Post on 26-Oct-2021
Tractament de l’aplàsia medul·lar (AM) en la pràctica clínica habitual
Anna Gaya i VallsServei d’Hematologia
Hospital Clínic de Barcelona
1r CURS D’APLÀSIA MEDUL·LAR2 de Març de 2017
Camitta, B. M. et al. Blood 1975
Diagnòstic i classificació
>2 citopènies (Hb <100 g/L, N <1500/mm3, Plaquetes <50000/mm3) i cel·lularitat de la MO <25%, un cop excloses altres causes que ho justifiquin.
• AM greu: cel·lularitat medul·lar <25% i >2 criteris:–PMN <500/mm3
–Plaquetes <20000/mm3
–Reticulòcits absoluts <20000/mm3
• AM molt greu:– PMN <200/mm3
• AM no greu o moderada: no acompleix criteris de greu o molt greuàEl pronòstic de l’AM moderada amb requeriments transfusionals és
similar al de l’AM greu
Criteris de resposta
RC RP NR
Hemoglobina > 120 g/L > 8 g/L < 8 g/L
Plaquetes > 150000/mm3 > 20000/mm3 < 20000/mm3
Neutròfils > 1500/mm3 > 500/mm3 < 500/mm3
RC BRP PRP
> 120 g/L > 100 g/L > 80 g/L
> 150000/mm3 > 50000/mm3 > 20000/mm3
> 1500/mm3 > 1000/mm3 > 500/mm3
Criteris de resposta clàssics
Criteris de resposta matisats
L’edat importa en el trasplantament?
Armand, P. et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2007Sureda, A. et al. Bone Marrow Transplant. 2015
• EBMT: Resultats similars en pacients entre 30-40 i 40-50
anys à valorar comorbiditats en >35 anys
Supervivència global als 5 anys segons edat< 20 anys 88 %20 – 50 anys 72%> 50 anys 43 %
Trasplantament DE HLA-idèntic
Ø Dirigit a assegurar un empelt adequat i durador
Ø No malignitat: no es requereixen altes dosis de QT ni un efecte de
l’empelt contra la malaltia
• Condicionament:• <30 anys1:
CFM 50 mg/Kg/d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d (-5 a -2)• >30 anys2:
CFM 30 mg/Kg/d (-5 a -2) + Flu 30 mg/m2/d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d (-3 a -1)
• No ICT• Progenitors: 2-4 x106 CD34/Kg de MO
• Immunosupressió: CsA + MTX1.Lee JH. et al BMT. 20052.Bacigalupo A. et al BMT. 2008
DE HLA-idèntic: factors pronòstics
Devillier, R. et al. Haematologica 2016.
• Edat• Interval diagnòstic-TPH (>2 a.)• <nº transfusions i infeccions preTPH• Absència TIS previ
• Major grau de compatibilitat HLA• Identitat sexe donant-receptor • Condicionament sense altes dosis ICT• Quantitat CD34 infoses
Tractament immunosupressor (TIS)
* > 70 a. matisar dosis: ATG 2,5 mg/Kg/d i CsA 125-175
Timoglobulina de cavall 40 mg/Kg/d x4d (dies +1 a +4)
Timoglobulina de conill3,75 mg/Kg/d x 5d (dies +1 a +5)
Ciclosporina1,5 mg/Kg/12h, dia +1 (nivells 150-250)
Metilprednisolona5mg/Kg/dia +1, 2 mg/Kg/dia +2, 1 mg/Kg/d dies +3 a +5
Prednisona 0,5 mg/Kg/48h, dies +7 a +25
hATG vs. rATG en primera líniaN
(hATG vs. rATG)
RespostahATG6 m.
RespostarATG6 m.
P
Zheng Y. et al.Exp Hematol 2006
ProspectiuRandomitzat
62(30 vs. 32)
73% 53% 0,039
Atta EH. et al.Ann Hematol 2010
RetrospectiuConsecutiu
71(42 vs. 29)
59,5% 34,5% 0,05
Afable M. et al. Blood 2010
RetrospectiuConsecutiu
89(67 vs. 22)
58% 45% ns
Scheinberg P. et al. NEJM 2011
ProspectiuRandomitzat
120(60 vs. 60)
68% 37% < 0,001
Marsh JC. et al.Blood 2012
Prospectiu 140(105 vs. 35)
67% 60%
Yoshimi A. et al.Blood 2013
Retrospectiu 95(46 vs. 49)
74% 53% 0,04
Vallejo C. et al. Ann. Hematol. 2015
RetrospectiuConsecutiu
231(62 vs. 169)
66% 63% ns
Resposta hATG rATG P3 mesos 62% 33% 0,0026 mesos 68% 37% < 0,001Supervivència global 3 anys 96% 76% 0,04
hATG vs. rATG en primera línia
• Edat (Tichelli, A. et al. Blood 2011)
Predictors de resposta al TIS
• Reticulòcits >25 x109/L i limfòcits >1 x109/L (Scheinberg. P. et al. Br. J. Haematol 2009)
• Gravetat de la malaltia (Tichelli, A. et al. Blood 2011)
• Trisomia 8 (dependència a CsA) o del(13q) (Maciejewski, JP. et al. Blood 2002, Holbro, A. et al. Haematologica 2013)
• Clon PNH• Longitud dels telòmers (Scheinberg, P. et al. JAMA 2010)
• Mediana de resposta: +120 dia
• Percentatge de resposta: 40-80% (50% RC + 50% RP)
• > incidència de recaigudes respecte TPH: 25-35%
• Major incidència d’evolució clonal (SMD, LAM, HPN): 10-
15% a llarg termini
Resposta al TIS
• Suport transfusional à hemoderivats irradiats
– Mantenir plaquetes >20000/mm3 durant ATG
• Profilaxi antiinfecciosa:
– Aciclovir: fins dia +28
– Quinolones mentre PMN< 200-500/mm3
– Antifúngic mentre PMN< 200-500/mm3
– No es recomana monitorització CMV
• G-CSF: no recomanat
Mesures complementàries al TIS
Tichelli, A. et al. Blood 2011.
DnE HLA-idèntic (10/10 o 8/8)Indicacions:
• Primera línia en nens sense DE
• No resposta a TIS x1-2 en <60-65 a.
Condicionament:
• <20 a.: CFM 50 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + Flu 30 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d x 3d (-3 a -1)
• Alternativa: ICT 200 cGy dosi única enlloc de Fludarabina
• >20 a.: CFM 30 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + Flu 30 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d x 3d (-3 a -1) +/- ICT 2 Gy dia -1
MO > SP
Immunosupressió: CsA + MTX
rATG en pacients refractaris/recaigutshATG + CsA: • 2/3 responen à 1/3 recauen als 5 anys• 1/3 refractaris
Sheinberg, P. et al. Br. J. Haematol. 2006
RefractarisN= 22
RecaigutsN= 20
Temps entre cicles, dies 205 (57-2024) 770 (414-3968)Resposta global als 3 mesos 5/19 (26%) 11/20 (55%)Resposta global als 6 mesos 5/15 (33%) 13/19 (68%)
Refractaris Recaiguts
70% 83%
Alemtuzumab
Scheinberg, P. et al. Blood. 2012
Refractaris(N= 54)
Recaiguts (N= 25)
Primera línia (N= 16)
rATG Alemtuzumab P Alemtuzumab Alemtuzumab
Resposta 3m 19% (3-34) 19% (3-34) 1,00 48% (27-69) 19% (0-40)
Resposta 6m 33% (14-52) 37% (18-57) ,78 56% (35-77) 19% (0-40)
Recaiguda 3a 19% (0-36) 9% (0-21) ,76 23% (0-41)
Evolució clonal 3a 16% (0-32) 5% (0-14) ,11 11% (0-25)
SG: Refractaris Recaiguts Primera línia
Dosi: 10 mg/d x 10d, iv. No CsA
Agonistes del Rc de la trombopoetina
Eltrombopag• N= 43 pacients refractaris a TIS
• Resposta 17 (40%) pacients
à 9 segons criteris estàndards
• Temps de resposta 12 (8-14) setmanes
AMG refractària a TIS o pacients multitractats no elegibles per a TPH
Assaigs clínics:• TIS + eltrombopag primera línia: Estudi d’evolució clonal (Townsley, D. et
al. Abs. 727. ASH 2016)
• Romiplostin en pacients amb AM refractària a TIS. Estudi fase 2 (Lee,
JW. et al. Abs 3910. ASH 2016)
Cordó umbilical à Peffault de Latour, R. et al. Abs 2671, ASH 2016
• Condicionament: Flu 30 mg/m2 (dies -6 a -3) + CFM 30 mg/Kg (dies -6 a -3) + ATG 2,5 mg/Kg + ICT 2 Gy (dia -2) + Rituximab 150 mg/m2 (dia +5)
• Profilaxi MECR: CsA
Haploidèntic
N= 26 (2011-2015)Edat al TPH 16 (8-23) anysTemps Dx-TPH 12 (8,7-17,8) mesosTIS (1/2 tandes) 18 / 8CD34+ 1,4 x105/KgEmpelt 23 pacientsMECR aguda 2-4 40%MECR crònica / greu 27% / 9%SLPT 0%SG 1 a. / 2 a. 88% / 81%
Trasplantament de donant alternatiu
Tractament de l’aplàsia no greu
Marsh, J. et al. Br. J. Haematol. 2009
hATG + CsA vs. CsA74% VS. 46%
Edat avançada (> 60 a.)
• Tractament d’el·lecció: ATG + CsA• ATG: major risc d’infecció hemorràgia, insuficiència
cardíaca i arrítmies• Alternatives:
• Ciclosporina A: control nefrotoxicitat i HTA• Oximetolona / Danazol: si intolerància o no resposta a
CsA• Eltrombopag: AMG refractària a TIS o politractats no
candidats a TPH• Alemtuzumab: monoteràpia en pacients recaiguts o
refractaris• Trasplantament singènic
Marsh, JC. et al. Bone Marrow Transplant. 2012
Tractament de suport en AMG i AMMGTransfusions• Hematies: segons necessitats (símptomes, edat, comorbiditats,…)
• Al·loimmunització, hemosiderosi• Plaquetes
• Pacients estables, tractament actiu Plaquetes <10 x109/L• Pacients inestables, tractament actiu Plaquetes >20 x109/L
• Components irradiats à MECR transfusional• Trasplant• ATG (mentre rebin CsA)• Alemtuzumab
Quelació• Deferasirox: control de la funció renal si CsA
Profilaxi infeccions• Antibiòtic: quinolona• Antifúngic: itraconazol / posaconazol• Antivíric: durant ATG i fins dia +28
AM i embaràsDebut durant l’embaràsRecaigudes en pacients prèviament tractades amb TIS • N= 36 embarassades à 34 recent nascuts vius• Recaiguda en 7 (19%) pacients
• 3 respostes espontànies després del part• 3 respostes al TIS• 1 mort
) )
Tichelli, A. et al. Ann Intern Med. 2002.
Tractament• Suport transfusional à plaquetes > 20 x109/L• CsA en casos amb requeriment transfusional
Resum: indicacions del trasplantament
Donant emparentat (DE) HLA-idèntic:• 1ª línia AMG/AMMG < 50 anys • 2ª línia AMG/AMMG que no respon a TIS
Donant no emparentat (DnE) HLA-idèntic:• 1ª línia AMG/AMMG <20 anys sense DE HLA-idèntic • 2ª línia AMG/AMMG que no respon a TIS (< 65 anys)
Cordó umbilical / haploidèntic / DnE 9/10: • 3ª línia AMG/AMMG que no respon a TIS x2 i no disposen
de donant HLA-idèntic
Resum: tractament immunosupressor• hATG com a primera opció
• Indicacions en primera línia:
• AMM amb requeriment transfusional, hemorràgia o infeccions
• AMG/AMMG sense donant emparentat HLA-idèntic en < 50 a.
• AMG/AMMG en > 50 a. (“sense límit d’edat”)
• Valoració de les comorbiditats en >60 a. (major mortalitat)
Tichelli, A. et al. Blood 2011
Resum: altres opcions i situacions
• Alemtuzumab com a tractament de rescat en pacients
refractaris (37%) o recaiguts (56%)
• Eltrombopag en pacients refractaris (20-40%)
• Importància del tractament de suport: transfusions,
profilaxi antiinfecciosa i quelació
• Risc elevat de recaigudes durant l’embaràs (20%) i
complicacions de l’embaràs
Tipus ATGs
Vials Preu vial Preu tractament (70 Kg)ATGAMÒ 250 mg 468 € 21060 €ThymoglobulineÒ 25 mg 106 € 5600 €
hATGUS: ATGAMÒ Pfizer 40 mg/Kg/d x 4 d.
Europa: LimfoglobulinaÒ Genzyme 15 mg/Kg/d x 5 d.
rATG
US: ThymoglobulinÒGB: ThymoglobulineÒ
Genzyme2,5-3,75 mg/Kg/d x 5 d.
ATG-FreseniusÒ