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Terapia génica contra cáncer
Toshiba
Lenin Muñoz Carrillo
Oncología
angel
ABSTRACT
El amplio campo de la terapia génica promete una serie de tratamientos
innovadores que puedan llegar a ser importante en la prevención de las
muertes por cáncer. En esta revisión, se discute la historia, luces y futuro de
tres diferentes enfoques de tratamiento de terapia génica: la inmunoterapia,
Terapia vírica oncolitica y la transferencia de genes. La inmunoterapia utiliza
células modificadas genéticamente y partículas virales para estimular el
sistema inmune para destruir las células cancerosas. Ensayos clínicos
recientes de segunda y tercera generación de vacunas han mostrado
resultados alentadores con una amplia gama de tipos de cáncer, incluyendo
cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y el melanoma
maligno. La terapia viricca oncolitica utiliza partículas virales que se replican
dentro de la célula del cáncer para causar la muerte celular, es una modalidad
de tratamiento emergente que muestra una gran promesa, sobre todo en
cánceres metastásicos.
Los ensayos de fase inicial para varios vectores han generado entusiasmo por
el potencial de esta técnica. La transferencia de genes es una nueva
modalidad de tratamiento que introduce nuevos genes en una célula cancerosa
o el tejido circundante para causar la muerte celular o retardan el crecimiento
del cáncer.
Esta técnica de tratamiento es muy flexible, y se están utilizando una amplia
gama de genes y vectores en los ensayos clínicos con resultados exitosos.
INMUNOTERAPIA
La inmunoterapia, o el concepto de impulsar el sistema inmunológico para
atacar y destruir las células cancerosas, ha sido un objetivo de tratamiento
contra el cáncer durante más de 100 años. Sin embargo, un éxito limitado se
ha logrado con la inmunoterapia tradicional, las células del cáncer tienden a
evolucionar los mecanismos que evaden la detección inmunológica.
Actualmente la terapia génica está siendo utilizada para crear vacunas
recombinante contra el cáncer. A diferencia de las vacunas para los agentes
infecciosos, estas vacunas no están destinados a prevenir la enfermedad, pero
para curar o contenerla mediante la formación del sistema inmune del paciente
a reconocer las células cancerosas por medio de la presentación altamente
antigénica y restos celulares inmuno estimulados. Inicialmente las células
cancerosas son cosechadas del paciente (células autólogas) o de líneas
establecidas de células cancerosas (alogénicas) y luego se cultivan en vitro.
Estas células son luego diseñados para ser más reconocible para el sistema
inmunológico mediante la adición de uno o más genes, que a menudo son los
genes que producen citoquinas pro-inflamatorias moléculas estimulantes
inmunes, o proteína altamente antigénica genes. Estas células alteradas se
cultivan in vitro y son destruidas, y la contenido celular se incorporan en una
vacuna para que se haga más fácil al sistema inmune reconocer esta estirpe
celular.
La inmunoterapia también se está intentando a través de la colocación
de genes inmuno estimuladores, principalmente citoquinas, a tumor en vivo. El
método de introducción de un gen al tumor varía y se discute con más detalle
en la sección de transferencia de gen esta revisión. Una vez en la célula de
cáncer, estos genes producirán proteínas que desenmascaran las células de la
evasión inmune y fomentar el desarrollo de anticuerpos antitumorales
Otra
estrategia de inmunoterapia facilitada por la terapia génica es alterar
directamente el sistema inmunológico del paciente con el fin de sensibilizar a
las células cancerosas. Uno de los usos de aproximación son las células
mononucleares de sangre o de médula ósea circulantes del paciente. Un
antígeno tumoral, o de otro gen estimulante, se añade entonces a el tipo de
célula seleccionado. Estas células alteradas están preparadas para causar una
reacción inmune a las células cancerosas que conduce a la erradicación del.
Como alternativa, el gen puede añadirse in vivo usando un sistema de
administración dirigida, tal como una partícula viral alterado
Los ensayos iniciales en los que se utilizaron vacunas de primera generación
han producido resultados mixtos, destacando tanto el potencial de esta terapia
y las áreas que aún necesitan ser perfeccionados antes de que éstas vacunas
contra el cáncer de ingeniería genética se convierten en parte del tratamiento
estándar de cáncer. Modelos preclínicos de vacuna contra el cáncer dieron
los primeros demostrado resultados positivos. Los modelos murinos utilizando
células de adenocarcinoma que expresan antígeno carcinoembrionario
humano (CEA) demostró reducción tumoral y la respuesta inmune de larga
duración cuando fueron inmunizados con un virus en vacuna por ingeniería
genética para expresar CEA.24 Sin embargo, cuando se utilizó este tipo de
vacuna en pacientes con cáncer de mama, no hay respuesta clínica
observada . Este tratamiento experimental temprano pone de relieve uno de las
limitaciones del uso de auto-antígenos para una vacuna.
Aunque las vacunas utilizadas para agentes infecciosos suelen dar lugar a
precursores de células T específicas de antígeno en el rango de 10%, con
autoantígenos de cáncer de esta respuesta es a menudo <1% 0.26 Aun
cuando una respuesta inmune de éxito está montado ensayos de clínica ,
puede ser difícil de sostener. En un cáncer de próstata el ensayo de una
vacuna a un paciente que logra específicar los niveles de antígeno prostático
(PSA) para el año de la prueba, desarrollada creciente Niveles de PSA
después de la vacunación se detuvo. Sus niveles de PSA fueron estabilizado
de nuevo sólo con el reinicio de la vacuna. Estos resultados, aunque no del
todo positivo, tienen dado a los científicos una mejor comprensión de la
reacción inmune al cáncer y han conducido al desarrollo de la siguiente
generación de vacunas contra el cáncer.
Ensayos clínicos en curso
La próxima generación de vacunas ya está en ensayos clínicos para varios
tipos de cáncer. La Tabla 1 proporciona una lista de los más ensayos clínicos
avanzados en este campo, incluyendo fase, el tipo de células usada y el gen
utilizado para crear un mejor inmune respuesta. Estos ensayos fueron
recogidos para ilustrar el hecho de que existen amplias gamas de ensayos en
diferentes etapas de la eficacia la prueba utilizando una variedad de vectores
para muchos tipos de cáncer.
Las vacunas utilizando células modificadas están mostrando una gran promesa
para el tratamiento de muchos tipos de cáncer que responden pobremente a la
terapia convencional. La terapia de vacuna de cáncer de pulmón de células no
pequeñas el cáncer es un ejemplo de una terapia de vacuna autóloga que ha
tenido buenos resultados en los ensayos clínicos. Ensayos clínicos recientes
con GVAX, una vacuna hecha a partir de células tumorales autólogas
modificado para expresar de granulocitos y macrófagos colonia-estimulante el
factor (GM-CSF) han dado lugar a nuevos ensayos clínicos. La fase inicial del
ensayo I / II resultó en 3 de 33 sujetos que experimentan remisión completa y
un adicional de 7 que logró estable enfermedad durante un promedio de 7
meses. Otro estudio de fase II comparando GVAX solo a GVAX combinado con
ciclofosfamida en pacientes en estado avanzado demostró una efecto clínico
con 14 de los 53 participantes que experimentaron estable enfermedad y 1
paciente que experimenta enfermedad estable durante más de 2 años.
La mediana de supervivencia global fue de entre 5,4 meses y 9,5 meses con
tiempos de supervivencia más largos vistos en el brazo de ciclofosfamida en el
estudio. La vacuna está siendo probado en al menos dos más grandes se
planea ensayos de fase II y las pruebas de fase III, efecto sobre la
supervivencia del paciente y, si los estudios de fase III continúan mostrando
este impacto, tienen el potencial de convertirse en parte de un tratamiento
régimen. Además del cáncer de pulmón, GVAX también está siendo probado
en otros tipos de cáncer. Una vacuna GVAX alogénico utilizando una
combinación de líneas de células de la próstata que se han diseñado para
expresar GM-CSF es se está probando como tratamiento para el cáncer de
próstata. Esta vacuna ha demostrado que aumenta el tiempo de duplicación de
PSA de los pacientes con cáncer de próstata progresivo y aumento de tiempo
de la progresión de enfermedad por varios meses. Actualmente, varios
grandes ensayos fase III Se están realizando para determinar si hay un
aumento en la esperanza de vida.
Otros ensayos clínicos están demostrando el potencial de desenmascarar el
tumor de la invasión inmune utilizando genes inmunoestimulantes insertados
directamente en el tejido tumoral . Por ejemplo, MDA-7 (IL-24), una citocina que
induce muerte de células cancerosas, se encuentra actualmente en ensayos
clínicos para su capacidad de causar una reacción inmune sistémica en el
melanoma maligno. En los melanomas se han observado que se puede
provocar una respuesta inmune del paciente y muchos intentos han hecho en
los últimos años para reforzar esta reacción para efectuar una cura. Después
de de un incompetente replicación de adenovirus, el gen MDA-7 se inyecta
por vía intratumoral e induce la apoptosis. Un ensayo clínico demostró que este
ratamiento para completar la respuesta en 2 de 28 pacientes. En otros 22
pacientes, el sistema inmune Se observó la activación, así como la
estimulaciona la apoptosis. la respuesta clínica observada en estos ensayos
ha dado lugar a una fase II de estudio para determinar si esta respuesta puede
inducir la apoptosis en metástasis a distancia a través de una reacción
sistémica inmune cuando elvector se inyecta por vía intratumoral
TERAPIA VÍRICA ONCOLITICA
Las pruebas iniciales de terapias oncolíticos han destacado tanto por su un
poder increíble, así como los obstáculos únicos a tratamiento implementación.
Modelos de mamíferos de la terapia génica oncolítico han trabajado muy bien.
En modelos murinos, ambos de colon y el cáncer de vejiga han demostrado
beneficios de supervivencia y menor metástasis usando agentes virales
oncolíticos en un modelo canino, el uso de un virus oncolítico diseñado para
destruir osteosarcoma, la supervivencia se prolongó incluso en
inmunocompetentes . Sin embargo, hay varios pronlemas para viroterapia
oncolítico en los seres humanos. Más personas tienen anticuerpos frente a los
virus comunes utilizados para la terapia desarrollo que a menudo conduce a
una respuesta inmune que despeja el agente viral antes de que haya tenido
tiempo para infectar las células. En Además, el uso de partículas virales
competentes de replicación a menudo pide un aumento de las medidas de
seguridad, por lo que los ensayos clínicos son más caros. En un ensayo
usando un virus modificado en vacuna para tratar el cáncer de mama y de
próstata, los pacientes eran necesaria para aislarse en un centro hospitalario
especializado para en unas semanas asegurar que el virus se había limpiado
completamente antes de que se les permita volver a la población general
Debido a estas limitaciones, ha habido relativamente pocos ensayos con
terapia oncolítica. Sin embargo, se están creando nuevos vectores y la
experiencia pasada se está incorporando en los ensayos actuales a mejorar los
resultados de modo que imitan los de los estudios en animales
La terapia viral oncolítico ha demostrado cierto éxito. Tanto adenovirus y
herpes virus tienen los ensayos clínicos en curso para cánceres intratables. La
terapia de adenovirus más notable es el ONYX-015. ONYX-015 es un
adenovirus que ha sido diseñado para carecer de la proteína E1B viral Sin esta
proteína, el virus es incapaz de replicarse en células con una normal de ruta de
p53. Además, la proteína E1B es esencial para Exportación de ARN durante la
replicación de la célula cancerosa. los agentes virales al tener deficiencias en
la vía p53 debido a mutaciones y por lo tanto, permite ONYX-015 para replicar
y lisar las células cancerosas también exhiben mecanismos de ARN de
exportación alterados que permitir la exportación de ARN viral, incluso en
ausencia de la E1B proteína ONYX-015 ha sido probado en la fase I y II
ensayos sobre el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello que
resultado en la regresión del tumor que se correlacionaban con el estado de
p53 del tumor. Los tumores con una vía inactiva demostraron una mejor
respuesta. la fase II de ensayos de ONYX-015, en combinación con
quimioterapia, demostró aún mejor la respuesta tumoral y han dado lugar a una
fase III del studio. Además para el carcinoma de células escamosas, ONYX-
015 está siendo actualmente probado como un tratamiento preventivo para los
tejidos orales precancerosas, la teoría es que incluso en el estado
precanceroso, hay ruta de p53 inactivación de las mutaciones que permitan la
adenovirus oncolíticos para replicar y eliminar las células antes de que se
vuelvan cancerosas.
TRANSFERENCIA GÉNICA
Uno de los más emocionantes tratamientos para salir del concepto de la
terapia génica es el de la transferencia de genes o de inserción.
Se trata de un nuevo paradigma en tratamiento que implica la introducción de
un gen extraño en la célula de cáncer o tejido circundante. Los genes con un
número de diferentes funciones se han propuesto para este tipo de terapia,
incluyendo genes suicidas (genes que causan la muerte celular cuando
expresadas), genes antiangiogénicos y genes de estasis celulares.
Un número de diferentes vectores virales han sido utilizados en ensayos
clínicos para entregar estos genes, pero más comúnmente han utilizado un
adenovirus incompetente de replicación. Métodos no virales , incluyendo la
transferencia de ADN desnudo y oligodendroma Revestimientos de ADN, así
como la electroporación también son viables El tipo de vehículo de reparto
elegido depende de la especificidad deseada de la transferencia de genes
terapia, así como la longitud de tiempo que el gen debe ser expresado con el
fin de ser eficaz. Por ejemplo, una replicación vector adenoviral incompetente
que contiene el herpes simple timidina quinasa del virus (HSVtk) gen necesita
sólo transitoria expresión para llevar a cabo la muerte celular y generalmente
se entrega a través de un vector adenoviral Sin embargo, genes
antiangiogénesis, como sFLT-1 y estatina-AE, necesitará expresión continua de
efecto terapéutico y se han entregado usando plásmidos que contener un
transposón para insertar el gen en el ADN celular
Algunos enfoques innovadores emocionantes que resaltan aún más la promesa
de la terapia de transferencia génica.
TNF es una de esas opciones de tratamiento que se encuentra actualmente a
finales fase II de ensayos clínicos. Este agente es un incompetente replicación
vector adenoviral que entrega el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) de genes
bajo el control transcripcional de una radiación promotor inducible. TNF-α es
una citoquina con potente anticancerígeno propiedades y alta toxicidad
sistémica, y la terapia génica de TNF-α proporciona una manera de apuntar
esta molécula sólo a las células cancerosas mediante el uso de inyecciones
intratumorales y un promotor que es activado por la radioterapia. Una vez TNF
se inyecta, el paciente recibe entonces la terapia de radiación al tumor a activar
el gen. El gen produce entonces el TNF es molécula que en combinación con la
terapia de radiación promueve la muerte celular en las células cancerosas
afectados y células circundantes.
Otra emocionante agente de tratamiento de terapia génica se está ejecutando,
la primer agente de terapia génica inyectable para lograr medicamentos
huérfanos el estado de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el
tratamiento de cáncer pancreático Este agente de terapia génica contiene un
gen diseñado para interferir con el gen de ciclina G1 y es entregado a través de
un vector retroviral. El gen se integra en el el ADN de las células del cáncer
para interrumpir el gen de ciclina G1 y causar la muerte celular o detención del
crecimiento. En un ensayo de fase I, 3 de 3 pacientesexperimentado la
detención del crecimiento tumoral con 2 pacientes experimentando enfermedad
estable. Estos resultados han llevado a la fase I y II más grande Rexin-G
también está siendo evaluado para el cáncer de colon que ha hecho metástasis
en el hígado.
Conclusiones
El campo de la terapia génica del cáncer está madurando rápidamente y sin
duda, ser parte del futuro de la terapéutica del cáncer. Varios muy emocionante
tratamientos vacuna contra el cáncer están en ensayos finales de etapa,
gracias a la llegada de la ingeniería genética. Además, el gen la transferencia
de tecnología para el tratamiento del cáncer es una gran promesa para
aumentar la eficacia de la quimioterapia actual regímenes de tratamiento.
Avances significativos se han hecho en el campo de la virotherapy oncolítico, y
los ensayos están en progreso que incorporar esta técnica para precancerosa,
así como tratamiento canceroso. Muchos de los últimos obstáculos para el
tratamiento están siendo superados de manera activa y actual segundo y
tercero la terapéutica generación está siendo probada. Si bien no todos los
ensayos actuales conducen a un agente terapéutico viable, hay gran esperanza
de que estos avances ayudaran a relegar a un cáncer enfermedad crónica
manejable y sin sufrimientos graves y la muerte
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