Toxicidad y factores que la modifican

Dr. Diego González MachínAsesor en Toxicología CEPIS/OPS

Toxicidad

Capacidad inherente a un agente químico de producir un efecto nocivo sobre los organismosvivos, una vez que es absorbido

ToxicidadSe requiere de la interacción de tres elementos

agua

100

50

RELACIÓN DE DOSIS O CONCENTRACIÓN DE UNTÓXICO CON LA RESPUESTA PRODUCIDA EN TÉRMINOS

DE MORTALIDAD

Límite DL50Dosis

% Respuestaen función dela mortalidad

DL50 para algunos plaguicidas

Aldicarb 0,93 mg/kg

Cumafós 7,1 mg/kg

Disulfotón 2,6 mg/kg

Diclorvós 56 mg/kg

Paratión 13 mg/kg

Fuente: The WHO Recommended Classification of pesticides by hazard. 1996-1997

< DL50

> Toxicidad

Una DL50 determinada experimentalmente, no es, una descripción absoluta de la toxicidad del compuesto en todos los individuos. Ésta evalúa la capacidad inherente del compuesto de producir un daño, pero no refleja la habilidad de la víctima para responder de una manera u otra a la predecida

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad

Los episodios de intoxicaciones no siempre siguen la vía tradicional descrita en los libros de texto.

Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad

Los signos y síntomas que a menudo se dicen son patognomónicos para un episodio tóxico particularpueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicación

Factores que modifican la toxicidad de los agentes químicos

Factores propios del agente químico

Propiedades fisicoquímicas

Solubilidad

Presión de vapor

Constante de ionización

Estabilidad

Factores propios del agente químico

Vías de administración, velocidad de ésta y vehículo utilizado

Dosis y/o Concentración

Factores propios del medio ambiente

Temperatura ambiental

Humedad

Hora del día

Administración simultánea de otros agentes químicos

Factores propios del individuo

Absorción, distribución, metabolismo, eliminación

Reactividad de los receptores

Factores genéticos

Factores propios del individuo

Estado nutricional

Estado de salud

Sexo

Edad

Personalidad

Factores que dependen del agente químico

Dosis y concentración

Es uno de los factores que mas influye enla toxicidad potencial de un químico

Cualquier sustancia puede ser tóxica en dependencia de la dosis a la que se administra

Dosis y concentración

La sustancia más tóxica puede no serperjudicial si se administra a dosis o concentraciones extremadamente bajas.

Las dosis son normalmente calculadas acorde al peso corporal

Composición del agente químico

Es un fallo básico ver el tóxico responsable como una sustancia “pura”. Este criterio es raramente observado en el “mundo real” de las intoxicaciones.

Composición del agente químico

La posibilidad de que la exposición tóxica puede ser el resultado de uno o más agentes químicos.

IMPORTANTE

Ejemplos de exposición tóxica a formulaciones

Presencia de la impureza tóxica, dioxina, en el herbicida 2,4,5-ácido triclofenoxiacético (2,4,5-T);

Presencia de derivados del petróleo como diluyentes en las mezclas de plaguicidas

Adición de organofosforados o carbamatos a los compuestos piretroides, lo cual aumenta su toxicidad

Aditivos

ImpurezasSustancia transportadorao diluyente

Principio activo

Formulación

Aditivos

Sustancia transportadora

Sustancia para mejorar la estabilidad o función del producto. Ej. Tetracloruro de carbono, cloroformo, etc.

Material usado para diluir un concentrado. Ej. Agua, derivados del petróleo, etc.

Propiedades fisicoquímicas

Las concentraciones que se acumulan en los tejidos

La naturaleza e intensidad de los efectos tóxicos

Determinan:

Propiedades fisicoquímicas

• Tamaño

• Estado físico

• pH

• Estabilidad química

• Estructura química

• Presión de vapor

• Coeficiente de partición

• Grado de ionización

Estructura Química

Cambios pequeños en la estructura pueden acompañarse de cambios profundos en la toxicidad

Las características estructurales como dobles enlaces, presencia de radicales libres, etc, aumentan la actividad y posibilidad de reacción y por tanto la toxicidad

Presión de vapor

Es importante cuando la vía de exposición es inhalatoria, por la elevada volatilización.

Estabilidad Química

¿Cuáles son los productos de descomposición formados durante el almacenamiento?

¿Los productos de la descomposición son mas activos que el compuesto original?

¿Se descompone el producto por acción de la luz, el calor u otros factores ambientales?

¿Cambia el producto cuando se adiciona agua?

¿?

Coeficiente de partición

Determina la liposolubilidad de las sustancias, que es un requisito para la absorción de las mismas

Grado de ionización

Influye en su paso a través de la membrana celular. Formas no-iónicas, liposolubles, son las que atraviesan facilmente las membranas

Recuerde, la primera regla en la identificación de una sustancia potencialmente tóxica es examinar la etiqueta cuidadosamente.

Vías de administración

Puede:

Influenciar el comienzo, intensidad y duración del efecto tóxico

Predecir el grado de toxicidad y posibles sistemas orgánicos que se verán realmente afectados

El tipo de alimento previamente ingerido:

Proteínas: retardan la absorción

Grasas: retardan la absorción, excepto en compuestos muy liposolubles como el fósforo, organoclorados, organofosfosforados, donde favorece la absorción

Por un lado positivo, la vía oral puede llevar a metabolizar los agentes químicos ingeridos a través de la circulación portal que transporta todas las sustancias absorbidas del tracto gastrointestinal directamente alhígado, órgano mayor de destoxificación

No olvidar que puedehaber activación y producción de metabolitos más tóxicos

Ejemplos representativos de productos químicos que son metabolizados a sustancias más tóxicas

Acetaminofén

Acetanilida

Anilina

Arsenicales pentavalentes

Benceno

Tetracloruro de carbono

Hidrato de cloral

Cloroformo

Codeína

Ciclofosfamida

Ejemplos representativos de productos químicos que son metabolizados a sustancias más tóxicas

Dimetilnitrosamida

Etilenglicol

Heptacloro

Imipramina

Isopropanol

Metanol

2-naftilamina

Paratión

Piridina

Sulfanilamida

Dérmica

La exposición de la piel generalmente ocurre de forma accidental

El grado de toxicidad está influenciado por:

Compuesto involucrado

Tiempo de exposición

Condiciones de la piel

Tener en cuenta que si un producto químico se derrama sobre la ropa existe riesgo deexposición de la piel, el cual aumenta en dependencia del tiempo de exposición

FACTORES QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO

ESTADO DE SALUD:

Las personas saludables no son las únicas que se intoxican

La presencia de enfermedad puede aumentar la toxicidad de las sustancias químicas:

Insuficiencia hepática (por reducción de lacapacidad metabolizante general)

Aumentan la vida media del tóxico al prolongar el tiempo de permanencia en el organismo

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática+

ESTADO DE SALUD (cont.)

Intensifica la actividad deproductos que tienen acción simpaticomimética)

Potencia la toxicidad deopiáceos y otros agentes depresores respiratorios

Hipertensión arterial

Daño cerebral

EDAD Y MADUREZ:

Características de las edades que influyenen la toxicidad:

Niños

Absorción:

Vaciamiento gástrico lento y aumento dela absorción intestinal por mayor permeabilidad

La absorción dérmica está aumentada

EDAD Y MADUREZ (cont.)

Distribución:

El niño posee mayor proporción de agua ydeficiente compartimentación vascular(mayor permeabilidad).

Hay hipoalbuminemia frecuente (déficitde proteínas plasmáticas transportadoras)y por lo tanto la proporción de fracciónlibre de tóxicos circulantes es mayor.

EDAD Y MADUREZ (cont.)

Los procesos metabólicos no estándesarrollados.

El sistema enzimático no está suficientemente estimulado para metabolizar xenobióticos,por lo que la toxicidad es mayor.

Metabolismo:

EDAD Y MADUREZ (cont.)

La absorción de los tóxicos y su fijaciónen el SNC será mayor porque:

Los tejidos y órganos están constituidospor mayor proporción de agua y lípidos(menos cantidad de proteínas y hueso).

El encéfalo es proporcionalmente mayor.

La barrera hematoencefálica es máspermeable que en el adulto.

EDAD Y MADUREZ (cont.)

Excreción:

La filtración glomerular y la secreción tubular está disminuida por insuficientefunción renal.

EDAD GERIÁTRICA

Deterioro de la función hepática y renal.

Incremento del pH del jugo gástrico.

Disminución de la motilidad intestinaly atrofia de la mucosa.

Menor proporción de albúmina plasmáticay otras proteínas transportadoras.

Aumento del tejido adiposo y disminuciónde la masa muscular y el agua total.

ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETÉTICOS

En general altas concentraciones en sangreson alcanzadas cuando los productos químicos son ingeridos con el estómago vacío opuesto alo que ocurre con el estómago lleno.

ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETÉTICOS

Ciertos alimentos pueden significativamenteincrementar o disminuir la absorción dedrogas

Por ejemplo:

El calcio puede unirse a la tetraciclina yreducir su absorción.

El alimento rico en grasa, aumenta laabsorción de la griseofulvina.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETÉTICOS (cont.)

Algunos alimentos pueden antagonizar losefectos de drogas.

Por ejemplo:

Los alimentos ricos en piridoxina puedensignificativamente atenuar la acciónfarmacológica de la levodopa.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORESDIETÉTICOS (cont.)

Dietas bajas en proteínas pueden producir:

Disminución de los niveles plasmáticos dealbúmina, lo que implica un aumento de lafracción libre de tóxico no ligado a proteínasy por consiguiente una toxicidad aumentada.

Disminución del nivel de enzimasmicrosomales hepáticas y una consiguientealteración en el metabolismo de los tóxicos.

SEXO

Mayor vulnerabilidad de la mujer a losefectos agudos y crónicos del alcohol(está relacionado con una menoractividad de la deshidrogenasa alcohólica gástrica).

SEXO (cont.)

Menor concentración sanguínea y tisularen el hombre en relación a la mujer en laadministración de una misma dosis de unproducto (está relacionado con un mayorpeso corporal, volumen sanguíneo ymasa tisular en el hombre).

SEXO (cont.)

El riesgo y severidad en la exposición asustancias químicas aumentan con elembarazo (por inhibición de algunossistemas enzimáticos requeridos para losprocesos metabólicos).

FACTORES GENÉTICOS

Ejemplos de diferencias farmacogenéticas en respuesta a drogas seleccionadas

Anomalía genética

Droga-Químico

Respuesta

Pseudocolinesterasa atípica

Succinilcolina

Relajación prolongada del músculo esquelético; Apnea

FACTORES GENÉTICOS

Anomalía genética

Droga-Químico

Respuesta

Deficiencia de la NADH metahemoglobina reductasa

Nitratos, CloratosAgentes oxidantes

Niveles anormalmente altos y prolongados de metahemoglobina

FACTORES GENÉTICOS

Anomalía genética

Droga-Químico

Respuesta

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Ácido acetil salicílicoÁcido NalidíxicoPrimaquina

Anemia hemolítica

Factores Ambientales

TEMPERATURA AMBIENTAL

Influye en la velocidad de las reacciones químicas que son termodependientes

Modifica la vasodilatación superficial (para favorecer o reducir las pérdidas de calor) con lo cual alterna el volumen de sangre circulante y, en consecuencia, la cantidad de tóxico que llega alos receptores.

PRESIÓN ATMOSFÉRICA

Influye en la absorción de gases y vapores y en la eliminación por vía pulmonar

La absorción y la reacción de los tóxicos conlos receptores será más intensa al aumentarla presión.

ACTIVIDAD LUMÍNICA

Se admite que la influencia actínica del sol y laelevación de la temperatura movilizan losdepósitos de plomo que pudieran existir en eltejido óseo, y al elevarse la plumbemia se agudiza el cuadro tóxico.

La exposición corporal a la luz veraniega dramatiza las reacciones de hipersensibilidadproducidas por diversas sustancias

En conclusión, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto químico no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual pues éste puede verse modificado por la influencia de cualesquiera de los factores anteriormentedescritos.