicela-zoster Humana Tratamiento en casos de
inmunodeficiencia
Gangrena gaseosa
Botulismo
Mordedura de serpiente
Picadura de escorpión
Caballo Tras la exposición
Rabia
Hepatitis B
Hepatitis A
Sarampión
Humana
Humana
Mezcla de
inmunoglobulinas humanas
Tras la exposición (mas
vacunación)
Tras la exposición
Profilaxis (viajeros)
Tras la exposición
Anticuerpo para prevenir VSR
• Palivizumab (Synagis)
– Monoclonal
– Contiene solamente Acs. Anti-VSR
Riesgos de la
Inmunización Pasiva
•Reacciones anafilácticas: IgE específica contra el
anticuerpo pasivo.
•Enfermedad del suero: IgG y/o IgM específica
contra el anticuerpo extraño, forma complejos
inmunes que activan el complemento y se depositan
en los tejidos.
INMUNIZACIÓN ACTIVAVACUNAS: inducción artificial de inmunidad
activa frente a diversos patógenos
Inyectar solución
Salina
Inyectar patógeno
muerto (vacuna
de prueba)
Después de 10 días de desafío
con dosis letal del patógeno vivo
Matrices de
origen animal
Restos de
animal sanos
De control no inmune Inmunidad activa
1. Proporcionan inmunidad protectora.
2. Memoria Inmunológica.
Dentro de los objetivos de la inmunización tenemos: Prevención y erradicación de enfermedades.
Inmunidad Activa:
a. Infección natural
b. Vacunas.
c. Toxoide.
INMUNIZACIÓN ACTIVA
Receptores de células B se unen
epítopo bacteriana, polisacárido ligado
a la proteína de toxoide tetánico
antígeno es internalizado y
procesado
Péptidos de componente de
proteína se presentan a la
célula T
células B activadas produce
el anticuerpo contra el
antígeno polisacárido en la
superficie de la bacteria
Células B se une virus a través de
la proteína de recubrimiento viral
partícula de virus es
internalizado y degradado
péptidos de proteínas internas
del virus se presentan a la
células T, que activa la célula B
células B activadas produce el
anticuerpo contra la proteína de
la cubierta viral
Mecanismos que promueven y
mantienen a las células T de memoria
Un sustancial cuerpo de nuevas evidencias ha comenzado a surgir
recientemente para dar respuestas a las interrogantes sobre este
tópico, donde diversas moléculas, específicamente ciertas citocinas,
tales como IL-7 y la IL-15, están jugando un papel muy importante en
el desarrollo y supervivencia de las células T de memoria.
Mantenimiento de células T de memoria.Estos atributos incluyen:
1. la expresión de muchas de las moléculas de adhesión o de interacción
celular.
2. Rápida producción de citocinas polarizadas como resultado de la
demetilación del promotor de citocinas.
3. Rápida expansión después de la re-estimulación.
La homeostasis de las células T de memoria
balance entre
Bajo proliferación de estas células supervivencia y
muerte.
La renovación y supervivencia de las células T CD4 y CD8
memoria no requiere ni de antígenos ni del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH)
Aunque las interacciones del complejo TCR/CMH se requieren para
mantener la función de las células T de memoria.
Diferenciación de las células
T
Las células T activadas generan células T
efectoras y de memoria
Activación depende de:
1. Complejo TCR
2. Coestimuladora con interacción
de CD28-B7
Activación depende de:
1. Inclusión del Complejo TCR
2. Señal Coestimuladora con interacción de CD28-
B7
•Entrada de célula T en fase G1 del ciclo celular.
•Transcripción del gen para IL-2.
•Cadena OT del receptor de IL-2 de alta afinidad (CD25).
Incrementa la vida media
del ARNm de IL-2
1. El aumento de la transcripción de
IL-2
2. La estabilización del ARNm de IL-2
Incrementa 100 veces
la producción de IL-2
en la célula T
activada.La unión de IL-2
con el receptor
para IL-2
Inducen a las
células T
vírgenes
activada
1. Proliferar
2. Diferenciarse
Clona de células
progenitoras que
se diferencian en:
Células T de
memoria o efectoras
La población de células T de memoria procede:
Células T vírgenes y de Células efectoras.
Las células T de memoria son células latentes generadas porantígeno.
Vida prolongada.
Responden con reactividad muy elevada a un contactoulterior con el mismo antígeno y ocasionan una reacciónsecundaria.
Al parecer, una población expandida de células T de memoriapermanece mucho después que disminuye la población decélulas T efectoras.
En general, las células T de memoria expresan muchos delos marcadores de superficie celular de las células Tefectoras; no hay marcadores de superficie celular que lasidentifiquen de manera definitiva como células de memoria.
Células T de memoria
Al igual que las células T vírgenes, casi todas las células Tde memoria son células en reposo en la etapa G0 del ciclocelular
Tienen requerimientos menos rígidos para la activación quelas células T vírgenes.
Las células dendríticas activan con mayor frecuencia lascélulas TH vírgenes.
en tanto que las células TH de memoria pueden activarse poracción de macrófagos, células dendríticas y células B.
Se piensa que la expresión de concentraciones elevadas denumerosas moléculas de adhesión por las células TH dememoria permite que estas células se adhieran a una ampliagama de células presentadoras de antígeno.
De igual modo, las células de memoria muestran patronesde recirculación diferentes respecto de las células T vírgeneso efectoras.
Células B se desarrollan
en la médula ósea
Células B maduras viajan a los ganglios
linfáticos a través del torrente sanguíneo y
salir a través de la linfa eferente
Las células B que encuentran el
antígeno en el borde. a célula B
/células T se activan . Ellas
forman focos primarios en los
cordones medulares. Algunas
células entonces migran al
folículo primario , formando un
centro germinal
células plasmáticas migran a los
cordones medulares o salen a través de
los vasos linfáticos eferentes
células plasmáticas migran a
la médula ósea
Representación
esquemática de un centro
germinal
Micrografía de luz de
centro germinal (alta
potencia)
Centro germinal manchada
para mostrar las células T,
células dendríticas
foliculares, y la proliferación
de células B
Células Dendríticas Foliculares y
Mantenimiento de la Memoria.
Reacciones en el centro germinal
◦ Producción de anticuerpos
◦ Maduración de la afinidad
Desarrollo de Células B en
Tejido Linfoide Periférico
Células Dendríticas Foliculares y
Mantenimiento de la Memoria.
Células Dendríticas Foliculares
Se encuentran en los centros germinales
de los folículos de órganos linfoides
Son distintas a las células dendríticas
Presentadoras de antígeno
Participan en la expansión clonal y en la
maduración de afinidad de células B
Células Dendríticas Foliculares y
Mantenimiento de la Memoria.
Diferenciación de Células B de
Memoria
Participación de linfocitos Th
Participación de células T CD4+
Pareja ligando-receptor
◦ CD-40 – Ligando CD-40
◦ Integrina - Molécula de adhesión a la
célula vascular-1
Características de una Vacuna
Efectiva
Segura
Eficacia protectora
Inmunogenicidad
Inducir anticuerpos neutralizantes
Inducir células T protectoras
Características de una Vacuna
Efectiva
Consideraciones prácticas:
◦ Bajo costo por dosis
◦ Estabilidad biológica
◦ Fácil administración
◦ Pocos efectos adversos
“La vacuna ideal es aquella que induce
memoria de por vida”
Factores de la Inmunización:
•Tipo de antígeno
•Tiempo
•Adyuvantes
•Vía de administración
Factores de la Inmunización: TIEMPO
Historia natural de la enfermedad Edad a la cual se debe aplicar la
vacuna
Intervalo entre dosis y refuerzo Los resultados de las
investigaciones de vacuna
Persistencia de Anticuerpos
maternos
La edad de la inmunización contra
el sarampión, parotiditis, rubeola.
Determina
Depende de
Determina
Factores de la Inmunización:
Tiempo
Adyuvantes:Además de Inmunógenos las vacunas
tienen:
Factores de la Inmunización:
Adyuvantes
ADYUVANTE
S
POTENCIAN
RESPUESTA
INMUNITARIA
Adyuvantes:
Los adyuvantes son agentes que asociados con los antigenos
vacunales inducen una respuesta inmunitaria mas potente y
prolongada.
Los antigenos vacunales son cada vez mas purificados y seguros,
pero a consta de perder inmunogenicidad.
Puntos clave:
Los mecanismos de acción de los adyuvantes son multiples y
diferentes. Pueden actuar directamente sobre el sistema
inmunologico o indirectamente prolongando la persistencia del
antigeno vacunal en el organismo.
Los adyuvantes no son igualmente válidos para cualquier vacuna.
Dependiendo de la patogenia de cada infección se debe elegir el
adyuvante idóneo.
MECANISMOS DE ACCIÓN
a.- Retraso de la liberación del antígeno:
b.-Activación y maduración de las células presentadoras de
antígeno (CPA)
c.- Modificación del equilibrio Th1/Th2:
d.- Citoquinas adyuvantes:
Mecanismo de acción de los
Adyuvantes:
Mecanismo de acción de los
Adyuvantes:
a.- Retraso de la liberación del antígeno:
Mantienen el antígeno
durante mas tiempo en el
sitio de inoculación
Respuesta inmunitaria de
MAYOR intensidad
Sales de aluminio
Adyuvantes de Freund
b.-Activación y maduración de las células
presentadoras de antígeno (CPA)
Mecanismo de acción de los
Adyuvantes:
Adyuvante Ribi
NO EN HUMANOS
Emulsión acuosa
en aceite. MLA ,
MDP
c.- Modificación del equilibrio Th1/Th2:
Mecanismo de acción de los
Adyuvantes:
Linfocitos Th
Th2Th1
Agentes infecciosos
extracelulares
Agentes infecciosos
intracelulares
Mecanismo de acción de los
Adyuvantes:
c.- Modificación del equilibrio Th1/Th2:
Adyuvantes
de Aluminio
Estimulación
de Th2
Toxina
colérica
d.- Citoquinas adyuvantes:
Mecanismo de acción de los
Adyuvantes:
IFN-g, IL-2, IL-12
Vacuna Neumococica e IL-12
Fiebre y malestar excesivas
Estudio experimental en humanos:
Usar moléculas
químicas que
estimulen síntesis
endógena de IL-
12
Búsqueda de
Alternativas
Principales tipos de
Adyuvantes:
Tipos de Adyuvantes
a.- Sales de Aluminio:
b.- Adyuvantes derivados de Bacterias:
c.- Emulsiones:
d.- Liposomas:
e.- Citoquinas como adyuvantes:
Principales tipos de
Adyuvantes:a.- Sales de Aluminio: MÁS UTILIZADO
Sales de Aluminio
Hidróxido de Aluminio
(oxihidroxido de aluminio)
No se disuelve bien en PH
liquido intersticial
Fosfato de Aluminio
(Hidroxifosfato)
Amplia superficie de contacto
Se disuelve mejor en liquido
intersticial mejor que el
Hidróxido de Al.
Alumbre Producido al precipitar el
antígeno con sal de aluminio
Adyuvantes no tan potentes
Prácticamente no potencian respuesta inmunitaria celular
Estimulan respuesta alérgica mediada por IgE
Reacciones adversas: eritema, nódulos subcutáneos,
hipersensibilidad por contacto e inflamación granulomatosa
Puntos débiles:
Principales tipos de
adyuvantes:b.- Adyuvantes derivados de Bacterias:
Adyuvantes derivados de Bacterias
Peptidoglicanos o Lipopolisacáridos de la pared de las bacterias Gram -
Unión a los receptores tipo TOLL de las células presentadoras de
antígeno
•MDP Mas activa. (Demasiado tóxica
para su uso en humanos). Treonyl-
MDP
•LPS •Potentes mitógenos de linfocitos
B. Inductores de la producción de
IFNg por los linfocitos T. Ejemplo:
MPL (Monofosforil lipid A)Bacterias
destruidas por calor POTENTES
Impiden su uso en
humanos
c.- Emulsiones:
Principales tipos de
adyuvantes:
Emulsiones
Mezclas de agua en aceite w/o
Mezclas de aceite en agua o/w
Producen deposito en el lugar de la inyección que
retienen el el antígeno durante un tiempo prolongado
(w/o)
Demasiado tóxicos
Reacciones adversas: Inflamación, granulomas e incluso
ulceraciones locales
Escualeno / Agua Gripe (trivalente)
d.- Liposomas:
Principales tipos de
adyuvantes:
Liposomas
Esferas sintéticas de membrana lipidica dentro de la cual
se incluye el antígeno proteico
Permiten alargar la vida media del antígeno en sangre
Ejemplo: Vacuna frente al virus de la gripe (Monovalente)
(Inflexal ®)
ISCOM (Complejos Inmunoestimulantes)
•Adyuvantes con mínima toxicidad.
•Probados para el uso de inmunización en humanos
•Sistema de partículas
Principales tipos de
adyuvantes:Gripe
trivalent
e
e.- Citoquinas como adyuvantes:
Principales tipos de
adyuvantes:
Citoquinas
Interferón Gamma Estimulador de la inmunidad
humoral y celular
Factor estimulador de colonias
de granulocitos-macrofagos
Activador de células
presentadoras de antígeno
Limitaciones para ser usadas en vacunas profilácticas:
• Alto costo
•Necesidad de múltiples dosis
•Excesiva reactogenicidad Fiebre elevada, síntomas
pseudogripales.
Adyuvantes que refuerzan las respuestas inmunitariasNombre del adyuvante Composición Mecanismo de acción Vacunas
Adyuvante incompleto de
Freund
Emulsión de aceite en agua Liberación demorada del antígeno;
aumenta la captación por los macrófagos
En animales.
Experimental
Adyuvante completo de
Freund
Emulsión de aceite en agua con
micobacterias muertas
Liberación demorada del antígeno;
aumenta la captación por los macrófagos;
inducción de coestimuladores en los
macrófagos
Adyuvante de Freund con
MDP
Emulsión de aceite en agua con
muranildipeptido (MDP), un
componente de las mIcobacterias
Similar al del adyuvante completo de
Freund
Alumbre (hidróxido de
aluminio)
Gel de hidróxido de aluminio Liberación demorada del antígeno;
aumenta la captación por los macrófagos
DT, TT
Complejos
inmunoestimuladores
(ISCOM)
Matriz de micelas lipídicas que
contienen proteínas virales
Aporta antígeno al citosol; permite la
inducción de linfocitos T citotóxicos
Gripe
(trivalente)
MF 59 Emulsión de escualeno-aceite-
agua
Liberación demorada del antígeno Gripe
(trivalente).
Rutas de inmunización:
Las rutas mediante la cual se administra antígeno afecta tanto la
magnitud como el tipo de la respuesta obtenida. Estas son:
3. Administración
intranasal
2. Administración oral
1 . Administración
parenteral
• Inyección
intramuscular.
• Inyección subcutanea
• Inyección intradérmica
Inyección intradérmica:
Administración de una
pequeña cantidad de
antígeno vacunal o
producto biológico en
la dermis.
Localización:
Superficie palmar de
antebrazo o en la parte
superior.
Absorción a nivel local
de manera lenta.
La vía intradérmica produce estimulación inmunitaria de
la siguiente manera:
Deposito del
producto
Absorbido
a nivel
local
Antígeno
vacunal
Corriente
sanguínea
Base de la
epidermis
Plexo
papilar
Respuesta
inmune
IgM
IgG
Inyección subcutánea:
Introducción de preparado vacunal debajo de la piel, en el tejido subcutáneo.
Localización: Cara anterolateral del muslo (niños menores de un año) y en parte superior del brazo. En pliegue producido al pellizcar. Mismo mecanismo de acción
para la estimulación
inmunológica que la vía
intradérmica.
Inyección subcutánea:
Los antígenos inyectados por esta vía
por lo general desencadenan las
respuestas más fuertes.
Por lo cual, éste es el método de uso
más frecuente cuando el objeto del
experimento es desencadenar la
formación de anticuerpos o células T
específicos contra un antígeno dado.
Vía intramuscular:
• Se depositan en tejido
altamente vascularizado pero
pobre en células
presentadoras de antígeno.
• Tiempo mas prolongado en
el lugar de la inoculación.
• Localización: Zona
anterolateral y anterior de
muslo (menores de un año) o
deltoides en adultos y niños
mayores.
Administración vía oral:
Mecanismos de acción:
Estimulación inmunitaria a
través de las mucosas.
Mecanismo que comparte con
las vacunas de reciente
desarrollo.
No se comprenden bien las
reglas de la inmunidad de la
mucosa.
La presentación de antígenos
de proteína soluble por la vía
oral a menudo provocan
tolerancia.
Tras la ingestión, la respuesta inmunitaria se
produce principalmente:
De manera
aferente
De manera
eferente
Tejido
linfoide
organizado
Antígeno
vacunal
Respuest
a Inmune
IgM
IgG
Tejido
linfoide
difuso
Estimulo por
células B
diferenciada
s
Respuest
a
secretora
Ig
A
Inmunida
d local.
Administración vía oral:
Efectos distintivos:
* Desencadena una respuesta de anticuerpo local en la lamina propia intestinal.
* Estado sistémico de tolerancia.
Se usa en su mayor parte en el estudio de la alergia.
Esta “Tolerancia dividida” es importante para evitar alergia a
antígenos en alimentos.
Vía intranasal:
La introducción de antígeno hacia las vías respiratorias también se usa, sobre todo, en el estudio de alergia.
Los antígenos proteínicos que entran al cuerpo a través del epitelio respiratorio tienden a desencadenar respuestas alérgicas, por razones que no están claras.
Vacunas inhaladas antigripales.
La mayoría de las vías se administran por vía
parenteral.
Intramuscular,
subcutánea e
intradérmica.
Desventajas
:
Practica
Inmunológica
Reacciones adversas de las
vacunas:
La estimulación excesiva de los
mecanismos efectores normales
del sistema inmune puede
conducir al daño tisular y
hablamos de reacciones de
hipersensibilidad, entre las que
pueden distinguirse varios tipos.
Hipersensibilidad anafiláctica (tipo 1)
La anafilaxia implica la contracción del músculo liso y la dilatación de los capilares.Reacciones tipo urticaria, anafilaxia.
Esto depende de la reacción del antígeno con el anticuerpo IgEespecífico unido a través de su Fc al receptor de alta afinidad FceRI ubicado en el mastocito.
Los enlaces cruzados y la formación de cúmulos de los receptores de IgE activan la proteína tirosincinasa Lyn, recluta otras cinasas y conduce a la liberación de mediadores de los gránulos, que incluyen histamina, leucofcrienos y factor activador de plaquetas.
Aparece 30 min después de
aplicación.
Hipersensibilidad mediada por complejos (tipo III)
Se produce a partir de los efectos de los complejos antígeno-anticuerpo, a través de:
* La activación del complemento y la atracción de leucocitos.
* Estimulación de macrófagos para liberar citocinas proinflamatorias.
* Agregación plaquetaria para causar microtrombos y liberación de aminas vasoactivas.
Cuando los niveles de anticuerpos circulantes son altos, el antígeno precipita cerca del sitio de entrada en el organismo huésped.
Niveles altos de anticuerpos.
Exceso de antigeno relativo. Aparece entre las 6 y 24 hrs.
Reacciones de hipersensibilidad retardado o
mediada por células (tipo IV)
Se basa en la interacción del antígeno con las células T sensibilizadas con anterioridad y representa el daño tisular, que es el resultado de las reacciones de inmunidad mediada por células inapropiadas.
Se produce la liberación de diversas citocinas solubles, como IFNy, que activan los macrófagos y son las responsables de los acontecimientos que tienen lugar en una respuesta de hipersensibilidad retardada típica.
Aparece de 24 a 48 hrs. Después
de aplicación
DESCRIBIR LOS ESQUEMAS DE
VACUNACIÓN RECOMENDADOS
POR LA OMS.
Br. Shairi López Mora
C.I. 21.001.796
TABLA 1: reúne información sobre la rutina de información para todos los
grupos de edad (niños, adolescentes y adultos). Al mismo tiempo da una
reseña sobre las vacunas recomendadas en todo el ciclo de vida, incluyendo
tanto la serie primaria y dosis de refuerzo.
TABLA 2: proporciona información detallada sobre la rutina para los niños,
incluyendo la edad en la primera dosis y los intervalos. Se reitera las
recomendaciones sobre las dosis de la serie primaria y de refuerzo.
TABLA 3: consolida recomendaciones para la vacunación que se considera
interrumpida y retrasada. Ya que, estas situaciones irregulares pueden ser
un reto para los trabajadores de salud que pueden no saber qué hacer.
TABLA 4: Donde se resumen las recomendaciones para la vacunación de
los trabajadores de la salud.
SVPP 10-14 añosBGC
EDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 2 años 4-6 años 7-9 años
ORAL ORAL ORAL Refuerzo Refuerzo
MPPS EDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 7-9 años
VPI-VPO VPI-VPO VPI-VPO REFUERZO REFUERZO
Anti Hepatitis
B
Anti
poliomielitis
EDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 7-9 años
DPT o DTPa DPT o DTPa DPT o DTPa DTPa dTpa/dT/TT
DTP
Anti
Haemophilus
influenzae
Anti
Streptococcus
Pneumoniae
Enfermedad o microorganismoEDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 7-9 años
Streotococcus Pneumoniae 10 o 13 VCN VCN VCN Refuerzo Refuerzo inicio de los no vacunados / ALTO RIESGO
VCN 13 CON ESQUEMA MIXTO
Streotococcus Pneumoniae 23V ALTO RIESGO ESQUEMA MIXTO
Enfermedad o microorganismoEDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 7-9 años
Streptococcus Pneumoniae
10 o 13VCN VCN VCN Refuerzo
inicio de los no vacunados / ALTO
RIESGO VCN 13 CON ESQUEMA
MIXTO
Streptococcus Pneumoniae
23VALTO RIESGO ESQUEMA MIXTO
EDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 7-9 años
RV1
RV5
RV1
RV5 RV5
EDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 7-9 años
RV1
RV5
RV1
RV5 RV5
EDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 7-9 años
SRP-1 SRP-2
• esquema
básico de no
tenerlo
• OMS/OPS/MPPS
Anti
Rotavirus
Anti Sarampión,
Rubeola y
Parotiditis
VPH
Enfermedad o microorganismoEDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 10-12 años
Antimeningococo conjugado C 1era 2da
Antimeningococo conjugado A,C,Y,W-
1351era 2da
Anti fiebre
amarilla
• Embarazo
• Alergia al huevo
• Tr. Inmunológicos
Anti
menin-
gococo
• Déficit del
complemento
• Asplenia
• Inmunodeficiencias
• Situaciones de
endemia o
hiperendemia
Enfermedad o microorganismoEDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 10-12 años
Antimeningococo conjugado C 1era 2da
Antimeningococo conjugado
A,C,Y,W-1351era 2da
Enfermedad o microorganismoEDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 10-12 años
Hepatitis A Hepa-1 Hepa-2
Anti Hepatitis AEnfermedad o microorganismo
EDAD
RN 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 24 meses 4-6 años 10-12 años
Hepatitis A Hepa-1 Hepa-2
Antirrábica Categorías II y III
Anti Influenza
• Embarazadas
• Niños de 6 a 59 meses
• Ancianos
• Enfermedades cronicas
• Trabajadores de la
salud
GRACIAS POR SU
ATENCIÓN