Post on 23-Jan-2016
TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL MESOTELIOMA PLEURAL
Dr Claudio Martin Instituto Alexander Fleming
Hospital Maria FerrerBuenos Aires Argentina
MENDOZA 2013
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Cuál es su opción de tratamiento?
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Opciones en Mesotelioma
1) Cirugia
2) Cirugia mas tratamiento adjuvante
3) Neoadjuvancia seguida de cirugía.
4) Quimioterapia
5) Quimioterapia retrasada
6) Soporte
TODAS SON CORRECTASALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Dificultades para establecer terapias standard
Mesotelioma es :
Enfermedad heterogénea
Poco común
Estadificacíon es poco confiable
La evaluación de respuesta es difícil.
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
No hay estudios randomizados de :
Cirugía vs Soporte
Cirugía versus Quimioterapia
EEP ( Neumonectomía extrapleural vs
PLeurectomía / Decorticación)
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Cual es la OS y PFS en pacientes sin tratamiento?
Lancet 2008 (371) 1685 -94
ACSmPFS 5,1m
mOS 7,6m
1yOS 29 %ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Selected Single Agents in Mesothelioma
Agent Studies Patients Composite RR (%)
Doxorubicin 2 66 11
Epirubicin 2 69 12
Cisplatin 2 59 14
Carboplatin 3 88 11
Ifosfamide 4 104 12
Paclitaxel 1 35 9
Vindesine 2 38 3
Methotrexate 1 60 37
Trimetrexate 1 51 12
Fluorouracil 1 20 5Adapted from Ryan et al, Chest 1998; 113: 66S – 73S
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Fase II Combinación Platino - Gemcitabine
Byrne JCO 1999
Nowak BJC 2002
Utkan LC 2002
HaarstBJC 2002
FavarettoCancer 2002
# Ptes 21 53 25 25 50
Gemcitabine 1000 D 1- 8- 15
1000D 1-8-15
1250D 1-8
1250D 1-8
1000D1-8-15
Platino Cis 100 Cis 100 Cis 80 Cis 80 Carbo auc 5
Respuesta %
48 33 23 16 26
m OS m
9,5 11,2 19,5 9,6 15
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Es útil la quimioterapia?
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
n 409
PS0-2
RANDOMIZACION
Mitomicina 6 m / m2; VBL 6m / m2 ; CDDP 50mg/m2 x 4 Ciclos c/ 21 d
Es útil la quimioterapia?
Vinorelbine 30 mg /m2 x 12 w ( 2w off entre w 6 y 7 )
ACS ( Control de Síntomas )
N estimado 840 p / enmienda 420 ( QT vs ACS )
Muers F Lancet V 371 May 17 , 2008
OP : Sobrevida Global
OS: Control de Síntomas Toxicidad QoL Respuesta PFS
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Resultados
Muers F Lancet V 371 May 17 , 2008
ACS QT Vinorel
bine
mPFS( Meses)
5,1 8,5
mOS( Meses) 7,6 8,5 9,5
1yOS(%)
29 32
HR 0,89:(0,72- 1,10)
HR 0,80 (0,63-1,02)
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Resultados
No impacto positivo / negativo en QoL
Muers F Lancet V 371 May 17 , 2008
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
PemetrexedMecanismo de Acción
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Phase III Pemetrexed + Cisplatin vs Cisplatin
Histologically proven mesothelioma
No prior chemo
Measurable disease
KPS ≥ 70
Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2636 - 44
Cisplatin 75 mg/m2
Treatment every 21 days
Accrual 4/99 – 3/01
1° endpoint: Overall Survival
2° endpoints: Time to PD; response; duration of response; toxicity; lung function; QOL
Cisplatin 75 mg/m2
Pemetrexed 500 mg/m2
RANDOMISE
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Fase III PMT +Cisplatin vs Cisplatin
Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2636 - 44
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Pemetrexed + Cisplatin vs. Cisplatin
Updated Survival
Sur
viva
l(%)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time(months)
0 5 10 15 20 25 30
Pemetrexed + Cisplatin (n=226)
Cisplatin (n=222)
-
pem/cis cis
Median Survival (months) 12.8 9.0
Hazard Ratio 0.74
P-value 0.003
Vogelzang et al, WCLC 2005
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Phase III Pemetrexed + Cisplatin vs Cisplatin
Global Assessment: 18-week Results*
0
20
40
60
80
Global QoL Symptom distress
Pem + Cis
Cis
p=0.012 p=0.009
% T
arg
et
AU
C
*Includes all data up to 18 weeks; 100% = best score
4538
5144
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Santoro JTO 2008 3 756-763
Kartizoglu Clin lung Cancer V11 #1 30-35
Pem / Cisn 745
Pem / Carbo n 752
Pem / CisFase III
Pem / CarbKartizouglou
N 62
m TTP 7m 6,9 5,7 7
ORR % 26,3 21,7 41 29
1 y OS 63,1 64 50 NR
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Gemcitabine puede reemplazar a los antifolatos ?
Lee C Lung cancer Vol 64 3 Pag 308ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Cuando iniciar el tratamiento con Quimioterapia ?
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
SINTOMAS
O´Brien Annals Of Oncol 17 270, 2006
PS 0-2Sintomas Estables
Expectativa vida
> 3 meses
Mitomicina 8 mg / m2 C 1-2-4-6Vinblastina 6 mg /m2Cisplatino 5º mg /m
Max 6 ciclos
Mitomicina 8 mg / m2 C 1-2-4-6Vinblastina 6 mg /m2Cisplatino 5º mg /m
Max 6 ciclos
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
O´Brien Annals Of Oncol 17 270, 2006
SLP
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Terapia de Mantenimiento
Vogelzang m#Cy PMT / CDDP 6 Cy( 2 – 12 )
Julio 2003 - Marzo 2004N 27
13 pacientes continuaron con mantenimiento
Mediana 4 Ciclos
Razones de discontinuacion:
PD 9 Toxicidad 4 : Por decision del PI 1
TTP 8,5m
OS 17,9 mN 13
Van der Bogaert DJTO 2006 25-30ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Terapia de MantenimientoTTP OS
TTP Mantenimiento: 8,5m
No Mantenimiento: 3,4
OS Mantenimiento 17,9m
No Mantenimiento 6 m
Van der Bogaert DJTO 2006 25-30
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Terapia de Mantenimiento
Mantenimiento con Pemetrexed mostró ser factible evaluado en 13 de 27 pacientes sin evidencia de Progresión luego de de 6 ciclos de pemetrexed / carboplatino +pemetrexed.
Mantenimiento es bien tolerado con baja incidencia de toxicidad g 3 /4
( Leucopenia 15 % , Neuropenia 8 %, Anemia 8%, Fatiga 15 % )
Estudios Fase III ongoing CALGB 30901
Van der Bogaert DJTO 2006 25-30ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Podemos prescindir del platino?
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Gemcitabine + PMT
N ptes TTPm OS m Neutropenia G 3 / 4
Neutropenia Febril
Gemcitabine 1250 d 1 , 8PMT 500 d 8
56 4,3 8,1 43 7,2
Gemcitabine 1250 d 1, 8PMT d 1
52 7,4 10,1 >50 15,7
Janne JCO 26 1465 ( 2008)
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Resumen Primera Línea
Quimoterapia es mejor que soporte.
Quimioterapia debe iniciarse al momento del diagnóstcio
Debe ser basada en Platino
La combinacion con antiflatos
( PEMETREXED) presenta la evidencia más sólida en primera línea
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Que hacer con las recaídas ?
Segunda Línea
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
BSC
Mesothelioma
Prior Chemo
PS 0 - 2
Pemetrexed + BSC
Primary objective: Overall Survival
N = 240 Patients
RR 19%PFS 3.8 months*OS 8.6 months
RR 2%PFS 1.5 months*
OS 9.8 months
Jassem, ESMO 2006
Pemetrexed in 2nd line for MPM:Study Design and Results
RANDOMISE
Jassen JCO 26 1968-1704
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Pemetrexed in 2nd line for MPM:Study Design and Results
M PFS
PFS 3,6m
BSC 1,5m
Jassen JCO 26 1968-1704
Pemetrexed in 2nd line for MPM:Study Design and Results
Jassem J JCO 26 :1698 ( 2008)
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Manegold Annal Of Oncol 16 :923 ( 2005 )ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Los pacientes que reciben segunda línea viven mas o
Los pacientes que viven mas reciben segunda lína
Manegold Annal Of Oncol 16 :923 ( 2005 )
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Fase II con EGFR / PDGF inhibidores
# Ptes RR(%) SD(%) PFS MST
Gefitinib 43 2 49 40%3m 6,8m
Erlotinib 64 0 47 28% 6m 39%1y
Imatinib 800mg 25 0 38 - 2m
Imatinib 600mg 17 0 29 7,4w 14,3m
Imatinib 400mg 21 0 12 63 d 398d
Govondan Clin Cancer Res 2005 11 2300 2304
Garland JCO 2004 22 (14s ) :3007
Millward Proc Am Soc Oncol 200322:912
Villano JCO 2004 22 (14s) 7200
Matty Lung Ca 2005 50 (1 ) 83-86
NO ACTIVIDADALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Antiangiogénicos racional
Alta densidad de microvasculatura tumoral
Altos niveles de VEGF
Modelos preclínicos PositivosALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Gemcitabine CIisplatino± Bevacizumab
OS de acuerdo al VEGF level
mOS 15,7m
1 y OS 60 %
RESULTADOS CON AMBAS RAMAS COMBINADAS
“ OS are better than expected compared with historical controls”
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Gemcitabine-Cisplatino ± BevacizumabANALISIS FINAL
CGB CG HR p
m PFS 6,9 6 0,94 0,88
m OS 15,6 14,7 1,13 0,91
1 y OS 59 57
Karrison T Pasco 2007 7526
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Fase II VEGF inhibidores
# Ptes RR(%) SD(%) SD > 6 m TTP (m) MST(m)
SU5416 22 11 38 - 2 12,4
Thalidomida 40 0 - 28% - 7,5
Thalidomida 22 6 50 25% 2 11
Vatalanib 39 11 66 - - 10
Sorafenib 39 4 39 - 2,3 5,2
Kindler: pASCO 2001 20 1359
Baas Lung Cancer 2005 48 2 291-96
Pavlakis proc IASLC 2003
Jahan proc IASLC 2005
Janne Proc IMIG 2006
Modesta ACTIVIDADALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
MESOTELIOMA
Ps 0-2AL MENOS 4 CICLOS DE PEMETREXED MAS PLATINO
EE RP RC
TALIDOMIDA 200 mg / d n 111
PLACEBO n 110
Buikhuisen W Lancet Oncol 2013 ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Buikhuisen W Lancet Oncol 2013 April 12
INTERLEUKINA 6 Y CYFRA 21:1 FACTORES PRONÓSTICOS
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Vorinostat
Paik JTO Feb 2010ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
VorinostatFase 1
13 pacientes MPM
4 EE / 2 PR
G3 Toxicidad: N / V , Fatiga 23 % Rash 8 %
m TTP 3 meses
1 / 1 MPM con EE ( Vorinostat+ Carboplatino)
Krug IMIG 2004
Ramalingam Clin Cancer Rese 2007 13 3605ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Vorinostat
Paik JTO Feb 2010
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Estudios Fase II en segunda línea
# pacientes m Os 1 Y OS %
2 yOS %
Rzazi 2003 Raltitrexed/ Oxaliplatino
15 10,2 40 20
Sorensen2007 PMT+CarboPMT
11 28
10,5 8
3635
NRNR
Stebbing2008 Vinorelbine( Weekly )
63 9,6 38 20
Zucal 2008 Gemcitabine/Vinorelbine
30 10,9 40 15
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Ongoing / Planned StudiesPopulation Agent(s) Target(s)
No prior chemo Pem / Cis / Bevacizumab VEGF
No prior chemo Enzastaurin / Pem / Cis PKC/PI3K/AKT
Elderly, untreated Pem +/- ZD6474 VEGFR / EGFR
≤ 1 prior chemo AZD2171 VEGFR / PDGFR
≤ 1 prior chemo Pazopanib VEGFR / PDGFR
≤ 1 prior chemo Sunitinib VEGFR / PDGFR
Prior Pem Dasatinib Src kinase
Prior Pem Thalidomide maintenance
Prior chemo Vorinostat or Placebo HDAC
DEMASIADAS DROGASPOCOS PACIENTES
SON ÚTILES FASE II NO RANDOMIZADOS ?
YO TAMBIÉN TENGO UNA MOLÉCULA
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
Conclusiones
Pemetrexed – Platino es el standard en primera línea
Quimioterapia es el tratamiento de elección para los pacientes en buena condición clínicaQuimioterapia debe ser administrada tempranamente
No hay un standard de segunda línea
No hay un rol para terapias target definido aún
ALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER
AAMR 2014
Claudio.martin@fibertel.com.arALEXANDER FLEMING / HOSPITAL FERRER