TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C

Situación Actual y Perspectivas Futuras

Silvio Ragozzino7 de mayo 2015

Genotipos y subtipos del VHC

Further DAA combos available within 2016-17

Elbasvir

(MK 8742) 2nd generation

NS5A inh

Pangenotipic (±)

Grazoprevir (MK 5172)

2nd generation protease inh.

GS 5816

2nd generation NS5A inh.

Pangenotipic

Fixed dose combination of two or three DAAs

Sofosbuvir

Nucleotide polymerase inh.

Asunaprevir Protease inh.

Daclatasvir

NS5A inh.

BMS 791325 Polymerase

Inh. Pangenotipic

IDX 21437 or 459

Polymerase Inh.

Sovaprevir (ACH-1625

Protease inh.

ACH-3102

NS5A inh.

ACH-3422 Polymerase

Inh. Pangenotipic (?)

Samatasvir (IDX)

2nd generation NS5A inh

- Ultra-short therapy 4-6 wks) - >95% SVR for all pts. - Pangenotypic - One-pill regimen, no RBV

Herramientas terapéuticas presentes y futuras

Esquemas terapéuticos

Importancia de la infección por virus C

Estructura del virus C

Novedades terapéuticas

Perspectivas futuras

Porque es actualidad

1, 2, 3 1

1, 3

1,3

1

3

4

44

4,5

Asia: 6

3

Europe

8.9 million

(1.03%)The Americas

13.1 million

(1.7%)

Africa

31.9 million

(5.3%)

Southeast Asia

32.3 million

(2.15%)

Western Pacific

62.2 million

(3.9%)

Eastern

Mediterranean

21.3 million

(4.6%)

Common Genotype

World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.

Porque es una enfermedad muy prevalente

• Prevalencia mundial 2,2-3%: 130-170 millones de personas

• Mecanismo de transmisión parenteral

Porque es una enfermedad internística

Hasta un 40% de los pacientes HCV presenta manifestaciones extrahepáticas1

1Cacoub, Medicine (Baltimore) 2000

Hepatitis C - autoinmunidad

Crioglobulinemia mixta

Síndrome de Sjögren (SS)

Sialotropismo del VHC

Criterio de exclusión para el diagnóstico de SS primario

(EU-USA 2002, ACR 2012)

Otras manifestaciones autoinmunes: tiroiditis, hepatitis autoinmune, etc.

HCV y cancerogénesis

• Linfoma no Hodgkin de células B

• Estimulación crónica del sistema

inmunitario

• Prevalencia de HCV entre pacientes

con B-LNH 15%

Virus C

Dianas terapéuticas

Liang, NEJM 2013

Un poco de historia…

• Años 60: reposo en cama, dieta nutritiva, uso prudente de medicamentos

• 1989: aislamiento y caracterización del VHC

IFN

6 m

PegIFN/ RBV 12 m

IFN

12 m

IFN/RBV

12 m

PegIFN

12 m

2001

1996

2011

IFN standard

Ribavirina

Peg-IFN

1991

1ª Gen. Antivirales de Acción Directa

PegIFN/RBV/AAD

IFN/RBV

6 m

6

16

3442 39

55

70+

0

20

40

60

80

100

Interferón-α + Ribavirina

Tasa de RVS: 40-50% en G1, 70-80% en G2-3

Tratamientos largos: 48 semanas

Infusión subcutánea: peg-IFNα semanal

Efectos colaterales: toxicidad hematológica, alopecia,

síndrome pseudogripal, anorexia, depresión, alteraciones

endocrinológicas

Contraindicaciones: cardiopatía, convulsiones, patología

autoinmune relevante, síndrome depresivo mayor, cirrosis

descompensada

Factores predictores de respuesta: genotipo, carga viral,

polimorfismo IL28B, daño histológico, edad, sexo, raza,

comorbilidades

JUSTIFICACIÓN

La reciente aparición en el mercado de nuevos fármacos antivirales contra la hepatitis C (antivirales de acción directa) más eficaces. seguros y mejor tolerados que las terapias precedentes

Su utilización:

• Simplifica el tratamiento

• Reduce necesidades de seguimiento

• Aumenta tasas de curación de la infección

• Retrasa la aparición de las complicaciones tardías y severas de la enfermedad

2

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4A

previr

INHIBIDORES DE LA NS5A

asvir

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B:

buvir

INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4Aprevir

1º generación: TelaprevirBoceprevir

SimeprevirAsunaprevirFaldaprevirDanoprevirParitaprevir/rVaniprevirBMS 650052GS 9251/56MK 5172ACH 2684

TELAPREVIR / BOCEPREVIR

Falta de eficacia en algunos pacientes: genotipos ≠ 1; nulos cirróticos, TT

Elevado número de comprimidos. Régimen de dosificación complejo

Aumentan los efectos secundarios de la biterapia

Muchas interacciones medicamentosas

Alto coste

telaprevir

Coste Promedio

37.500 €

boceprevir

Coste Promedio

43.900 €

48-52 52-56 56-60 60-64 64-68 68-721-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

BCPIFN/RBV

RVS43.900 €

48-52 52-56 56-60 60-64 64-68 68-721-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

TVRIFN/RBV

RVS37.500 € Todos los pacientes

Todos los pacientes

INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4Aprevir

2ª generación

SimeprevirAsunaprevirFaldaprevirDanoprevirParitaprevir/rVaniprevirBMS 650052GS 9251/56MK 5172ACH 2684

• Poligenotípicos. Mejor para 1b• Más potentes• Activos frente a cepas con R a

otros IP. Mayor barrera genética

• Una vez al día • Más seguros. • Regímenes más cortos y libres

de IFN.

SIMEPREVIR (SMP)

• 150 mg/día 12-24 semanas

• Multigenotípico: G1b / G1a sin Q80K / 2 / 4

• ES: Fotosensibilidad, rash, elevación bilirrubina

• Barrera genética alta

• No recomendado si fracaso previo de IP de 1ª gen.

• Estudios en naive / pretratados con biterapia / VIH

• No experiencia en cirrosis B y C de Child

• Se ha combinado con IFNα, RBV, Sofosbuvir, y daclatasvir

INHIBIDORES DE LA NS5Aasvir

1ª G: Daclatasvir (BMS)Ledipasvir (Gilead)Ombitasvir (ABT-267)

2ª G: SamatasvirGS 5816ACH 3102MK 8742

• Pangenotípicos• Potentes• Una vez al día• Baja barrera genética• Seguros• Regímenes más cortos y libres de INF

DACLATASVIR (DCV)

• Inhibidor de la NS5A

• Pangenotípico: 1, 2, 3, 4, 5, y 6

• 60 mg/d 12-24 semanas

• ES: No destacables

• Barrera genética baja

• Experiencia en naive, en G1 pretratados con doble y triple

terapia, en todos los estadios de fibrosis.

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B: A. DE NUCLEÓSIDOS

buvir

Sofosbuvir

Mericitabina• Pangenotípicos• Potentes• Una vez al día• Alta barrera genética• Seguros• Regímenes más cortos y libres de INF

SOFOSBUVIR (SFV)

• Inhibidor de la polimerasa NS5B análogo de nucleósido

• Pangenotípico: 1, 2, 3, 4, 5, y 6 (peor actividad frente a G1b)

• 400 mg/d 12-24 semanas

• ES: No destacables

• No desarrollo de variantes resistentes en fracasos

• Estudios en naive, pretratados con doble y triple terapia, en

todos los estadios de fibrosis y en VIH

• Combinación con otros AAD

• No experiencia en pacientes con aclaramiento <30 mL/min ni en

hemodiálisis

• Activos frente a G1.• Baja barrera genética. • Muchos Efectos adversos. • Uso con otros DAAs.

DasabuvirFilibuvirGS-9190/9669VX 222ABT 072SetrobuvirTegobuvir

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B: NO ANÁLOGOS

buvir

Combinaciones de AAD

Sofosbuvir + Ledipasvir (Harvoni®)

Paritaprevir/r-Ombitasvir (Viekirax®) + Dasabuvir

Sofosbuvir + Simeprevir

Sofosbuvir + Daclatasvir

Cuándo y cómo tratar

Todos los pacientes con hepatitis C crónica son subsidiarios de

tratamiento

Excepciones:

• Esperanza de vita limitada

• Contraindicación formal

• Negativa al tratamiento

El tratamiento debe priorizarse en determinadas situaciones

Según estos primeros datos, en España hay 95.524 pacientes con VHC

Med Clin (Barc), 2006

Prevalencia 1,6-2,6%

Entre 480.000-760.000 personas

Modalidad de contagio: transfusiones, UDVP, hospitalización

Incidencia en descenso: de 6,8 nuevas infecciones en 1997 a 2,3 en

2003 por 100.000 habitantes

LÍNEA ESTRATÉGICA 2. Estrategia Terapéutica (IV)

Criterios generales de la estrategia terapéutica

Grupos de pacientes prioritarios para tratamiento con antivirales orales de acción directa

• Pacientes con una fibrosis hepática significativa (F2 - F4), independientemente de la

existencia o no de complicaciones previas de la hepatopatía

• Pacientes en lista de espera de trasplante hepático

• Pacientes trasplantados hepáticos con recidiva de la infección en el injerto hepático, independientemente de la existencia o no de complicaciones y del estadio de fibrosis

• Pacientes que no han respondido a triple terapia con inhibidores de la proteasa de primera generación

• Pacientes trasplantados no hepáticos con una hepatitis C, independiente del estadio de fibrosis hepática

• Pacientes con hepatitis C con manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes del VHC, independiente del estadio de fibrosis hepática

14

LÍNEA ESTRATÉGICA 2. Estrategia Terapéutica (IV-1)

Criterios generales de la estrategia terapéutica

• En los pacientes con fibrosis F0-F1, el tratamiento se puede diferir y considerar su indicación individualmente. Estos pacientes deberán monitorizarse de manera estrecha y recibir tratamiento si se producen cambios relevantes en su evolución o en la progresión de su enfermedad

• En cualquier caso y con independencia del grado de fibrosis se debe indicar tratamiento en:

- Pacientes con riesgo elevado de trasmisión de la infección

- Mujeres en edad fértil con deseo de embarazo

15

51.964 paciente entre los estadios F2-F4

Gasto de 727 millones de euros en los próximos 3 años

Valoración de la fibrosis hepática

Importante para el pronóstico y para priorizar el tratamiento

Biopsia hepática

Desarrollo de métodos no invasivos

• Marcadores séricos de fibrosis

• Elastografía/RMN

WHO guidelines, abril 2014

FIBROSCAN

F0F1: (<7,2 Kpa), escasa fibrosis. F2: (7.2 a 9,5 Kpa), fibrosis moderadaF3: (9,5 a 12,5 Kpa), fibrosis avanzada F4: ( >13 Kpa), cirrosis

Interferón-α + Ribavirina

Tasa de RVS

Tratamientos largos

Infusión subcutánea

Efectos colaterales

Contraindicaciones

>90%

12 semanas

Terapia oral

Excelente perfil de seguridad

Para todos

Antivirales de acción directa

Edlin et al., 2014

452 S. Pol, M. Corouge / Médecine et maladies infectieuses 44 (2014) 449–454

limitation of treatment, at least in less wealthy countries than

Northern Europe or the United States (around 35,000 euros for

direct costs only) and the number of pills: 6 for telaprevir and 12

for boceprevir, to be taken every 8 or 12 hours during a high-fat

meal, in addition to the 4 or 6 pills of ribavirin.

These 2 oral antiviral agents were the first stage of the thera-

peutic revolution and remained the standard of care for genotype

1 (mainly 1a and 1b) infections in 2013. They were particu-

larly necessary for patients presenting with cirrhosis, extensive

fibrosis or intermediate fibrosis, and with hepatic comorbidities

(excessive alcohol consumption, overweight) promoting a rapid

progression of fibrosis [4]. Progress has been made so rapidly

that these triple therapies were no longer recommended as of

January 2014, in American or German guidelines; whereas in

Italy reimbursement was accepted only in spring 2013, and in

Portugal it was accepted only in the first trimester 2014.

2.2.2. French recommendations for the use of

first-generation protease inhibitors

An expert meeting was held by the French association for

the study of the liver (French acronym AFEF) in spring 2011,

at the same time as availability of the early access program

(French acronym ATU, temporary authorization for use TAU) of

first protease inhibitors, to better define the indication of triple

therapy with telaprevir or boceprevir. The objective was to pro-

vide recommendations for the prescription of these new agents

reserved for genotype 1 infections. These recommendations are

available on the AFEF website and published in international

journals [22]. Briefly, the combination of pegylated interferon,

ribavirin, and a protease inhibitor (telaprevir or boceprevir)

allowed obtaining viral eradication in 70% of naive patients, 75

to 85% of relapsers, 52 to 57% of partial responders, and 31%

of non-responders [16–20,25–27]. The treatment duration could

be shortened for some patients, particularly those with RVR and

without extensive fibrosis. These “new” treatments were respon-

sible for an increase of adverse effects: anemia, skin effects, and

dysgeusia [21–23]. But they should decrease hepatitis C related

mortality [8,9,28–31].

One year later, the AFEF and the societies of internal

medicine and infectious diseases held an expert meeting similar

to the previous one, to define the relevance of recommenda-

tions for triple therapy in genotype 1 HCV monoinfected and

HCV HIV coinfected patients [32]. The recommendations for

coinfected patients were quite similar to those for monoinfected

patients, not to mention drug interactions, especially because of

interactions between HCV inhibitors and antiretroviral agents

[33].

2.2.3. Data from the ANRS CO20-Cupic cohort (National

agency for the research on AIDS and hepatitis) concerning

the TAU of first-generation protease inhibitors in previously

treated cirrhotic patients

The TAU data in cirrhotic patients having failed pegylated

bitherapy, and treated by 48 weeks of triple therapy with telapre-

vir (n = 299) or boceprevir (n = 212) was compiled [34,35]. Viral

cure (SVR 12) was obtained with telaprevir in 74.2% of relapsers

or patients having experienced a virological breakthrough,

Fig. 4. Recent and planned history of hepatitis C virus treatments.

Histoire récente et prévue des progrès thérapeutiques dans le traitement du

virus de l’hépatite C.

40.0% of partial responders, and 19.4% of null responders;

the rates with boceprevir were respectively 53.9%, 38.3%, and

0% (2-fold higher in genotype 1b than in genotype 1a infected

patients). Serious adverse effects were observed in 49.9% of

patients: hepatic decompensation or severe infections in 10.4%,

and deaths in 2.2% of patients (in multivariate analysis, base-

line albuminemia and platelet count were 2 risk factors of death).

Briefly, a high rate of viral cure in previously treated patients was

obtained in half of cirrhotic patients with triple therapy [35] but

common adverse effects, already reported in cirrhotic patients

treated with interferon [36]. This real-life observational study

changed the indications of triple therapy and it is now clear that

cirrhotic patients with predictors of severe adverse effect (albu-

minemia < 35 g/L and platelet count < 100,000/mm3) must not

be treated by interferon but should wait for new treatments.

2.3. Second-stage and second-generation specific inhibitors

Many other antiviral agents have been developed: nucleotide

[37,38] and non-nucleotide [39] NS5B polymerase inhibitors,

NS5A viral replication complex inhibitors [40], or second-

generation protease inhibitors [41,42]. These new antiviral

agents were initially used in combination with PR, allowing

viral cure in 75 to 95% of patients (Fig. 4). This second-

stage in treatment progress was not only characterized by a

wide range of new therapeutic alternatives but also by the

decrease of treatment duration (12 to 24 weeks) and in pill bur-

den.

The real revolution has come from the development of ther-

apeutic strategies combining direct antiviral agents without

interferon (and without its adverse effects), or even without

PR [43–52]. These oral multiple therapies are better tolerated,

have a lower pill burden, and shorter treatment duration from 24

to 12 weeks. Above all, these oral combinations should cure

more than 90% of naive patients but also previously treated

patients, and even those who did not respond to triple therapy

with a first-generation protease inhibitor, pegylated interferon,

and ribavirin.

Pol et al., 2014

• Desarrollo de nuevas moléculas

• Individuación de las combinaciones más adecuadas de AAD

• Regímenes libres de IFN y RBV

• Reducción de la duración del

tratamiento (6-8 semanas)

Programas eficientes de cribado

Educación sobre el riesgo de transmisión del VHC

Desarrollo e implementación de un plan estratégico global

Sostenibilidad económica de las nuevas terapias

Estudio del perfil de resistencia farmacológica

Incentivos para la investigación y el desarrollo de vacunas

Elementos claves para el futuro

Adaptado de Barth et al., 2015

Vacuna HCV

Barreras:

• heterogeneidad genética del VHC

• falta de un modelo animal adecuado para estudios preclínicos

• esfuerzo limitado por parte de las industrias farmacéuticas

Respuesta anticorpal: alta variabilidad de las glicoproteínas víricas

Respuesta celular: células T de memoria específica para VHC

Vectores virales (adeno y vaccinia virus): estudios de fase I y fase I/II

Some of the measures will be more difficult to implement than others,

and some may not be feasible in the near term.

BUT NONE IS BEYOND THE GRASP OF A NATION THAT HAS, IN TIMES OF

NEED, MARSHALED PRODIGIOUS RESOURCES IN PURSUIT OF ITS GOALS.

Edlin et al., 2014

¡GRACIAS!