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UNIVERSIDAD DE GRANADA
DEPARTAMENTO DE ENFERMERÍA E. U. DE CIENCIAS DE LA SALUD
TESIS DOCTORAL
ESTUDIO CLÍNICO, FUNCIONAL Y DE CALIDAD DE VIDA, EN UNA COHORTE DE PACIENTES REUMÁTICOS TRATADOS
CON TERAPIA BIOLÓGICA ANTI-TNF
Gracia María Ábalos Medina
Granada, 2009
Editor: Editorial de la Universidad de GranadaAutor: Gracia María Ábalos MedinaD.L.: GR 3057-2009ISBN: 978-84-692-5182-9
A mi marido
A mi familia
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mi más sincero y profundo agradecimiento:
A D. Ricardo Ruiz Villaverde, Director de este trabajo, por la oportunidad
que me ha brindado de realizar este proyecto bajo su extraordinaria
dirección, sin la cual no se hubiera podido llevar a cabo. ¡Muchas
gracias, Ricardo!
A D. Enrique Raya Álvarez, Director de este trabajo, por todos los años de
apoyo profesional. Por concederme el privilegio de dirigir este trabajo, y
dedicarme siempre su valioso tiempo.
A Dña. Carmen Villaverde Gutiérrez, Directora de este trabajo, por su
inestimable ayuda y confianza depositada en mí desde el primer día, sin
la cual, y sin su contribución, esta memoria de Tesis Doctoral no habría
podido realizarse y sobre todo por su apoyo continuo, paciencia,
dedicación, y transmisión de conocimientos.
A D. Francisco Ocaña Peinado, por sus conocimientos estadísticos que
han sido básicos para la conclusión de esta tesis.
A D. Jesús Ramírez Rodrigo, por dedicarme su tiempo cuántas veces lo
necesité.
A los Departamentos de Educación Física y Enfermería, responsables del
programa de Doctorado ¨Actividad Física y Salud¨ por su inestimable
apoyo durante mi período de formación investigadora.
A todo el Servicio de Reumatología del Hospital Clínico San Cecilio por su
gran ayuda y colaboración desde el inicio de este proyecto.
A mis padres, a mis hermanos Francisco y Migue y a mis abuelas, que
siempre han confiado en mí y me han ayudado a resolver todos los
contratiempos que se han ido presentando a lo largo de mi vida.
A mis abuelos Medina y Manuel, que ojalá siguieran entre nosotros.
A todos mis amigos.
Muy especialmente a mi marido Gonzalo y su familia cuyo ánimo
constante me ayudó a continuar en los momentos más difíciles.
Por último, y con todo el amor de futura madre, quiero dedicar este
esfuerzo en un momento tan importante de mi vida, a mi esperado hijo
Gonzalo.
ÍNDICE
ÍNDICE
Página
I. INTRODUCCION 1 I.1. Artritis Reumatoide (AR) 3
Concepto 3
Epidemiología 4
Aspectos clínicos 4
Etiología 4
Patogenia 6
Histología 8
Manifestaciones clínicas 9
Diagnóstico 22
Valoración de la capacidad funcional y de la actividad 23
de la enfermedad
Tratamiento 27
Fármacos utilizados 27
Estrategia terapéutica 29
Evolución de los distintos tratamientos en AR 33
I.2. Espondilitis Anquilosante (EA) 36
Concepto 36
Epidemiología 37
Aspectos clínicos 37
Etiología y patogenia 37
Histología 39
Manifestaciones clínicas 40
Diagnóstico 55
Valoración de la capacidad funcional y de la actividad 56
de la enfermedad
Tratamiento 59
Fármacos utilizados 59
Estrategia terapéutica 61
Evolución de los distintos tratamientos en EA 66
I.3. Terapia biológica. Bloqueadores del TNF-alfa 68
Factor de necrosis tumoral alfa 68
Fármacos bloqueadores de la actividad TNF-alfa 69
Justificación para el uso de bloqueadores del TNL-alfa 74
Seguridad de los antagonistas del factor de necrosis tumoral 76
Resultados de la aplicación de bloqueadores del TNF-alfa 83
en pacientes con AR
Resultados de la aplicación de bloqueadores del TNF-alfa 86
en pacientes con EA
I.4. Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) 88
Concepto y definición 89
Aplicaciones de la medición de la CVRS 93
Instrumentos de medida en la CVRS 95
Valoración global 98
Instrumentos genéricos de CVRS 99
Instrumentos específicos de CVRS 102
Importancia de la calidad de vida en pacientes con AR y EA 106
I. 5. Justificación 108
II. OBJETIVOS 111 III. METODOLOGÍA 115 III.1. Tipo de estudio 117
III.2. Ámbito del estudio 117
Ámbito geográfico 117
Ámbito temporal 117
III.3. Poblaciones de estudio 117
Población de referencia 117
Población de muestreo 118
Criterios de inclusión 118
Criterios de exclusión 118
III.4. Recogida de información 119
III.5. Variables en estudio 123
Variables de sujeto y enfermedad reumática 124
Variables de capacidad funcional 124
Variables de actividad de la enfermedad 125
Variables de calidad de vida 127
III.6. Procedimiento 130
Fármacos anti-TNF prescritos 130
Cuestionarios utilizados 132
III.7. Análisis de los datos 142
Estudio descriptivo 142
Análisis inferencial 143
IV. RESULTADOS 145
V. DISCUSIÓN 205
VI. CONCLUSIONES 233 VII. BIBLIOGRAFÍA 237 VIII. ANEXOS 269
INTRODUCCIÓN
Introducción
3
1. ARTRITIS REUMATOIDE (AR)
1.1 CONCEPTO
La Artritis Reumatoide (AR) es la forma más frecuente de
reumatismo inflamatorio crónico. Se trata de una enfermedad progresiva
crónica asociada a inflamación sistémica. La aparición de los síntomas
se suele producir de forma insidiosa. Los principales síntomas son dolor,
rigidez y tumefacción de las articulaciones periféricas. Esta enfermedad
autoinmune de etiología desconocida evoluciona mediante brotes y
provoca un daño progresivo de las articulaciones, discapacidad funcional
así como un importante deterioro de la calidad de vida (Brouwer W.B y
cols., 2004; Rupp I y cols., 2004; Pollard L y cols., 2005) e incluso una
menor esperanza de vida (Yelin E y cols., 2002; Minaur NJ y cols., 2004).
1.2 EPIDEMIOLOGÍA
La AR tiene una distribución universal, afectando al 1% de la
población global. Sin embargo, su prevalencia es variable según el país y
el área geográfica. Los países del sur de Europa tienen niveles medios
de incidencia, inferiores a los que presentan los países del norte de
Europa y América. Los países en vías de desarrollo tienen una incidencia
aún menor, siendo la prevalencia notablemente baja en las zonas rurales
de África. Por el contrario, es mucho más frecuente entre ciertas tribus
nativas americanas (Lee DM y cols., 2001). En concreto, en España
cinco de cada mil adultos (0,5%) padecen AR (Carmona L y cols., 2002).
En varios países de Europa y Norteamérica se ha percibido un
descenso de la incidencia de la AR en los últimos años, pero esta
Introducción
4
tendencia es difícil de confirmar (Alamanos Y y cols., 2006). Varios
estudios muestran que las diferencias en la expresión y morbilidad de la
AR pueden tener más relación con determinantes socioeconómicos que
genéticos.
Es más frecuente en mujeres (2-3:1), aunque esta diferencia
disminuye cuando el análisis se limita a formas seropositivas y erosivas
de la enfermedad y cuando se estudian poblaciones de edad avanzada.
Si bien la AR puede debutar en cualquier edad, su inicio es más
frecuente entre la cuarta y la sexta décadas de la vida (Lee DM y cols.,
2001).
1.3 ASPECTOS CLÍNICOS 1.3.1 Etiología
La etiología de la AR es desconocida. La causa fundamental,
dado su carácter autoinmune, es la pérdida de la tolerancia hacia lo
propio. Los mecanismos mediante los que ocurre esta pérdida de
tolerancia no se conocen, pero se cree que la AR es una enfermedad
multifactorial compleja que surge como resultado de la combinación de
causas genéticas, factores ambientales y eventos estocásticos los cuales
provocan una alteración de la respuesta inmune (Rioux JD y cols., 2005).
Aún no se conocen con precisión los factores ambientales que
contribuyen al desencadenamiento de la AR. Sin embargo, se ha
sugerido que podrían influir las infecciones, por la similitud de las
manifestaciones articulares con algunas infecciones como la enfermedad
Introducción
5
de Lyme, parvovirus B19 o rubéola, y también por la capacidad de los
extractos de Mycobacterium tuberculosis para inducir artritis en población
murina susceptible. Se investiga también la existencia de un agente
infeccioso con tropismo sinovial que cause la sinovitis inicial. La
incorporación de ADN bacteriano o vírico en el genoma de las células
sinoviales, con expresión de neoantígenos en la membrana de estas
células, lo corroboraría (Klareskog L y cols., 2006).
Sea cual fuere él, o los agentes iniciadores, han de ser
considerados otros factores. Por un lado, los genéticos, que contribuyen
a la susceptibilidad para padecer AR. Por otro lado, factores
perpetuadores podrían configurar la cronicidad de la respuesta
inflamatoria de la membrana sinovial. Respecto a los factores genéticos,
hasta ahora se habían identificado de forma clara dos genes
relacionados con la AR: los genes HLADR (Newton JL y cols., 2004) y
PTPN22 (Gregersen PK y cols., 2005). Ambos explican más del 50 por
ciento de la susceptibilidad genética a padecer esta enfermedad
reumatológica. Recientemente se ha presentado un nuevo gen de
susceptibilidad a artritis reumatoide, KLF12, que codifica un represor del
factor de transcripción AP-2alpha, implicado en diversos mecanismos de
transformación tumoral y respuesta al stress. La identificación del locus
se realiza mediante un estudio de asociación a escala genómica en dos
etapas, analizando más de 300.000 SNPs en una cohorte de 400
pacientes y 400 controles, y confirmando los hallazgos de esta primera
etapa en una segunda cohorte independiente, con un número similar de
casos y controles, todos ellos población española. La comparación de los
resultados obtenidos con estudios previos publicados confirma la
Introducción
6
asociación de KLF12 y sugiere la asociación con la enfermedad de varias
regiones genómicas más (Juliá A y cols., 2008).
1.3.2 Patogenia
Según las hipótesis más actuales, tras un desencadenante
desconocido, en un sujeto genéticamente predispuesto, la sinovitis
reumatoide se iniciará por mecanismos no antígeno-específicos que
estimulan la secreción de citocinas (CK) por células del sistema inmune
innato, amplificando o inhibiendo la inflamación y la respuesta inmune
adaptativa. Estas CK con función proinflamatoria (IL-1, TNF-alfa, IL-6,
IFN-alfa y beta) y reguladoras de funciones efectoras (IFN-gamma, TGF-
beta, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15 e IL-18) suponen un importante
nexo de unión entre la respuesta innata y adaptativa (Arend WP y cols.,
2004). Una vez iniciado, la perpetuación del proceso parece ser dirigido
por los linfocitos T, predominando la respuesta Th 1(T helper 1),
(Miossec P y cols., 1997).
El TNF-alfa (factor de necrosis tumoral alfa) ocupa el vértice
jerárquico en la cascada de CK proinflamatorias en la AR (Cuadro 1).
Sus niveles tisulares, significativamente mayores en esta enfermedad
que en la artrosis o en el lupus eritematoso sistémico, se correlacionan
con la extensión del proceso inflamatorio y las erosiones. Este papel
central en la patogenia de la enfermedad se ha confirmado con el éxito
que fármacos antagonistas del TNF-alfa han demostrado en pacientes
incluso refractarios a otros tratamientos.
Introducción
7
Cuadro 1. El factor de necrosis tumoral alfa regula pasos claves de la
respuesta inmunológica
La IL-1 (interleucina-1) comparte muchas de sus acciones
biológicas con el TNF-alfa y, probablemente, su protagonismo sobre la
destrucción del cartílago sea mayor (Cohen SB, 2004).
La neoangiogénesis (proceso de formación de nuevos vasos
sanguíneos) es altamente activa en la AR. Los vasos de nueva formación
proporcionan oxígeno y nutrientes al sinovio hipertrófico, y proporcionan
el medio de reclutamiento de células inflamatorias a la articulación.
Varios factores de crecimiento, citocinas y quimocinas influyen en la
neoangiogénesis de la AR, como los factores de crecimiento de
fibroblasto (fibroblast growth factors, FGFs), TGF alfa y beta, TNF alfa,
angiopoyetina 1, y sobre todo, el factor de crecimiento vascular endotelial
Introducción
8
(vascular endotelial growth factor, VEGF), que tiene un papel
fundamental en el proceso angiogénico en la AR (Paleolog EM, 2002).
Recientemente se ha publicado un estudio experimental con ratas, a las
cuales se le inducía artritis y se les trataba simultáneamente con 2-
Methoxyestradiol (2ME2), un metabolito endógeno con doble acción,
actividad antiproliferativa y antiangiogénica. Se demostró que 2ME2
producía una marcada supresión en la expresión genética del factor de
crecimiento vascular endotelial y de fibroblasto, con paralela reducción
de los vasos sanguíneos de la sinovial, demostrándose así una
significativa reducción de la clínica y de las lesiones radiográficas en
aquellos ratones tratados, comparados con el grupo control (Brahn E y
cols., 2008).
1.3.3 Histología
La inflamación de la sinovial muestra una angiogénesis
pronunciada, hiperplasia celular, influjo de leucocitos inflamatorios y
cambios en la expresión de moléculas de adhesión a la superficie celular,
proteinasas, inhibidores de proteinasas y abundantes CK. La membrana
sinovial se vuelve hiperplásica, con mayor cantidad de sinoviocitos tipo A
(tipo macrófago) y tipo B (tipo fibroblasto). Hay una gran infiltración de
células mononucleares, como linfocitos T, linfocitos B, macrófagos y
células plasmáticas. La formación de este tejido sinovial localmente
invasivo (pannus) es característica de la AR y está involucrado en las
erosiones articulares que se encuentran en la enfermedad (Lee DM y
cols., 2001).
Introducción
9
El estudio de infiltrado de células mononucleares por microscopía
inmunoelectrónica muestra la existencia de dos regiones diferenciadas
respecto a la organización del infiltrado: áreas ricas en linfocitos y áreas
transicionales. En ocasiones existen algunas zonas en las que
predominan las células plasmáticas. Las áreas ricas en linfocitos están
constituidas casi exclusivamente por linfocitos pequeños de distribución
perivascular, el 80% de los cuales son células T CD4, con algunos
linfocitos T CD8 dispersos en el infiltrado. En las áreas transicionales,
sólo un tercio de los linfocitos son CD4, mientras que la proporción de
CD8 aumenta de forma considerable. Hay gran cantidad de linfoblastos,
con más frecuencia CD8, y células de tipo macrófago/células dendríticas
(células presentadoras de antígeno), muy abundantes y en estrecha
relación con los linfocitos (Smeets TJ y cols., 1998).
1.3.4 Manifestaciones Clínicas A. Patrones de inicio
En el comienzo de la AR suelen predominar las manifestaciones
articulares, que pueden asociarse a síntomas generales como astenia,
anorexia, disminución de peso o febrícula. El modelo más característico
de presentación de la enfermedad corresponde a una mujer de edad
fértil, con afectación inflamatoria poliarticular, simétrica, sobre todo de
pequeñas articulaciones de las manos y con rigidez matutina de las
mismas, de más de treinta minutos de duración (Fleming A y cols., 1976).
Sin embargo, el inicio de la AR puede adoptar otros patrones de
presentación. En la mayoría de los pacientes (50-70%), el comienzo es
lento e insidioso. La enfermedad se desarrolla en semanas o meses con
Introducción
10
un patrón inflamatorio articular aditivo, añadiéndose nuevas
articulaciones a las ya inflamadas.
La rigidez matutina puede ser el primer síntoma, incluso anterior
al dolor. Generalmente, estos pacientes presentan al inicio una cierta
asimetría en la afectación articular pero acaba siendo, casi siempre,
simétrica con el tiempo. En un 8-15% de los casos el comienzo es agudo,
que alcanza el máximo en unos días. Raramente, un paciente puede
señalar el inicio de los síntomas con un momento o actividad concretas,
como abrir una puerta o lanzar una pelota de golf. Los síntomas crecen,
se desarrolla dolor en otras articulaciones, con frecuencia en un patrón
menos simétrico que en los pacientes cuyo inicio fue insidioso. Es difícil
hacer el diagnóstico de una AR de inicio agudo y debe descartarse una
sepsis o vasculitis. La fiebre, indicativa de un proceso infeccioso, puede
ser un signo importante. Un 15-20% de los pacientes tienen un inicio de
tipo intermedio; los síntomas se desarrollan en días o semanas. La
sintomatología sistémica puede ser más notoria que en el inicio de tipo
insidioso.
Las articulaciones más frecuentemente afectadas inicialmente en
la AR son las metacarpofalángicas (MCF), las interfalángicas proximales
(IFP), los carpos y las metatarsofalángicas (Fleming A y cols., 1976). Los
síntomas en articulaciones más grandes, generalmente, aparecen
después de las articulaciones pequeñas. Es probable que la sinovitis de
las articulaciones grandes se mantenga asintomática durante más tiempo
que en las pequeñas. Un estudio anatómico relacionó la superficie, en
centímetros cuadrados, de la membrana sinovial con la del cartílago
hialino en cada articulación. Las articulaciones con un mayor cociente
Introducción
11
membrana sinovial/cartílago articular se relacionaron positivamente con
las más comúnmente afectadas en la enfermedad (Mens JM, 1987).
B. Patrones atípicos de inicio 1. Artritis reumatoide de inicio monoarticular: Generalmente afecta a
una gran articulación (hombro, rodilla, cadera), que puede
persistir inflamada meses o años, aunque generalmente se va
añadiendo la inflamación de otras articulaciones en el curso de
días o semanas. Esta forma de inicio monoarticular plantea
diagnóstico diferencial con gota, artritis séptica u otras causas de
monoartritis.
2. Reumatismo palindrómico: Hench y Rosenberg describieron el
reumatismo palindrómico en 1942 (Hench PS y cols., 1942).
Cursa con episodios repetidos de artritis con inflamación de
pequeñas y/o grandes articulaciones, entre las cuales el paciente
se encuentra totalmente asintomático. Hasta la mitad de los
pacientes con reumatismo palindrómico desarrollarán AR,
especialmente los que son HLA-DR4 (Maksymowych WP y cols.,
2002).
3. AR del anciano: En personas mayores de 60 años, la AR adopta
características peculiares. La distribución por sexos es más
equilibrada, el comienzo agudo es más frecuente, semejando a la
polimialgia reumática (con intensa rigidez y dolor de cintura
escapular y pelviana), presentan menor incidencia de nódulos
subcutáneos, factor reumatoide y otras manifestaciones
extraarticulares. El curso suele ser más benigno (Olivé Marqués A
y cols., 2003).
Introducción
12
4. Síndrome RS3PE (sinovitis simétrica, seronegativa, remitente y
edema con fóvea): Afecta a personas mayores y cursa con
poliartritis aguda seronegativa y con edema en muñecas y manos.
La enfermedad se autolimita en un año o año y medio sin originar
erosiones y de forma independiente a la terapia establecida
(Ramos-Casals M y cols., 2008).
5. AR forma robustus: Suele presentarse en individuos atléticos y
con mucha actividad física y cursa con escasa osteopenia, gran
proliferación en márgenes óseos y escaso dolor e incapacidad.
6. Síndrome de Felty: Se caracteriza por la triada: poliartritis con
esplenomegalia y neutropenia. Presenta positividad para el factor
reumatoide y anticuerpos antinucleares. Los nódulos
reumatoideos son prácticamente constantes. Como consecuencia
de la neutropenia, el paciente sufre infecciones oportunistas de
repetición (SJ Bowman., 2002).
7. AR de inicio extraarticular: Es excepcional, pero la enfermedad
puede debutar sin artritis, con nódulos reumatoideos, afectación
pulmonar intersticial u otras manifestaciones extraarticulares.
8. Enfermedad de Still del adulto: Debe considerarse como una
entidad aparte. De distribución universal, con una prevalencia de
1/100.000 y ligero predominio en mujeres, la etiología sigue
siendo desconocida. Clínicamente cursa con fiebre alta en agujas,
erupción asalmonada evanescente macular o máculo-papular y
artralgias o artritis. En ocasiones pueden aparecer
manifestaciones menos constantes como dolor faríngeo, mialgias,
serositis, adenopatías, esplenomegalia y disfunción hepática.
Analíticamente cursa con reactantes de fase aguda elevados y
leucocitosis con neutrofilia. Con frecuencia se detecta, además,
Introducción
13
alteración de las enzimas hepáticas y elevación de la ferritina
sérica. El diagnóstico se realiza según criterios clínicos y las cifras
elevadas de ferritina contribuyen al mismo. En cuanto al
tratamiento, la mayoría de las veces son necesarios los
corticoides a dosis altas para el control de los síntomas. Cuando
predominan los síntomas articulares o existe afectación visceral,
puede ser necesario el empleo de inmunosupresores (Efthimiou P
y cols., 2006).
C. Curso de la enfermedad
Independientemente de la forma de comienzo, el paciente puede
sufrir distintas formas de progresión de la enfermedad. Clásicamente se
describen tres patrones evolutivos:
1. Curso intermitente (15-20%): Caracterizado por períodos de
remisión parcial o total. En general, el tiempo en remisión es
mayor que el período de actividad, pero en cada episodio
inflamatorio sucesivo aumenta el número de articulaciones
afectadas.
2. Curso remitente (10%): Existen períodos prolongados de
remisión de la enfermedad. En estos pacientes predomina el
comienzo agudo.
3. Enfermedad progresiva (65-70%): Finalmente en este caso, la
enfermedad es progresiva e incapacitante, con afectación
aditiva de articulaciones.
Introducción
14
D. Síntomas musculoesqueléticos
1. Dolor: Es el síntoma principal. Presenta ritmo inflamatorio, que no
cede totalmente con el reposo y se acompaña de rigidez matutina
de las articulaciones afectadas.
2. Inflamación articular: Consiste en el aumento de volumen de la
articulación afectada debido a derrame articular, engrosamiento
sinovial, inflamación de vainas tendinosas o bursas y edema
periarticular.
3. Rigidez: Es la sensación de limitación que percibe el enfermo al
inicio de un movimiento fácil y se produce por el acúmulo de
exudado inflamatorio en el espacio articular tras un período de
inactividad. Es muy patente tras el descanso nocturno y su
duración e intensidad están relacionadas con el grado de
actividad de la enfermedad. Habitualmente es mayor de una hora
y puede mantenerse, en casos graves, durante todo el día.
4. Debilidad muscular y atrofia
5. Deformidad: Aparece en fases avanzadas, como consecuencia de
luxaciones y subluxaciones por afectación de elementos de
sujeción de las articulaciones: cápsula, ligamentos y tendones. La
deformidad es el reflejo del daño estructural global de las
articulaciones.
E. Manifestaciones articulares individuales (Jacob J y cols., 1986).
1. Manos: En prácticamente todos los pacientes con AR las
articulaciones metacarpofalángicas (MCFs) e interfalángicas
proximales (IFPs) están afectadas, mientras que las distales se
Introducción
15
respetan. Las IFPs muestran una tumefacción fusiforme,
simétrica, dolorosa al pinzamiento laterolateral que
posteriormente puede presentar una deformidad en flexión,
asociada a veces con hiperextensión secundaria de la
interfalángica distal (IFD): es la "deformidad en ojal". También
puede desarrollarse una "deformidad en cuello de cisne", por
hiperextensión de la IFP y flexión de la IFD. La desviación cubital
de las articulaciones MCFs suele asociarse a desviación radial de
las muñecas. Además, puede manifestarse atrofia de la
musculatura interósea, pulgar con morfología en "Z" y subluxación
dorsal de la extremidad distal del cúbito.
Cuadro 2. Ráfaga cubital de ambas manos en paciente con AR
2. Muñeca: Se pueden afectar todas las articulaciones: radio-cubital
inferior (con limitación de la pronosupinación), radio-carpiana (con
limitación de la flexoextensión), intercarpianas y carpo-
metacarpianas. Inicialmente suele aparecer inflamación de partes
blandas cercanas a la estiloides cubital y, con frecuencia, se
Introducción
16
asocia a inflamación de la vaina de los tendones extensores de
los dedos, con limitación de la extensión de la muñeca. La
persistencia de inflamación en la muñeca produce destrucción del
ligamento triangular del carpo, con desplazamiento dorsal de la
cabeza del cúbito, fácilmente reducible con la presión (signo de la
tecla). La tenosinovitis en el retináculo de los flexores en la cara
volar del carpo puede producir compromiso del nervio mediano
dando lugar al síndrome del túnel carpiano. Este síntoma puede
ser la primera manifestación de la enfermedad y, si persiste,
produce atrofia de la musculatura de la eminencia tenar. El carpo
tiende progresivamente a una subluxación en supinación por
pérdida de la función del extensor cubital del carpo y predominio
de los extensores radiales. Finalmente, se afecta la región volar y
cubital del radio con desplazamiento volar y radial del carpo. Se
produce pérdida del espacio articular y paralelamente de hueso,
pudiendo dar lugar a anquilosis.
3. Codos: Funcionalmente, la primera manifestación es la limitación
de la extensión, pero posteriormente pueden afectarse la flexión y
la prono-supinación. Los codos en actitud de flexión mantenida se
observan como resultado final si no existe respuesta terapéutica
adecuada. No es infrecuente la bursitis olecraniana, que debe
diferenciarse de la propia inflamación articular. La inflamación
mantenida puede originar neuropatías compresivas de los nervios
radial (rama interósea posterior) y cubital.
4. Hombros: La artritis de los hombros es frecuente en la AR. A la
exploración, la inflamación es difícil de apreciar, ya que se trata
de una articulación profunda, con importante masa muscular
superpuesta. Con la evolución se produce limitación de la
Introducción
17
movilidad global, activa y pasiva, con gran incapacidad funcional.
Puede aparecer, además, inflamación de la bolsa subacromial,
rotura del tendón del bíceps y afectación del manguito de los
rotadores. La cabeza humeral puede desplazarse hacia arriba
contribuyendo aún más a la impotencia funcional del hombro. La
afectación de la articulación acromioclavicular en la AR causa,
sobre todo, más dolor en el hombro y se correlaciona,
generalmente, con el grado de afectación glenohumeral.
5. Columna cervical: La afectación axial más frecuente en la AR se
produce en la columna cervical, sobre todo C1-C2. La sinovitis
crónica en esta articulación puede producir erosiones en la
apófisis odontoides. Se manifiesta como rigidez y dolor cervical
irradiado a occipucio y, en ocasiones, hacia la región temporal y
retroorbitaria. Si se mantiene la inflamación, favorece la aparición
de luxación atloaxoidea. Cuando el proceso es avanzado, se
puede producir tetraparesia lentamente progresiva o episodios
transitorios de disfunción medular con compresión de las arterias
vertebrales. Generalmente, la afectación cervical de la AR sigue
un curso paralelo al del resto de articulaciones afectadas.
6. Caderas: La cadera aparece afectada radiológicamente hasta en
algo más de un 50% de los pacientes con AR. El dolor puede
iniciarse de forma brusca o establecerse lentamente en el pliegue
inguinal con irradiación hacia el muslo o la nalga. Al tratarse de
una articulación profunda, no se aprecian signos de inflamación,
pero existe limitación de todos los movimientos a la exploración.
Es relativamente frecuente, además, la afectación de las bolsas
serosas que rodean la cadera: trocantérea, iliopsoas e isquiática.
Introducción
18
7. Rodillas: La articulación de la rodilla permite determinar con
facilidad la existencia de derrame sinovial al explorarla. Puede
producir desde fases iniciales atrofia del cuádriceps con limitación
de la extensión y posterior deformidad en flexo de la rodilla. En
fases avanzadas se produce inestabilidad articular. Con el tiempo
es habitual la deformidad en varo o valgo.
8. Pies y tobillos: La sinovitis de las articulaciones
metatarsofalángicas rara vez es visible a la exploración debido a
su situación profunda; es característico el dolor al caminar y en la
exploración se halla dolor al pinzamiento dorsoplantar y a la
compresión laterolateral del antepié. Se producirán deformidades
en martillo y subluxaciones de las cabezas metatarsofalángicas.
La afectación de las articulaciones subastragalina y mediotarsiana
también altera de forma importante la marcha.
F. Manifestaciones extraarticulares
Son más frecuentes en pacientes con enfermedad seropositiva,
erosiva y homocigóticos para el subtipo Dw4 de HLA DR4.
1. Nódulos reumatoideos: Aparecen en el 20-35% de los pacientes
con AR (Sayah A y cols., 2005; Highton J y cols., 2005).
Histológicamente se caracterizan por un área central de necrosis
rodeada de una corona de fibroblastos en empalizada rodeada a
su vez por una cápsula de colágeno (Palmer DG y cols., 1987). A
menudo son persistentes, y en ocasiones pueden disminuir de
tamaño o desaparecer. Los nódulos superficiales o subcutáneos
se desarrollan en áreas de presión, siendo muy frecuentes en los
Introducción
19
codos. Inicialmente pueden ser fijos pero según crecen se hacen
más móviles. Pueden ser únicos o múltiples y de tamaño variable.
También pueden aparecer en tendones, sobre todo en los
aquíleos y en las vainas de los flexores de los dedos de las
manos. Los nódulos profundos aparecen también en áreas con
cierta movilidad, como pericardio, pleura y parénquima cardíaco y
pulmonar.
Cuadro 3. Nódulos reumatoideos en codos en paciente con AR
2. Vasculitis: Ocurre generalmente en enfermos de larga evolución y
en tratamiento esteroideo (Scott y cols.,1981). Incluye un amplio
espectro de manifestaciones clínicas, desde lesiones digitales
aisladas, hasta arteritis necrotizante sistémica en la que pueden
verse afectados: sistema nervioso central, ojo, pulmón, corazón,
riñón y aparato digestivo.
3. Manifestaciones cardiacas: La manifestación cardíaca más
frecuente es la pericarditis. Puede ocurrir en cualquier momento
de la enfermedad, pero suele presentarse precozmente e incluso
Introducción
20
ser síntoma de inicio. Excepcionalmente puede evolucionar a
taponamiento cardiaco (Guedes C y cols., 2001). La endocarditis
suele manifestarse como una valvulitis inespecífica. La aórtica es
la válvula más frecuentemente afectada. Se produce insuficiencia
valvular con más frecuencia que estenosis. La afectación
miocárdica es menos frecuente en la AR que en otras
enfermedades del tejido conectivo, pero en estudios necrópsicos
los hallazgos son más frecuentes e incluyen focos de miocarditis
inespecífica o fibrosis de escasa importancia clínica (Sigal LH y
cols., 1989). Es más frecuente que el miocardio se vea afectado
por depósitos de amiloide, lo que se traduce en miocardiopatía
restrictiva.
4. Manifestaciones pulmonares: El derrame pleural es la
manifestación pulmonar más frecuente. Suele ser asintomático.
Generalmente mejora cuando lo hace la enfermedad articular
(Balbir-Gurman A y cols., 2006). Los nódulos reumatoideos
(Walker WC y cols., 1968) pueden ser únicos o múltiples, siendo
más frecuentes en lóbulos superiores. Pueden aparecer en
cualquier fase de la enfermedad. Aunque suelen persistir largo
tiempo, en ocasiones desaparecen espontáneamente. Se han
descrito cavitaciones y sobreinfecciones. La neumonitis intersticial
aparece en la AR con afectación grave, entre los cuarenta y los
setenta años. En ocasiones puede preceder a la clínica articular.
Se manifiesta con disnea, tos seca y síndrome constitucional. En
la exploración se detectan crepitantes tipo velcro y,
ocasionalmente, acropaquias. Su aparición empeora el
pronóstico, con una mortalidad a los cinco años del 50%.
Introducción
21
5. Manifestaciones renales: Ocasionalmente puede existir
proteinuria. Sus desencadenantes son algunos fármacos
utilizados para el tratamiento de la AR (sales de oro y D-
penicilamina), y la amiloidosis secundaria que pueden desarrollar
pacientes de larga evolución. Los antiinflamatorios no esteroideos
y analgésicos pueden producir glomerulonefritis de cambios
mínimos y necrosis papilar (Helin HJ y cols., 1995).
6. Manifestaciones gastrointestinales: La afectación gastrointestinal
en la AR viene definida fundamentalmente por el consumo de
fármacos gastroerosivos, pudiendo ocasionalmente verse
afectado el aparato digestivo por vasculitis reumatoidea o
amiloidosis. Además, distintos fármacos empleados en el
tratamiento de la enfermedad pueden ocasionar alteraciones
hepáticas con elevación tanto de transaminasas como de
enzimas de colestasis.
7. Manifestaciones nerviosas: Las posibles formas de afectación en
el sistema nervioso periférico son neuropatías por atrapamiento, y
polineuropatía o mononeuritis múltiple por vasculitis reumatoidea
(Lanzillo B y cols., 1998). La afectación más frecuente del sistema
nervioso central es la mielopatía por luxación atloaxoidea.
8. Manifestaciones musculares: En la AR es habitual la debilidad y
atrofia muscular por desuso sin evidencia histológica de miositis.
La utilización de esteroides puede producir la aparición de
miopatía esteroidea (Halla JT y cols., 1984).
9. Manifestaciones óseas: En la AR se observan dos patrones de
osteopenia (yuxtaarticular y difusa). La osteopenia yuxtaarticular
está relacionada con factores locales como las CK (TNF alfa e IL-
1). En la osteopenia difusa influyen distintos factores, cabe
Introducción
22
destacar, la inmovilización, el empleo de esteroides durante largo
período de tiempo, y la actividad de la enfermedad (Laan RF y
cols., 1993).
10. Manifestaciones oculares: La afectación ocular en la córnea y
conjuntiva es secundaria a síndrome de Sjögren secundario. En la
úvea produce uveitis anterior granulomatosa, y en la esclera,
epiescleritis o escleritis que puede evolucionar a escleromalacia
perforante.
11. Manifestaciones asociadas: Al menos un 25% de los enfermos
con AR padecen síndrome de Sjögren secundario. La amiloidosis
secundaria aparece en aquellas formas de la enfermedad que
presentan actividad inflamatoria persistente y prolongada. Ésta
última provoca alteraciones por depósito en el riñón (proteinuria y
deterioro de la función renal), el hígado (colestasis), el corazón
(insuficiencia cardiaca) o el intestino (diarrea).
1.4 DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se determina por la aparición combinada de
múltiples características, que se definen en los criterios del ACR
(American College of Rheumatology), los denominados criterios ACR
(Van Leeuwen MA y cols., 1990). Para la clasificación deben cumplirse al
menos cuatro de los siguientes criterios:
1. Rigidez matutina durante mas de una hora
2. Presencia simultánea de artritis en tres o más grupos
articulares (izquierda o derecha, articulaciones
interfalángicas proximales (IFPs), metacarpofalángicas
Introducción
23
(MCF), muñeca, codo, rodilla, tobillo, articulaciones
metatarsofalángicas (MTF)
3. Artritis en al menos una articulación de la mano (muñeca,
MCF o IFP)
4. Artritis simétrica
5. Nódulos reumatoideos subcutáneos
6. Factor reumatoide (FR) presente
7. Alteraciones radiológicas en manos o pies
Los cuatro primeros criterios deben haber estado presentes
durante más de cuatro semanas.
Los criterios ACR se desarrollaron originariamente para
investigación científica/epidemiológica, pero continúan utilizándose en la
práctica clínica para diagnosticar la AR. Sin embargo, estos criterios no
se desarrollaron y no son aplicables para la detección y el tratamiento
precoces de la AR.
1.5 VALORACIÓN DE LA CAPACIDAD FUNCIONAL Y DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD
1.5.1 Valoración de la capacidad funcional
Es aconsejable la evaluación de la capacidad funcional mediante
el HAQ (Health Assessment Questionnaire) de 20 ítems (Higashida J y
cols., 2005), aunque otros cuestionarios también pueden ser útiles
(Genovese MC t cols., 2005).
Introducción
24
El HAQ es un cuestionario validado estandarizado para pacientes
con AR. Mide las dificultades en la ejecución de actividades de la vida
diaria, como higiene personal, vestirse o caminar. El índice HAQ consta
de ocho secciones: vestirse y realizar el cuidado personal, levantarse,
comer, caminar, higiene personal, y visita al baño, alcanzar, sostener
objetos y actividades fuera del domicilio. En total se hacen 20 preguntas.
Además existen dos preguntas acerca de la utilización de medios de
asistencia y/o de asistencia por otras personas.
1.5.2 Valoración de la actividad de la enfermedad
Se han desarrollado diversos instrumentos de medida para
objetivar la actividad de la enfermedad y su mejoría. En este momento
están autorizados en este sentido la puntuación de actividad de la
enfermedad (DAS; disease activity score) y los criterios ACR.
El índice DAS combina información sobre el número de
articulaciones dolorosas e inflamadas, la evaluación general subjetiva del
paciente y reactantes de fase de aguda.
El resultado del DAS28 ya es habitual en la evaluación de los
pacientes con AR y se utiliza tanto en la valoración de la actividad de la
enfermedad (DAS 28 < 3,2 indica baja actividad de la AR; < 2,6 indica
remisión) como en la definición de la respuesta a los tratamientos, siendo
la EULAR (The European League Against Rheumatism) la más utilizada
(buena respuesta al obtener un cambio de DAS28 > 1,2; no respuesta si
< 0,6 y respuesta moderada entre 0,6 -1,2). Hasta el momento el DAS28
ha utilizado de forma predominante, la VSG como reactante de fase
Introducción
25
aguda ya que la validez del DAS28 utilizando PCR no está claramente
establecida.
El grupo de Wells y cols., ha comparado y validado los resultados
del DAS28 con VSG y PCR, aprovechando los estudios pivotales de
abatacept (estudios ATTAIN y AIM), en los que se disponía de ambos
parámetros, en 171 pacientes con AR que recibieron abatacept y 75 que
recibieron placebo. La diferencia media entre DAS28 PCR y VSG fue de
–0,38, indicando una pequeña tendencia para el DAS28-VSG a clasificar
con un índice mayor. Por otra parte, en el estudio el DAS28-PCR se ha
validado respecto a la progresión radiológica y capacidad funcional
(HAQ) en los pacientes con AR. Se obtuvo buena relación entre
respuesta EULAR y menor progresión radiológica y entre mejoría con
DAS28 PCR y VSG con mejoría de la capacidad funcional.
En la práctica clínica ya es común utilizar el DAS28 en la
evaluación y seguimiento de los pacientes con AR. Probablemente, en
que se realice con más frecuencia con la VSG, influye el hecho de que
las máquinas que lo calculan al alcance de la mayoría de los
reumatólogos no incluyen PCR. Las ventajas de utilizar PCR se basan en
el hecho de que es una prueba estandarizada y más rápida de realizar en
un laboratorio central, más sensible en los cambios a corto plazo en la
actividad de la enfermedad y no está influenciada como la VSG por la
edad o los niveles de proteínas plasmáticas (Wells G y cols, 2008).
Las puntuaciones ACR miden la mejoría relativa en la actividad de
la enfermedad, y la puntuación DAS refleja la mejoría de la actividad de
la enfermedad en un sentido absoluto.
Introducción
26
Para poder cuantificar la actividad de la enfermedad en la AR
según diversos aspectos de la enfermedad, el ACR definió un conjunto
de siete parámetros centrales. Utilizando éstos parámetros centrales se
puede cuantificar la eficacia de las intervenciones farmacológicas (Felson
DT y cols., 1993):
• Articulaciones tumefactas (al menos 28 articulaciones)
• Articulaciones dolorosas (al menos 28 articulaciones)
• Evaluación del dolor realizada por el paciente
(puntuaciones analógicas visuales)
• Evaluación de la actividad de la enfermedad realizada por
el paciente
• Evaluación de la actividad de la enfermedad realizada por
el médico
• Evaluación del grado de limitación realizada por el
paciente
• Velocidad de sedimentación globular (VSG) o proteína C
reactiva (PCR)
Así, según los porcentajes de mejoría existen los siguientes
criterios ACR: ACR20, ACR50 y ACR70. Ocasionalmente se utilizan los
criterios ACR-N.
Una respuesta ACR 20 significa que el numero de articulaciones
tumefactas y dolorosas ha disminuido en el 20% con respecto al valor al
comienzo del estudio, y que existe al menos una mejoría del 20% en tres
de los cinco criterios siguientes: VSG o PCR, actividad de la enfermedad
determinada por el investigador, actividad de la enfermedad determinada
Introducción
27
por el paciente, dolor determinado por el paciente y puntuación HAQ.
ACR 50 se refiere a una mejoría del 50% y ACR 70 a una mejoría del
70%. La respuesta ACR numérica (ACR-N) es el menor porcentaje de
mejoría en comparación con la situación basal en lo que respecta a
articulaciones dolorosas, articulaciones tumefactas y a la mediana de la
mejoría de los cinco criterios ACR restantes. El ACR considera una
mejoría de la puntuación ACR 20 como un efecto clínicamente relevante
(Felson DT y cols., 1995). 1.6 TRATAMIENTO 1.6.1 Fármacos utilizados
El tratamiento de la AR tiene como objetivo disminuir al mínimo la
actividad inflamatoria, evitar la progresión de la lesión estructural articular
y sus consecuencias. Aunque los antiinflamatorios no esteroideos
proporcionan un alivio sintomático, los agentes que en estudios
controlados han demostrado capacidad para enlentecer o detener la
progresión de la AR son los fármacos antirreumáticos modificadores de
la enfermedad (FAME).
En los últimos años, la demostración de que el tratamiento precoz
de la AR con FAME ofrece mayores posibilidades de modificar el curso
de la enfermedad para mejorar su pronóstico ha sido uno de los mayores
avances terapéuticos (Lard LR y cols., 2001; Nell VPK y cols., 2004). Por
ello, un diagnóstico precoz y un tratamiento lo suficientemente intensivo
que permita alcanzar los mayores beneficios en el menor tiempo posible
constituyen actualmente principios básicos del tratamiento de la AR.
Introducción
28
Dosis y pautas recomendadas de los FAME más relevantes:
1. Leflunomida: 20 mg/día durante 3 meses, sin necesidad de una
dosis inicial de carga de 100 mg/día durante los primeros 3 días. En caso
de remisión, intolerancia o efectos adversos con esta dosis estándar, se
puede disminuir a 10 mg diarios.
2. Metotrexato (MTX) en escalada rápida de dosis: 7,5 mg
semanales durante el primer mes. Si al mes persiste la artritis en
cualquier localización, se aumenta a 15 mg semanales. Si al mes todavía
persiste la artritis, se aumenta a 20 mg. Si tras 2 meses con una dosis de
20 mg semanales (o en caso de intolerancia a 20 mg, la dosis máxima
tolerada por el paciente) no se ha obtenido el objetivo terapéutico, está
indicado el cambio de tratamiento. En pacientes con buena tolerancia y
respuesta insuficiente, se puede considerar aumentar la dosis hasta 25
mg semanales. En caso de ineficacia con MTX oral, el clínico puede
considerar, por su mayor biodisponibilidad, la posibilidad de administrarlo
por vía subcutánea. Se recomienda añadir suplementos de ácido fólico
(5-10 mg semanales).
3. Sulfasalazina: 2 g diarios durante 3 meses.
Los fármacos anti-factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF-alfa),
infliximab, adalimumab y etanercept, han demostrado una alta eficacia
en mejorar los parámetros clínicos de actividad y producir el
enlentecimiento o la detención de las lesiones radiográficas en un
elevado porcentaje de pacientes con AR rebelde al tratamiento
convencional con FAME (Weinblatt ME y cols., 1999; Lipsky PE y cols.,
2000; Weinblatt ME y cols., 2003). Además, estudios controlados en
Introducción
29
pacientes con AR de inicio reciente han demostrado que el tratamiento
precoz con cualquier antagonista del TNF, especialmente si se lo
combina con MTX, es capaz de inducir remisión duradera en una
proporción de pacientes considerable, así como evitar el desarrollo de
lesiones radiográficas o de detener su progresión (Van Der Heijde D y
cols., 2008). A este respecto, son más eficaces que el tratamiento con
MTX en escalada rápida de dosis hasta 20 mg semanales en 2 meses
(Bathon JM y cols., 2000; St. Clair EW y cols., 2004; Breedveld FC y
cols., 2004). Aunque el adalimumab y el etanercept se pueden
administrar en monoterapia, recientes estudios controlados y a doble
ciego con etanercept (Kekow J y cols., 2009) y adalimumab (Van der
Heijde D y cols., 2006) indican que ambos son más eficaces cuando se
administran junto con MTX en dosis altas (15 a 20 mg semanales). Por
tanto, la combinación de antagonistas del TNF con MTX en dosis
terapéuticas es actualmente la pauta más aconsejable, a no ser que el
paciente presente toxicidad o intolerancia al MTX. Aunque no existen
estudios controlados que demuestren que la combinación de un FAME
distinto del MTX con antagonistas del TNF mejore su eficacia, en
pacientes con intolerancia al MTX en que se pretende completar la
respuesta a un antagonista del TNF, es práctica frecuente combinarlo
con leflunomida (Kalden JR y cols., 2005) u otro FAME, aunque en un
estudio controlado el tratamiento combinado con salazopirina y
etanercept no fue más eficaz que el etanercept en monoterapia.
1.6.2 Estrategia terapéutica
Cada decisión terapéutica debe precederse de una evaluación de
la respuesta al tratamiento actual, obtenida preferentemente mediante
Introducción
30
determinación de los elementos que forman el DAS28: número de
articulaciones dolorosas y tumefactas (sobre 28 articulaciones), VSG y
evaluación global de la enfermedad efectuada por el paciente. Las
evaluaciones deberán realizarse al menos cada 3 meses. Una vez
conseguido el objetivo terapéutico, este intervalo puede ampliarse, pero
se recomienda que no sea superior a 6 meses.
El objetivo del tratamiento es conseguir la remisión de la
enfermedad y en su defecto obtener el mejor control de su actividad
posible. Por ello, en ausencia de remisión, se considera que como
mínimo la mejoría obtenida debe resultar en una disminución de la
actividad inflamatoria suficiente para obtener un alivio sintomático
significativo para el paciente, preservar su capacidad funcional tanto para
sus actividades cotidianas como para mantener la capacidad laboral y su
calidad de vida, conseguir retrasar o detener la lesión estructural
articular, y prevenir la comorbilidad y la mortalidad relacionadas con la
AR.
Cuando no se consigue la remisión, un objetivo terapéutico
razonable es alcanzar un bajo grado de actividad, definido como un
DAS28 < 3,2 (Prevoo MLL y cols., 1995) o, en su defecto, un máximo de
5 articulaciones tumefactas y dolorosas (sobre 66 y 68 articulaciones,
respectivamente). Se considera que, incluso si se han alcanzado estos
parámetros genéricos de mejoría, no se habría alcanzado el objetivo
terapéutico y por tanto estaría indicado el cambio de tratamiento en
pacientes con progresión significativa de las lesiones radiográficas o si
existe inflamación persistente, no resuelta con medidas locales, en
articulaciones de especial importancia funcional para el paciente. Cuando
Introducción
31
en la AR se instaure tratamiento con FAME en monoterapia o en
combinación, o se inicie terapia biológica, no conseguir el objetivo
terapéutico es indicación de cambio de tratamiento.
Se deben considerar candidatos a terapia biológica, los pacientes
en que el tratamiento con al menos uno de los FAME más relevantes no
haya conseguido el objetivo terapéutico o se haya tenido que suspender
por toxicidad o intolerancia (Barbara Segal MD y cols., 2008). Dada la
evidencia disponible de que los agentes anti-TNF inducen una rápida
supresión de la inflamación y poseen una mayor eficacia que los FAME
en el deterioro radiológico, se considera justificado evaluar la posibilidad
de iniciar directamente el tratamiento con un agente anti-TNF en
combinación con metotrexato, o en monoterapia en caso de
contraindicación a este último, en pacientes con AR de inicio reciente en
quienes se sospeche una evolución especialmente agresiva (Smolen JS
y cols., 2006).
En los pacientes previamente tratados con FAME, antes de iniciar
terapia biológica, se debe comprobar si han sido tratados correctamente
de acuerdo con las dosis y pautas recomendadas y proceder según la
situación en cada caso (Lopez Olivo MA y cols., 2008):
• Si ha sido tratado correctamente y no se ha alcanzado el
objetivo terapéutico, se recomienda iniciar terapia con un antagonista del
TNF, siempre que sea posible combinado con MTX en dosis
terapéuticas.
Introducción
32
• Si no ha sido tratado correctamente, se recomienda, antes de
considerar el tratamiento con antagonistas del TNF, completar o reiniciar
el tratamiento con FAME siguiendo las pautas recomendadas.
• En el caso particular de los pacientes en que la AR hubiese
entrado en remisión con un FAME concreto, se hubiese suspendido éste
y la enfermedad se hubiese reactivado, se recomienda un nuevo ciclo de
tratamiento con el FAME que indujo remisión, antes de considerar la
terapia con antagonistas del TNF.
Una vez iniciado el tratamiento con antagonistas del TNF, se debe
evaluar la respuesta terapéutica a los 4 meses. Si con el agente utilizado
se obtiene el objetivo terapéutico, se continúa el tratamiento de forma
indefinida y se realizan cada 3-6 meses las evaluaciones anteriormente
indicadas.
Si a los 4 meses de iniciado el tratamiento no se ha conseguido el
objetivo terapéutico o el paciente deja de responder posteriormente, se
recomienda:
• Si el antagonista del TNF está siendo utilizado en monoterapia,
antes de cambiar a otro agente biológico se puede considerar la
posibilidad de añadir al tratamiento MTX con escalada rápida de dosis.
• Si el antagonista del TNF está siendo utilizado en combinación
con MTX, se puede considerar las siguientes opciones:
Introducción
33
- cambiar a otro antagonista del TNF, independientemente de que se
trate de anticuerpo monoclonal o receptor soluble (Brocq O y cols.,
2002; Hansen KE y cols., 2004).
- si está en tratamiento con infliximab, se puede aumentar la dosis
y/o acortar el intervalo de administración (Vollenhoven RF y cols.,
2001).
- cambiar alguno de los agentes en desarrollo, eficaces en una cierta
proporción de pacientes con resistencia a los agentes anti-TNF
(abatacept, rituximab) o anakinra. Si el paciente lo tolera, es
preferible administrar cualquiera de estos 3 agentes conjuntamente
con MTX.
Si una vez agotadas las opciones de tratamiento con agentes
biológicos no se ha alcanzado el objetivo terapéutico, pero el paciente y
el médico observan una mejoría superior al 20% en la evaluación global
de la enfermedad, y dado que ya se han utilizado las opciones
terapéuticas más eficaces actualmente disponibles, se debe mantener el
tratamiento con el agente biológico que el clínico considere de elección
para ese paciente.
1.6.3 Evolución de los distintos tratamientos en AR El tratamiento de la AR sufrió un cambio paradigmático en la
última década como consecuencia del lanzamiento de los tratamientos
modificadores de la respuesta biológica -etanercept, adalimumab e
infliximab- (Clifton O y cols., 2008). Además, las terapias biológicas, en el
Introducción
34
contexto de los ensayos clínicos, han demostrado un rápido control de la
enfermedad que se asocia a una mejoría funcional según el HAQ y a la
prevención de la destrucción de las articulaciones (Keystone EC y cols.,
2004). Los nuevos FAMEs y combinaciones de FAMEs han demostrado
su capacidad para enlentecer la progresión de la enfermedad (Sharp JT y
cols., 2000; Landewee RB y cols., 2002). Antes de la aparición del
tratamiento biológico ya se había demostrado que los corticoides y los
FAMEs podían retrasar la progresión radiológica de la enfermedad. Sin
embargo, con la aparición del tratamiento con anti-TNF se ha observado
por primera vez que se puede detener la progresión, e incluso obtener
índices negativos, lo que podría representar la reparación del daño
estructural (Carbonell J y cols., 2008). Sin embargo, no se dispone de
suficientes datos en la práctica clínica habitual acerca del impacto
funcional de estos agentes y aún no hay suficiente evidencia acerca de
los resultados funcionales de las estrategias terapéuticas como la
intensificación de la dosis, el tratamiento secuencial o el cambio de
tratamiento anti-TNF.
Un avance importante en la valoración de la AR ha sido la
adopción de estándares para medir la eficacia de los tratamientos como
por ejemplo el índice de actividad de la enfermedad (DAS) y los criterios
del Colegio Americano de Reumatología (ACR). Las antiguas corrientes
de tratamiento conservador recomendaban el uso de fármacos de AINEs
en primera línea antes de usar FAMEs cuando había evidencia de
erosiones. Esta corriente fue suplantada por otra más agresiva que
abogaba por un uso temprano de FAMEs en el curso de la enfermedad.
Los FAMEs, especialmente el metotrexato han sido el tratamiento
estándar para tratar agresivamente la AR. Estudios recientes han
Introducción
35
mostrado que el tratamiento más agresivo para controlar la AR podría ser
la combinación del metotrexato con otro fármaco, especialmente los
modificadores de respuesta biológica. La combinación de los FAMEs
tradicionales y biológicos ha demostrado ser la terapia más efectiva,
especialmente para los pacientes que quizás no obtengan un buen
resultado o que hayan desarrollado una resistencia al metotrexato o a
cualquier otro fármaco en monoterapia, ya sea biológico o no (Korpela M
y cols., 2004; De Vries-Bouwstra JK y cols., 2004).
La terapia anti-TNF ha mejorado las perspectivas de los sujetos
con AR incrementando sus posibilidades de alcanzar respuestas óptimas
o moderadas (Feltelius N y cols., 2005), tal como describe el criterio de la
Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) basado en la escala de
actividad de la enfermedad (DAS28). Sin embargo, hay todavía una
proporción de sujetos que no muestran una respuesta sostenida o que
incluso no muestran respuesta alguna (Moreland L., 2005).
Por este motivo, debido a la resistencia adquirida, es muy
frecuente la escala de dosis, el cambio o la secuenciación de fármacos
debido a la pérdida gradual de eficacia, o incluso la interrupción del
tratamiento debido a la falta de eficacia y/o a la aparición de eventos
adversos (Nikas S.N y cols., 2005; Finckh A y cols., 2006). Estudios
recientes sugieren que los pacientes que no responden al primer agente
anti-TNF es menos probable que respondan a un segundo agente anti-
TNF y que la interrupción por ineficacia del primer agente se asocia a
una elevada tasa de interrupción por ineficacia también con el segundo
agente anti-TNF (Rodríguez-Valverde V y cols., 2006).
Introducción
36
El primer anticuerpo monoclonal frente al TNF-alfa, que se utilizó
en AR en 1993, fue infliximab (Elliot MJ y cols., 1993). Exactamente en
ese tiempo se desarrollaron también los criterios ACR de determinación
de la eficacia. Por otro lado, etanercept se ha utilizado hasta el momento
en pacientes con AR durante más de 11 años, incluidos los ensayos
clínicos (Fleischmann RM y cols., 2003).
En los últimos años se ha incrementado la disponibilidad de
agentes biológicos como los inhibidores de la IL-1, los anticuerpos que
depleccionan las células B o los moduladores selectivos de la co-
estimulación de los linfocitos T, que se suman a los agente anti-TNF ya
existentes (Finckh A y cols., 2006).
2. ESPONDILITIS ANQUILOSANTE (EA) 2.1 CONCEPTO
La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad crónica
inflamatoria de origen reumático que afecta fundamentalmente al
esqueleto axial (tórax, columna vertebral y pelvis), siendo la presencia de
sacroileitis el hallazgo radiológico característico. El nombre de la
enfermedad proviene de las raíces griegas angkylos, que quiere decir
rigidez o fusión, y spondylos, que quiere decir vértebra. Sin embargo, la
anquilosis espinal aparece sólo en estadios muy tardíos de la
enfermedad y puede no ocurrir en absoluto en pacientes con enfermedad
moderada. Además de la afectación del esqueleto axial, puede
manifestarse por inflamación en las articulaciones periféricas y entesis,
Introducción
37
así como por manifestaciones extrarticulares (Sanmartí Sala R y cols.,
1998).
2.2 EPIDEMIOLOGÍA La EA es una de las enfermedades reumáticas inflamatorias más
comunes, aunque la estimación de su prevalencia varía
considerablemente, incluso en grupos étnicos similares. La prevalencia
de la EA suele variar conforme a la del antígeno leucocitario de
histocompatibilidad (HLA B27), aunque la sensibilidad de la modalidad de
detección sistemática utilizada influye sobre la determinación de la
prevalencia exacta en las distintas poblaciones. Las poblaciones con
gran prevalencia de HLA B27, como las escandinavas y los indios
norteamericanos, tienen valores correspondientemente elevados de EA
(Gran JT y cols., 1985; Gofton JP y cols., 1984; Boyer GS y cols., 1994).
Por el contrario, los grupos étnicos con escasa prevalencia de HLA-B27
como los aborígenes africanos y australianos muestran una baja tasa de
EA. En general, la prevalencia reportada hasta el momento es de 0,2-
1,4% (Braun J y cols., 1998).
Los síntomas iniciales suelen comenzar en la tercera década de
la vida y predominantemente en el sexo masculino (2-3:1).
2.3 ASPECTOS CLÍNICOS 2.3.1 Etiología y patogenia
La etiología de la EA es desconocida. Desde las primeras
descripciones de la enfermedad se conoce su tendencia a la agregación
Introducción
38
familiar. La predisposición genética a la enfermedad quedó patente en
1973, al descubrirse su asociación con el antígeno de histocompatibilidad
HLA-B27. En la raza blanca, más del 95% de los pacientes con EA son
B27 positivos (Brewerton DA y cols., 1973), mientras que la prevalencia
de este antígeno en la población general es del 4-8%. Sin embargo, sólo
una pequeña proporción (2-8%) de individuos B27 positivos desarrolla la
enfermedad, y aumenta hasta el 20% si existe familiar afecto (Brown MA
y cols., 1997). Se han descrito hasta 24 subtipos distintos de B27, y
aunque no parece que un determinado subtipo confiera una mayor
predisposición a la espondilitis que otro, es posible que algunos de ellos
como el B2706 y el B2709 se asocien con menor frecuencia a la
enfermedad.
Todavía no se conoce el mecanismo de asociación entre la
molécula B27 y la espondilitis. Se han propuesto diversas teorías como la
del péptido artritogénico -sólo el B27 sería capaz de unirse a
determinados péptidos, que serían presentados al linfocito T CD8+, con
la puesta en marcha de la respuesta inmunológica- (Atagunduz P y cols.,
2005) o la del mimetismo molecular -el B27 tiene homología con una
secuencia de aminoácidos de proteínas bacterianas, como la enzima
nitrogenasa de Klebiella pneumoniae - (Schwimmbeck PL y cols., 1988).
La teoría de que la EA podría ser una especie de artritis reactiva
tuvo cierto predicamento en la década de los ochenta; la invasión por
este u otros gérmenes produciría una reacción cruzada con las células
B27 positivas (Granfors K y cols., 1989).
Introducción
39
2.3.2 Histología
Las alteraciones histopatológicas son poco específicas. Se
afectan las articulaciones fibrocartilaginosas, como la vertebral
intersomática (disco intervertebral), sínfisis del pubis o manubrioesternal,
las articulaciones sinoviales, como las interapofisiarias posteriores, y las
diartroanfiartrosis (articulaciones mixtas), como las sacroilíacas. La
entesopatía o entesitis es la lesión más característica de la enfermedad y
explica muchos de los cambios histopatológicos que se observan en el
esqueleto axial.
Se produce un infiltrado por células inflamatorias en la entesis
(zona anatómica de unión entre el hueso y tendones, ligamentos o
cápsula articular) que ocasiona la erosión del hueso seguida de
proliferación fibroblástica y posterior osificación. En el disco
intervertebral, la osificación de las fibras más externas del anillo fibroso
es la responsable de la formación del sindesmofito. En las articulaciones
sacroilíacas, la osteítis juega un papel principal. Los cambios histológicos
en las articulaciones periféricas son semejantes a los de la artritis
reumatoide y corresponden a los de una sinovitis crónica no
granulomatosa, aunque la tendencia a la formación de pannus es menor
(Lamarque D y cols., 2003). Algunos autores consideran que es una
sinovitis secundaria a una entesopatía de vecindad.
Recientemente se ha comunicado que el patrón macroscópico de
la vascularización sinovial (vasos tortuosos) difiere del observado en la
artritis reumatoide (vasos rectos). Existe también una expresión
Introducción
40
aumentada de citoquinas proinflamatorias de origen macrofágico en la
entesis y sinovial de pacientes con EA (interleuquina 1 y TNF).
2.3.3 Manifestaciones clínicas
Los síntomas de la EA suelen presentarse en los últimos años de
la adolescencia o en la juventud con una edad media al comienzo de 26
años, siendo excepcional el inicio a partir de los 50 años (Carette S y
cols., 1983). Entre el 4 y el 8% de los pacientes tienen más de 55 años al
inicio de la enfermedad (espondiloartropatías de inicio tardío). Estos
enfermos presentan con más frecuencia dolor cervical y dorsal,
afectación torácica anterior, artritis periférica, osteítis aséptica y
manifestaciones sistémicas, como fiebre, fatiga o pérdida de peso
(Caplanne D y cols., 1997).
El síntoma inicial más característico es el dolor lumbar de ritmo
inflamatorio definido como un dolor insidioso, profundo, difícil de localizar,
cambiante, con unas peculiaridades que permiten distinguirlo del dolor no
inflamatorio predominantemente en la población general. Los siguientes
hallazgos son altamente sugestivos de dolor inflamatorio:
• inicio por debajo de los 40 años
• comienzo insidioso
• persistencia del dolor durante al menos 3 meses
• asociación a rigidez matutina
• mejoría con el ejercicio y los antiinflamatorios no
esteroideos
Introducción
41
El dolor lumbar es la primera manifestación en, aproximadamente,
el 75% de los pacientes. En ocasiones el dolor obliga al paciente a
levantarse durante la noche y moverse durante unos minutos antes de
volver a la cama.
La rigidez es la segunda manifestación más frecuente. Empeora
por la mañana o tras los períodos de inactividad y mejora con la actividad
física y la ducha caliente. Puede durar hasta tres horas. Con frecuencia,
el paciente experimenta dificultad importante para levantarse de la cama
por la mañana y necesita rodar lateralmente para evitar flexionar o girar
la columna y así minimizar el dolor.
Otra manifestación clínica poco estimada es el cansancio o fatiga
que está presente hasta el 63% de los pacientes y sobre la que las
modalidades terapéuticas convencionales, como los antiinflamatorios no
esteroideos, tienen poca eficacia (Dernis-Labous E y cols., 2003).
El la EA los síntomas suelen localizarse inicialmente en el
esqueleto axial, aunque la enfermedad puede presentarse como
cualquiera de los siguientes procesos o la asociación de varios de ellos.
A. Síndrome vertebral
Puede localizarse en cualquier segmento de la columna, aunque,
al inicio de la enfermedad, la región lumbar es la más afectada.
Introducción
42
Columna cervical:
La columna cervical está frecuentemente afectada en la EA. La
afección de la articulación atloaxoidea, típica de la artritis reumatoide,
puede encontrarse en aproximadamente un 2% de los pacientes con
espondiloartropatía, si bien en algunos estudios esta cifra alcanza el 21%
(Ramos-Remus C y cols., 1995) encontrando asociación con el grado
radiológico de sacroileitis.
Se suele manifestar por dolor occipital con o sin signos de
compresión medular, pudiendo progresar aun en ausencia de signos
neurológicos (Ramos-Remus C y cols., 1997).
En la EA se afecta característicamente C2 hasta C5, mientras que
en la enfermedad articular degenerativa, el segmento más
frecuentemente afectado es C5-C7 (Calin A y cols., 1986). No es
infrecuente encontrar subluxación o luxación de un segmento cervical
sobre el inmediatamente inferior como consecuencia de la insuficiencia
de los ligamentos, lo que puede dar lugar a exacerbación del dolor
cervical, dolor occipital, paraparesia y, en casos excepcionales,
paraplejía.
En aquellos casos en que la enfermedad progresa, se puede
evidenciar una completa anquilosis con escasa o nula movilidad de todos
los planos y la aparición de una característica deformación con el cuello y
la cabeza hacia delante, una ligera inclinación hacia un lado y rotación de
la cabeza hacia el lado contrario (Sanmartí Sala R y cols., 1998).
Introducción
43
La anquilosis de la columna vertebral, en especial en el segmento
cervical más bajo, la hace muy vulnerable a las fracturas (Cooper C y
cols., 1994). Los factores predisponentes que contribuyen a las fracturas
incluyen una columna rígida, anquilosada y osteoporótica, la fusión de la
articulación atlantooccipital y el uso del casco, que incrementa el peso de
la cabeza. La fractura no es siempre evidente con las técnicas
radiográficas convencionales, precisando técnicas de resonancia nuclear
magnética o tomografía computarizada. La existencia de fracturas
cervicales conlleva un aumento de inestabilidad en este segmento, así
como la posibilidad de afectación medular con el resultado de
tetraparesia o tetraplejía.
Columna dorsal:
La columna dorsal se afecta raramente en la enfermedad
reumática, excluyendo la enfermedad articular degenerativa, la
hiperostosis idiopática difusa y la EA. Ésta última puede causar
osificación de las fibras anteriores del anillo fibroso y los ligamentos
paraespinales. La medición de la expansión torácica en el cuarto espacio
intercostal puede reflejar la actividad de la EA en esta región, aunque
generalmente se debe más a la afección de las articulaciones
costovertebrales, costotransversas o torácicas anteriores que a la lesión
vertebral propiamente dicha.
El segmento torácico, al igual que el lumbar, presenta un llamativo
incremento del riesgo de fracturas en los pacientes con EA,
especialmente tras caídas desde la posición de bipedestación (Cooper C
y cols., 1994).
Introducción
44
Columna lumbar:
Se afecta de modo característico en la EA. A diferencia del sujeto
con alteraciones mecánicas, que suele identificarse fácilmente el lugar
del dolor, en el caso del paciente con enfermedad inflamatoria existe
dificultad para localizar con precisión el origen del dolor. Típicamente el
dolor se exacerba con el reposo nocturno y se acompaña de rigidez
matutina. La amplitud de movimientos disminuye en todas direcciones en
la enfermedad inflamatoria, mientras que en la patología mecánica sólo
muestra disminución en una o dos direcciones. La flexión anterior se
mide anotando la separación de dos puntos distanciados 10 cm (prueba
de Schober). La disminución de la movilidad lateral se puede valorar
midiendo una separación arbitraria de 20 cm en el plano axilar medio,
que durante la flexión lateral aumenta de 5 a 10 cm en el individuo
normal y por debajo de 5 cm en el enfermo con EA. También puede ser
útil la medición de la distancia de los dedos de las manos y el suelo,
tanto en el plano anterior como en el lateral, con las piernas rectas, si
bien este parámetro se ve modificado más por la situación de las
articulaciones coxofemorales y estado físico general que por la movilidad
de la columna en sí misma.
B. Síndrome sacroilíaco
Se caracteriza por un dolor sordo, alternante, profundo, localizado
en el cuadrante superointerno de la nalga, que puede referirse a la cara
posterior del muslo, la cresta iliaca o la región trocantérea, y que
frecuentemente plantea el diagnóstico diferencial con lumbociática. Al
inicio con frecuencia es unilateral o intermitente. En pocos meses suele
Introducción
45
hacerse bilateral y persistente, acompañado de rigidez y limitación de la
movilidad. El dolor es altamente sensible a los antiinflamatorios no
esteroideos y menos a los analgésicos.
La exploración de las articulaciones sacroilíacas puede resultar
insatisfactoria, existiendo poca correlación entre las diversas pruebas de
sobrecarga y los hallazgos radiológicos. A medida que el proceso
inflamatorio avanza, las articulaciones sacroilíacas tienden a la anquilosis
y la exploración de las maniobras sacroilíacas pueden resultar negativas.
La presencia de sacroileitis radiológica constituye el sello de la EA
y suele preceder a la aparición de cambios radiológicos en la columna, si
bien, de manera excepcional, algunos pacientes con EA pueden
presentar datos de afección espinal sin sacroileítis (Gran JT y cols.,
1985).
C. Artritis periférica
Aproximadamente un tercio de los pacientes con EA desarrollan
artritis periférica en algún momento de la evolución de la enfermedad.
Este porcentaje se incrementa si se incluyen las articulaciones
rizomiélicas (caderas y hombros). Suelen desarrollarse durante los
primeros años de la enfermedad, pudiendo anteceder al dolor del
esqueleto axial en un período de tiempo variable (Ginsburg WW y cols.,
1983).
La afección articular periférica es predominantemente
oligoarticular y se produce en las extremidades inferiores, si bien durante
Introducción
46
los períodos de exacerbación puede objetivarse una poliartritis. La
asimetría no es habitual, así como tampoco lo es la participación de las
pequeñas articulaciones de las manos. Las articulaciones más
frecuentemente comprometidas son rodillas, tobillos, caderas, hombros,
tarsos y metatarsofalángicas.
La afección articular periférica tiende a resolverse sin deformidad
residual en la mayoría de los casos, y raramente es permanente o
erosiva (Gran JT y cols., 1990), si bien algunos autores encuentran
hallazgos radiológicos similares a los de la artritis reumatoide en un 33%
de los pacientes con EA y afectación periférica (Ginsburg WW y cols.,
1983).
Articulación temporomandibular:
La articulación temporomandibular (ATM) puede afectarse entre el
10 y 35% de los pacientes con EA (Ramos-Remus C y cols., 1997). Es
más prevalente en los pacientes con mayor afectación del esqueleto axial
y artritis periférica (Davidson C y cols., 1975).
El dolor espontáneo y a la palpación, la crepitación y en menor
frecuencia la tumefacción articular son los hallazgos habituales.
Existe una buena correlación entre los síntomas y los hallazgos
radiográficos en la ATM en pacientes con EA.
Introducción
47
Extremidad superior:
El dolor en el hombro es más frecuente en las EA de inicio tardío,
a diferencia de la afección de la cadera, que es más prevalente en las EA
de inicio temprano (Calin A y cols., 1991).
La limitación en la movilidad escapulotorácica es el hallazgo más
frecuente. En la mayoría de los casos es bilateral y simétrica,
conduciendo a una pérdida de la antepulsión y, en menor grado, de la
abducción del hombro. La inflamación de la articulación acromioclavicular
suele ser unilateral, respondiendo bien al tratamiento con
antiinflamatorios o infiltraciones locales de corticoides. La afección de la
articulación glenohumeral puede condicionar limitación importante de la
antepulsión y la abducción. En ocasiones se evidencia una artropatía
destructiva severa de la articulación glenohumeral con erosión de la
cabeza humeral, pinzamiento articular, esclerosis reactiva y formación de
osteofitos (Will R y cols., 2000).
La afectación de las pequeñas articulaciones de las manos es
excepcional aunque posible (Ginsburg WW y cols., 1983).
Extremidad inferior:
La afección de la cadera puede verse hasta en el 40% de los
pacientes, generalmente de forma bilateral, y durante los primeros años
de la enfermedad (Wilkinson M y cols., 1958). Es la más grave de las
afectaciones periféricas por la tremenda repercusión que tiene sobre la
Introducción
48
funcionalidad, de tal forma que su sola afectación es índice de
enfermedad severa. Puede ser la primera y única manifestación de la EA.
En la rodilla podemos encontrar derrame articular y sinovitis
indistinguible de la de otras artropatías inflamatorias. El estudio del
líquido sinovial pone de manifiesto un recuento celular elevado, similar al
que podemos ver en la artritis reumatoide.
Los hallazgos más característicos del pie son: la artritis de las
articulaciones del tobillo, tarso y metatarsofalángicas, la entesitis aquilea
y plantar, frecuentemente acompañadas de bursitis, y la tenosinovitis del
tendón del tibial posterior o los peroneos. El síndrome del túnel del tarso
también ha sido descrito en pacientes con EA (Kucukdeveci AA y cols.,
1995) como consecuencia de tenosinovitis de los tendones que discurren
por este canal fibroóseo situado por detrás del maléolo tibial.
Dactilitis:
La inflamación de los dedos de los pies y de las manos es una
manifestación típica de las espondiloartropatías, pudiendo aparecer en
pacientes con EA establecida, aunque es más característica de la artritis
psoriásica y del síndrome de Reiter (Olivieri I y cols., 1995).
Se ha demostrado mediante ultrasonidos y resonancia magnética
nuclear que la apariencia del dedo en salchicha se debe a tenosinovitis
de los flexores, no siendo indispensable la distensión de la cápsula
articular (Barozzi L y cols., 1998).
Introducción
49
D. Entesitis La entesitis es un hallazgo característico de la EA y en general de
las espondiloartropatías. Hace referencia tanto a la estructura que se
inserta, tendón, ligamento, cápsula articular o fascia, como al lugar de
inserción en el periostio.
Clínicamente son más frecuentes en los miembros inferiores,
especialmente en las inserciones calcáneas del tendón de Aquiles y de la
fascia plantar, pero también puede aparecer en: la inserción patelar del
cuádriceps femoral, origen e inserción del ligamento rotuliano en el polo
inferior de la rótula y en la tuberosidad tibial respectivamente, la inserción
de los peroneos, el tibial posterior, los trocánteres, la tuberosidad
isquiática y las espinas iliacas. Se asocia con frecuencia a la presencia
de bursitis y sinovitis en localizaciones adyacentes. La talalgia puede ser
la primera manifestación de la enfermedad; característicamente es
persistente y resistente al tratamiento y, en ocasiones, tremendamente
invalidante.
Diversos índices valoran el dolor a la palpación de entesis y lo
correlacionan con el grado de dolor y rigidez en las espondiloartropatías
(Heuft-Dorenbosch L y cols., 2003). El índice MASES (Maastricht
Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) incluye la valoración del dolor a
la palpación bilateral de la 1º y 7º articulación costocondrales, ambas
crestas iliacas, las espinas iliacas antero y posterosuperiores, la inserción
proximal de ambos tendones aquíleos y la apófisis espinosa de la 5º
vértebra lumbar.
Introducción
50
E. Dolor torácico El dolor torácico anterior constituye una de las manifestaciones
articulares frecuentes de la EA. Surge como consecuencia de la afección
de las articulaciones condroesternales, esternoclaviculares o
manubrioesternal. A menudo el dolor aumenta con la inspiración
profunda, la tos o el estornudo, por lo que puede fácilmente confundirse
con dolores torácicos de otras etiologías. La palpación puede poner de
manifiesto dolor a la presión local, crepitación o tumefacción.
Las articulaciones esternoclaviculares se encuentran afectadas en
el 17% de los pacientes con EA y pueden ser motivo de preocupación
por el dolor, la deformidad y la apariencia tumoral (Jurik AG., 1992).
F. Espondilodiscitis
La espondilodiscitis inflamatoria o destrucción discovertebral
aparece en los pacientes con EA de larga evolución con una columna
cifótica y rígida. Se trata de una lesión erosiva de la unión discovertebral
de patogenia desconocida, en la que se han implicado factores
inflamatorios, entesopatía severa progresiva y factores mecánicos como
los desplazamientos vertebrales por la inestabilidad originada por la
afección de las articulaciones interapofisiarias o como la pseudoartrosis
en relación con focos de fractura (Rasker JJ y cols., 1996).
Generalmente se presenta como dolor agudo bien localizado que
se exacerba con el ejercicio, aunque con frecuencia son asintomáticas,
detectándose en exploraciones radiológicas rutinarias. Afecta
Introducción
51
fundamentalmente a la columna dorsal baja y región lumbar. En
ocasiones puede complicarse con compresión medular secundaria al
fenómeno inflamatorio de partes blandas, precisando descompresión
quirúrgica.
Puede tratarse la primera manifestación de la enfermedad. En los
estudios radiológicos aparece como erosión del platillo vertebral
adyacente al disco intervertebral con esclerosis manifiesta, a diferencia
de la discitis infecciosa, en la que predomina la osteopenia y, en
ocasiones, estrechamiento del espacio discal. Puede contribuir al
acuñamiento vertebral dificultando su diferenciación con respecto a las
fracturas patológicas (Kabasakal Y y cols., 1996).
G. Manifestaciones extraarticulares
Manifestaciones oculares:
Constituyen una de las manifestaciones clínicas extraarticulares
más frecuentes en la EA. Entre un 20 y 40% desarrollan uno o más
episodios de uveítis aguda en el curso de la enfermedad (Banares A y
cols., 1998).
Desde el punto de vista clínico, se trata de uveítis anterior aguda
no granulomatosa, que en general suele presentarse de forma unilateral
y recurrente, pero es frecuente la afectación de los dos ojos en el curso
de la enfermedad. Se trata de una uveítis que presenta en general muy
buena respuesta al tratamiento tópico ocular con corticosteroides, siendo
poco frecuente la aparición de secuelas clínicas residuales.
Introducción
52
Manifestaciones cardiovasculares:
• Patología valvular: La presencia de lesiones aórticas
subclínicas parece ser bastante frecuente (alrededor de un
30%), según se desprende de diversos estudios
ecográficos y necrópsicos (Labres KA y cols., 1985).
• Transtornos de la conducción cardiaca: Constituyen la
causa más frecuente de sintomatología cardíaca de los
pacientes con EA. La lesión suele consistir en bloqueos de
la conducción a nivel del nodo atrioventricular. La causa de
estos transtornos de coducción podría relacionarse con la
presencia de lesiones fibróticas a nivel del septo
ventricular( Bergfeldt L y cols., 1997).
• Disfunción miocárdica: La presencia de una
miocardiopatía, por exceso de fibrosis miocárdica, es
responsable de trastornos de la contractilidad ventricular,
que se detectan por ecografía hasta en un 17% de los
casos (Crowley y cols., 1993).
Manifestaciones intestinales:
La prevalencia de la EA es significativamente más elevada en
pacientes con colitis ulcerosa y en especial en pacientes con enfermedad
de Crohn (Palm O y cols., 2002). Entre un 30 y 60% de los pacientes con
espondiloartritis, incluyendo la EA, presentan en estudios isotópicos,
endoscópicos y/o inmunohistoquímicos (Lamarque D y cols., 2003)
lesiones inflamatorias intestinales que en ocasiones son histológicamente
muy similares a las observadas en la enfermedad de Crohn.
Introducción
53
H. Complicaciones
Manifestaciones pulmonares:
• Trastornos de la función respiratoria: Se trata
especialmente de problemas ventilatorios de tipo restrictivo
que se dan en pacientes muy evolucionados y que se
asocian a anquilosis de la caja torácica por afectación de
las articulaciones costovertebrales y costotransversas.
• Fibrosis pulmonar: Entre un 1 y 2% de los pacientes con
EA de larga evolución presentan lesiones apicales
generalmente bilaterales de fibrosis pulmonar (Boushea
DK y cols., 1989).
• Lesiones pulmonares y pleurales: Pueden aparecer
engrosamientos discretos de la pared bronquial y de la
pleura que se asocian al tiempo de evolución de la
enfermedad.
Manifestaciones renales:
• Nefropatía por AINE: El uso crónico de AINE se ha
relacionado con la presentación de una nefropatía
tubulointersticial por abuso de analgésicos (Olme ML.,
1986).
• Nefropatía por depósito de amiloide: La amiloidosis renal
constituye la causa más frecuente (60%) de las
alteraciones de la función renal detectadas en el curso de
la EA (Gertz MA y cols., 1991).
Introducción
54
• Nefropatía por Ig A: Constituye una causa infrecuente de
glomerulopatía asociada a la EA, aunque su prevalencia
no está bien establecida (Satko SG y cols., 2000).
Manifestaciones neurológicas:
Hasta un 10% de los pacientes con EA pueden presentar
diferentes signos y síntomas neurológicos en el curso de la enfermedad.
Las lesiones radiculares aisladas en columna lumbar y torácica no son
infrecuentes en fase de actividad de la enfermedad. Debido a las
especiales características de la columna vertebral de los pacientes con
EA, la aparición de fracturas transversales secundarias a pequeños
traumatismos no es rara a nivel cervical (Harding JR y cols., 1985).
Amiloidosis secundaria:
Constituye una complicación poco frecuente, aunque su
prevalencia exacta es muy controvertida (Jayson MI y cols., 1971). Se
trata de una amiloidosis del tipo AA. La aparición de esta complicación se
relaciona directamente con la actividad inflamatoria de la enfermedad a
través de una producción sostenida a nivel de los hepatocitos de la
proteína precursora serum amyloid A protein, cuya porción aminoterminal
constituye el componente fibrilar de esta amiloidosis.
Introducción
55
Osteoporosis secundaria:
Se trata de una osteoporosis esencialmente locorregional, en el
contexto de un proceso inflamatorio con afectación predominantemente
del esqueleto axial (Cooper C y cols., 1994).
2.4 DIAGNÓSTICO
La sospecha del diagnóstico de la EA se basará
fundamentalmente en las manifestaciones clínicas. El dolor axial crónico
de características inflamatorias y la sensación de rigidez son los primeros
síntomas que aparecen en la mayoría de los casos.
Los criterios de clasificación de la EA que se utilizan en la
mayoría de los estudios y trabajos actuales fueron publicados por Van
der Linden en 1984 (Van der Linden S y cols., 1984). Sin embargo, desde
1961 ya se habían establecido criterios de diagnóstico para la EA. Los
criterios modificados de Nueva York para el diagnóstico de la EA (1984)
son los siguientes (Cuadro 4):
Criterios clínicos
Dolor lumbar de tres meses de duración como mínimo, que mejora con el ejercicio y empeora con el reposo Limitación de la movilidad de la columna lumbar en el plano frontal y sagital Disminución de la expansión torácica en relación a los valores normales para su edad y sexo Criterios radiológicos Sacroileítis radiológica unilateral grados III o IV Sacroileítis bilateral grados II a IV
Cuadro 4. Criterios modificados de Nueva York para el diagnóstico de la EA
Introducción
56
Según los criterios modificados de Nueva York, se define la EA
cuando cumple al menos un criterio radiológico y un criterio clínico. La
presencia de sacroileítis bilateral, o en algunos casos unilateral, (grado III
o IV) es indispensable para el diagnóstico de la EA. Según estos
criterios, las fases de la afección radiológica son (Cuadro 5): Grados
Afección radiológica
Grado I Corticales articulares mal definidas con transparencia subcondral e imagen de seudoensanchamiento de la interlínea articular y posible inicio de esclerosis
Grado II Presencia de esclerosis y de focos de resorción ósea o erosiones Grado III Se añaden imágenes de fusión ósea parcial con la aparición de puentes óseos
entre el hueso iliaco y el sacro
Grado IV Fusión ósea completa Cuadro 5. Grados de afección radiológica en la sacroiletitis
Los criterios de clasificación aplicados actualmente son útiles en
aquellos pacientes con cambios radiológicos evidentes, pero son muy
limitados en ausencia de estos. Los criterios actuales no reconocen
tampoco a pacientes juveniles de finales de la segunda década de la vida
y primeros años de la tercera década, ya que en estas edades es muy
dificultosa la interpretación radiológica correcta de las articulaciones
sacroilíacas. Estas dificultades diagnósticas aparecen también en
pacientes que presentan una forma clínica de espondiloartropatía
indiferenciada y progresa hacia una forma establecida de EA.
2.5 VALORACIÓN DE LA CAPACIDAD FUNCIONAL Y DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD
2.5.1 Valoración de la capacidad funcional La función física es un área fundamental de la calidad de vida de las
personas e incluye aspectos relacionados con la movilidad y capacidad
Introducción
57
para llevar a cabo las actividades de la vida diaria. La EA provoca
deterioro de la función física (o capacidad funcional) de los pacientes y,
por ello este dominio se considera de gran importancia para la valoración
del desenlace de la enfermedad, utilizando en la actualidad varios
instrumentos para la medición de la función física en el que cabe
destacar el BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index),
utilizado por la mayoría de los estudios recientemente publicados sobre
terapias biológicas (Calin A y cols., 1994). Es un cuestionario
autoadministrado que consta de 8 preguntas relacionadas con la
capacidad funcional de diferentes regiones anatómicas del organismo y
otras dos acerca de la capacidad del paciente para realizar actividades
cotidianas.
2.5.2 Valoración de la actividad de la enfermedad
En todos los pacientes con EA debería evaluarse un conjunto
mínimo de parámetros que permita medir y cuantificar la actividad de la
enfermedad. Dichos parámetros, que pueden variar según si el cuadro
clínico del paciente es axial o periférico, serían los siguientes:
• Cuestionario BASDAI: Se recomienda utilizar el cuestionario BASDAI
(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) como el mejor
criterio para evaluar la actividad de la enfermedad de los pacientes con
EA. Dicho cuestionario, si bien se basa sólo en medidas subjetivas sobre
el grado e intensidad del dolor y la rigidez articular, está ampliamente
aceptado como un instrumento válido para conocer la actividad de la
enfermedad (Garret SL y cols., 1994); además, en fechas recientes se ha
validado su versión española (Ariza-Ariza R y cols., 2004).
Introducción
58
• Valoración global de la enfermedad por el paciente en escala
analógica visual (0 a 10 cm) o numérica (0 a 10), que se ha demostrado
de gran utilidad en la evaluación de la respuesta terapéutica a agentes
biológicos (Stone MA y cols., 2004).
• Dolor raquídeo (axial) de naturaleza inflamatoria (nocturno), en escala
analógica visual (0 a 10 cm) o numéricovisual (0 a 10).
• Recuento de articulaciones inflamadas y de entesitis periférica, en el
caso de enfermedad periférica.
• Velocidad de sedimentación globular (VSG) y/o proteína C reactiva,
como marcador biológico de inflamación, en todas las formas de EA.
Para definir la enfermedad como activa se deben cumplir los
siguientes requisitos durante un período igual o superior a 12 semanas
(Collantes E y cols., 2007):
• Para formas axiales: un BASDAI igual o superior a 4, asociado al
menos a uno de los siguientes requisitos:
a) valoración del estado de la enfermedad por el enfermo igual o
superior a 4 cm;
b) dolor raquídeo (identificado como raquialgia inflamatoria) igual o
superior a 4 cm;
c) elevación de reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C
reactiva).
• Para formas periféricas: artritis y/o entesitis en una o más
localizaciones, asociado al menos a uno de los siguientes requisitos:
Introducción
59
a) valoración del estado de la enfermedad por el enfermo igual o
superior a 4 cm;
elevación de reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C
reactiva).
El paciente no debería tener un grado de actividad de la
enfermedad, más allá del cual se considere que la enfermedad no está
suficientemente controlada, y en este caso debe ser motivo de
reconsideración terapéutica (Sociedad Murciana de Reumartología,
2005).
Al igual que sucede con los criterios ACR de respuesta a la
terapia en la AR, los criterios ASAS (Anderson JJ y cols., 2001) que se
emplean en la EA, deben ser los utilizados para demostrar la eficacia de
diversos fármacos en ensayos clínicos o estudios observacionales, pero
no son adecuados para evaluar la respuesta terapéutica en la práctica
clínica diaria.
2.6 TRATAMIENTO 2.6.1 Fármacos utilizados
Las medidas terapéuticas disponibles hasta la actualidad para la
EA se basan fundamentalmente en el uso de los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que junto a la terapia física
constituyen la piedra angular del tratamiento, con una eficacia
demostrada sobre todo en el control del dolor y la rigidez vertebral
(Koehler L y cols., 2000). Los inhibidores específicos de la COX2 (coxibs)
Introducción
60
son también eficaces, aunque las dudas sobre la seguridad
cardiovascular de estos agentes obligan a recomendar precaución en su
utilización (Van der Heijde D y cols., 2005).
A diferencia de la AR, en la que se constituyen como los pilares
fundamentales de la terapia medicamentosa, existe poca evidencia
científica de que los denominados fármacos modificadores de
enfermedad (FAME) como el metotrexato (MTX), la salazopirina, la
leflunomida, las sales de oro, los antimálaricos, etc., sean realmente
eficaces en la EA. En esta enfermedad, la salazopirina ha demostrado,
en estudios controlados, que es efectiva, aunque de forma modesta,
sobre sus manifestaciones periféricas (Clegg DO y cols., 1999). En
estudios más recientes, se ha podido comprobar que el MTX, aunque en
menor medida, también puede ser eficaz sobre las manifestaciones
periféricas de la EA (Gónzalez-López L y cols., 2004).
Diferentes estudios controlados han demostrado la eficacia de
fármacos anti-TNF en el control de la actividad inflamatoria de pacientes
con EA (Gorman JD y cols., 2002) resistentes al tratamiento
convencional. Además, existen evidencias preliminares de un posible
efecto protector sobre la progresión del daño estructural.
Actualmente disponemos de tres antagonistas del TNF-α:
etanercept (Davis JC y cols., 2008), infliximab (Griffoul I y cols., 2009) y
adalimumab (Rudwaleit M y cols., 2009), con indicación registrada para
la EA. Los tres agentes parecen tener similar eficacia en el tratamiento
de la EA (Walter P Maksymowych., 2007).
Introducción
61
2.6.2 Estrategia terapéutica
El objetivo ideal del tratamiento en la EA es conseguir la remisión
de la enfermedad, pero al igual que sucede en la AR, este hecho es
inalcanzable en la mayoría de pacientes. Además, en la EA, las
manifestaciones clínicas (axiales y periféricas: sinovitis, entesitis) y el
curso clínico son más heterogéneos con marcadas diferencias, no sólo
entre los distintos pacientes, sino en el mismo paciente durante
diferentes fases de la evolución de su enfermedad.
Esta circunstancia, junto con la existencia de diferentes entidades
nosológicas y una menor experiencia y validación de los criterios de
actividad y remisión de la enfermedad, hacen más compleja la definición
de los objetivos terapéuticos. En líneas generales podríamos decir que el
objetivo sería reducir al mínimo la actividad inflamatoria de la enfermedad
que conduzca a una mejoría significativa de los signos y síntomas como
la inflamación articular, el dolor y la rigidez, tanto axial como periférica, y
preserve su capacidad funcional manteniendo una buena calidad de vida
(Freeston J y cols.,2007). Obviamente, el control sobre el daño
estructural sería otro objetivo deseable (Gaspersic N y cols., 2008). Para
mejorar el pronóstico de los pacientes, es imprescindible realizar un
diagnóstico y un tratamiento lo más precoz posible.
El objetivo terapéutico deseable sería conseguir un nivel de
actividad clínica lo más bajo posible, que idealmente correspondería a un
índice BASDAI igual o inferior a 2 y una valoración global de la
enfermedad por debajo de 2 cm en la escala analógica visual, lo que
indicaría la práctica ausencia de dolor y rigidez articular. No obstante, se
Introducción
62
consideran aceptables unos niveles de BASDAI, estado global de la
enfermedad por el paciente y de dolor raquídeo (inflamatorio), inferiores a
4 cm (Collantes E y cols., 2007).
La persistencia de actividad después de que el paciente se haya
sometido a un tratamiento convencional correcto es testimonio de que la
enfermedad no está adecuadamente controlada y se debe considerar un
cambio de estrategia terapéutica.
Antes de la utilización de terapia biológica en pacientes con EA es
necesario instaurar un tratamiento correcto con AINE y/o antirreumáticos
modificadores de enfermedad clásicos. En la enfermedad con afectación
exclusivamente axial deben utilizarse al menos 2 AINES con potencia
antiinflamatoria demostrada durante un período conjunto mínimo de 3
meses a la dosis máxima recomendada o tolerada, excepto que exista
evidencia de toxicidad o contraindicación de los AINES.
Los inhibidores específicos de la COX2 (coxibs) son también
eficaces (Van der Heijde D y cols., 2005), aunque las dudas sobre la
seguridad cardiovascular de estos agentes obligan a recomendar
precaución en su utilización. Hay ciertas evidencias de que el uso
continuado de AINE podría modificar la historia natural de la enfermedad,
entendida como la progresión del daño estructural (anquilosis), aunque
faltan estudios para considerar este hecho como una evidencia científica
contrastada.
Introducción
63
Cuando exista afectación periférica, además del tratamiento con
AINES, debe haberse utilizado salazopirina a dosis de 2-3 g/día y en su
defecto MTX a las dosis habituales durante 4 meses.
En presencia de entesitis, dactilitis o monooligoartritis deben
haberse probado infiltraciones locales con glucocorticoides. Aunque no
es necesario, se recomienda, cuando sea posible, la utilización de
sinovectomía química o isotópica en el caso de monoartritis.
Las guías ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis working
group) para el tratamiento de la EA, publicadas recientemente,
recomiendan el tratamiento con agentes antagonistas del TNF en EA, si
a pesar de un tratamiento convencional correcto, la enfermedad
permanece activa (Braun J y cols., 2003), con una actualización muy
reciente (Braun J y cols., 2006). Por su parte, la Sociedad Española de
Reumatología (SER) también publicó su propio Consenso sobre el uso
de terapias biológicas en pacientes con espondiloartropatías (Collantes E
y cols., 2007). Ambas recomendaciones difieren discretamente, ya que
ASAS exige para el inicio del tratamiento un BASDAI ≥ 4 y la opinión de
un experto, y la SER, BASDAI ≥ 4 y al menos una de los siguientes
requisitos: a) valoración general de la enfermedad por el paciente (EVA >
4); b) raquialgia inflamatoria (EVA > 4), y c) elevación de la proteína C
reactiva (PCR) y/o la velocidad de sedimentación globular (VSG).
Una afectación radiológica extensa o la limitación absoluta de
movilidad pero con criterios de actividad, no excluye la utilización de
agentes biológicos. En los pacientes previamente tratados, antes de
considerar la terapia biológica se debe comprobar si habían recibido un
tratamiento correcto y proceder según la situación en cada caso:
Introducción
64
• Si ha sido tratado correctamente y persisten criterios de
actividad, se recomienda iniciar terapia con un antagonista del
TNF.
• Si no ha sido tratado correctamente, se recomienda antes de
considerar terapia con antagonistas del TNF, completar o
reiniciar el tratamiento siguiendo las pautas recomendadas.
• En el caso particular de pacientes en los que la EA hubiese
entrado en remisión con un FAME concreto, éste se hubiese
suspendido y la enfermedad se hubiese reactivado, se
recomienda un nuevo ciclo de tratamiento con el FAME que
indujo remisión, antes de considerar la terapia con antagonistas
del TNF.
Se considerará que un paciente responde a terapias biológicas si
tras 12 semanas de tratamiento o bien cumple el objetivo terapéutico o
bien sus parámetros de actividad se reducen de la siguiente forma
(Collantes E y cols., 2007):
a) En las formas axiales una disminución del BASDAI del 50%
(BASDAI-50) o una disminución de 2 respecto a los valores
previos al tratamiento y una disminución del 50% (o en 2 cm en la
escala EVA) en al menos uno de los siguientes requisitos:
- valoración del estado de la enfermedad por el enfermo,
- dolor raquídeo o
- reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C reactiva).
Introducción
65
b) En las formas periféricas su desaparición o al menos una
disminución del 50% en el número de articulaciones o entesis
inflamadas y la disminución del 50% (o en 2 cm en la escala EVA)
en al menos uno de los siguientes requisitos:
- valoración del estado de la enfermedad por el enfermo o
- reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C reactiva).
A través de consensos internacionales liderados por el grupo
ASAS, se han desarrollado otra serie de mediciones encaminadas a la
evaluación de la eficacia de diversos medicamentos (Van der Heijde D y
cols., 1999). Las variables, los dominios y los instrumentos utilizados con
este propósito son el resultado de consensos de expertos que, además,
se han dedicado a la tarea de diseñar parámetros que identifiquen al
grupo de enfermos que responden a tratamientos específicos y al grupo
que entra en remisión (Anderson JJ y cols., 2001). En ambos casos, los
parámetros de evaluación son 4: a)evaluación global del paciente (en
EVA de 0-100), b)intensidad del dolor (puntuación del dolor en EVA de 0-
100), c)capacidad funcional (puntuación del cuestionario BASFI de 0-
100) y d)inflamación (promedio de las puntuaciones de las dos escalas
EVA del BASDAI relacionadas con la rigidez matutina, o duración de la
rigidez matutina con un máximo de 120 min (0-100).
Se define como criterio de respuesta ASAS (Anderson JJ y cols.,
2001) a la mejoría de ≥ 20% y mejoría absoluta de por lo menos ≥ 10
unidades (en las escalas de 0-100) en ≥3 de los 4 dominios mas
ausencia del empeoramiento del dominio restante.
Introducción
66
Una vez iniciado tratamiento con antagonistas del TNF se
evaluará la respuesta terapéutica a los 3-4 meses. Si con el agente
utilizado se obtiene la respuesta clínica previamente reseñada, se
continuará el tratamiento de forma indefinida realizando cada 3-4 meses
las evaluaciones anteriormente indicadas. Si a los 4 meses no hay
respuesta según los criterios antes señalados, o bien el paciente deja de
responder posteriormente, se puede cambiar a otro antagonista del TNF.
Si una vez agotadas las opciones de tratamiento con agentes biológicos
no se ha alcanzado respuesta y queda alguno de los tratamientos no
biológicos por utilizar, se recomienda valorar su administración (Braun J y
cols., 2008).
Si no se ha alcanzado respuesta pero se observa una mejoría
superior al 20% en el BASDAI, y dado que ya se han utilizado las
opciones terapéuticas más eficaces actualmente disponibles, se debe
mantener el tratamiento con el agente biológico que el clínico considere
de elección, salvo que alguno de los tratamientos no biológicos
previamente utilizados hubiera sido más efectivo, en cuyo caso se
recomienda valorar su reinstauración (Sociedad Murciana de
Reumartología., 2005).
2.6.3 Evolución de los distintos tratamientos en EA
Los AINE eran, hasta hace poco, los únicos agentes con eficacia
demostrada y, por sus buenas propiedades antiinflamatorias, deberían
constituir la base de cualquier tratamiento de la EA (Leirisalo-Repo
M.,1998).
Introducción
67
El tratamiento de la EA ha cambiado radicalmente en los últimos
años como consecuencia de la introducción de los bloqueadores del
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Tanto el infliximab como
etanercept y adalimumab reducen significativamente la actividad
inflamatoria e inducen cambios en el aspecto histopatológico de la
membrana sinovial, el patrón de citocinas en la sangre periférica y el
líquido sinovial y las imágenes obtenidas por resonancia magnética y
ultrasonido (Reed MR y cols., 2008). En este momento se considera la
posibilidad de que el efecto de estas moléculas no sólo se reduzca al
alivio de síntomas y signos, sino que también modifique la historia natural
de esta enfermedad (Walter P Maksymowych., 2007).
El advenimiento de los bloqueadores del TNF-alfa ha marcado 2
épocas en el tratamiento de la espondilitis anquilosante: En la primera, se
encuentran una serie de medidas terapéuticas tales como
medicamentos, terapia física, rehabilitación y cirugía, cuyo efecto es
fundamentalmente sintomático; En la segunda, a partir de la introducción
de anti-TNF, se cuenta con la posibilidad de modificar el curso de la
enfermedad (Burgos Vargas R y cols., 2005).
Recientemente el grupo ASAS y la Liga Europea Contra el
Reumatismo (EULAR) han establecido una serie de recomendaciones
basadas en una extensa revisión de la bibliografía y un consenso de
expertos para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (Gossec L y
cols., 2008) que incluye técnicas tales como la educación, terapia física,
ejercicios, rehabilitación y participación en grupos de pacientes en
cualquier etapa de la enfermedad, así como la administración de
antiinflamatorios no esteroideos, y en ciertos casos, la administración de
Introducción
68
sulfasalazina para el control de las manifestaciones periféricas y de
glucocorticoides por vía oral o local tanto para el tratamiento de la
afección axial y de articulaciones y entesis periféricas (Zochling J y cols.,
2005). El tratamiento con anti-TNF se considera de primera elección en
los casos en que ha fallado el tratamiento con los medicamentos
mencionados anteriormente. El uso de analgésicos está indicado en
cualquier momento y para la corrección de alteraciones estructurales se
pueden indicar procedimientos quirúrgicos de diversa naturaleza.
3. TERAPIA BIOLÓGICA. BLOQUEADORES DEL TNF- alfa 3.1 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF-α)
El TNF-alfa es una potente citocina proinflamatoria (CK) y un
regulador clave en la respuesta inmunológica innata. Es producido por
monocitos y macrófagos, y en menor medida por linfocitos T. La
respuesta inflamatoria a TNF-�alfa está mediada por sí mismo a través
de la expresión de IL-1 y mediante la inducción de IL-12 e IL-18, potentes
inductores de IFN-gamma, amplificando la respuesta proinflamatoria Th 1
mediante la activación de los linfocitos T CD4 positivos.
El TNF-alfa, como efector de la defensa innata, provoca la
apoptosis de células infectadas o con transformaciones malignas. Otras
funciones son la modulación del crecimiento, diferenciación y
reclutamiento de diversas estirpes celulares (Cuadro 6).
El TNF-�alfa es una proteína de 17 Kd que se produce a partir de
una proteína transmembrana de 26 Kd mediante la acción de una enzima
Introducción
69
conversora. Tanto la forma soluble como la transmembrana poseen
actividad biológica. Existen dos receptores para TNF-alfa en la superficie
celular: el p55 (TNFR1) y el p75 (TNFR2), con dominios extracelular,
transmembrana e intracelular. El dominio extracelular puede ser
separado por la enzima conversora de TNF-�alfa convirtiéndose en un
receptor soluble, inhibidor de TNF-alfa.
En situaciones de homeostasis, la mayoría de las CK no se
expresan o lo hacen con niveles muy bajos. Las CK ejercen funciones
críticas en la respuesta inflamatoria tanto aguda como crónica, pero sus
efectos adicionales en la fisiología normal dan idea de su pleiotropismo
funcional. Ejercen acciones en tejidos tan dispares como el músculo, el
tejido adiposo, el sistema nervioso central o el hígado, e intervienen tanto
en la regulación normal, inmunológica o metabólica, como en situaciones
que suponen lesión tisular. En las últimas décadas, las CK han adquirido
un gran protagonismo en las enfermedades reumáticas, como eslabones
destacados de su patogenia, como marcador de actividad de la
enfermedad y como dianas para intervenciones terapéuticas (Arend WP y
cols., 2004), (Mclnnes IB y cols., 2005).
3.2 FÁRMACOS BLOQUEADORES DE LA ACTIVIDAD TNF-ALFA
Actualmente, disponemos para uso clínico de tres fármacos
bloqueadores de la actividad TNF-�alfa, dos anticuerpos monoclonales
anti-TNF, uno de ellos quimérico (infliximab) y el otro humano
(adalimumab) y un receptor soluble (etanercept).
Introducción
70
No existen datos que avalen la superioridad de un antagonista del
TNF sobre otro. Sin embargo, los tres agentes tienen diferentes
estructura, antigenicidad, mecanismos de acción, diferentes vías y
pautas de administración, diferente es también la necesidad de
administrar metotrexato y diferente el espectro de efectos adversos, por
lo que la falta de respuesta a uno de ellos no implica en modo alguno la
ineficacia de otro. La elección del agente se hará en primer lugar
siguiendo las indicaciones para las que ha sido aprobado según ficha
técnica.
Se tendrá en consideración la vía de administración y su
frecuencia, lo que obligará a que la elección del agente se adecue a las
características del paciente, sus posibilidades de inyección subcutánea o
nuestra disponibilidad de hospital de día bien organizado.
Infliximab
Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, 75% humano y
25% murino, con una región variable y una región constante IgG1
(Cuadro 6), que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a
la de transmembrana del TNF-α pero no a la linfotoxina TNF-α (Mulero
Mendoza J y cols., 2003)
Introducción
71
Cuadro 6. Infliximab
Infliximab inhibe la actividad funcional de TNF-α en una gran
variedad de bioensayos in vitro. Infliximab previno la enfermedad en el
ratón transgénico que desarrolla poliartritis como resultado de la
expresión constitutiva del TNF-α humano y cuando se administra
después del ataque de la enfermedad, esto permitió curar las
articulaciones erosionadas (Williams RO y cols., 1992).
In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el
TNF-α humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad
del TNF-α. Su vida media es de 8 a 9,5 días.
En la actualidad está aprobado en las siguientes indicaciones
terapéuticas: Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
espondilitis anquilosante, artritis psoriasica y psoriasis.
En la artritis reumatoide, el tratamiento con infliximab redujo la
infiltración de células inflamatorias en las áreas inflamadas de la
articulación así como la expresión de las moléculas que median la
Introducción
72
adhesión celular, quimiotracción y degradación tisular. Después del
tratamiento con infliximab, los pacientes mostraron una disminución de
los niveles de IL-6 sérica y proteína C reactiva (PCR) en comparación
con el valor basal. En pacientes con espondilitis anquilosante, infliximab
produce una disminución de la respuesta Th1 reflejada en la disminución
de la producción de TNF-α e IFN-γ en lifocitos T estimulados de forma
específica comparados con lifocitos T de pacientes no tratados (Zou J y
cols., 2003).
El infliximab se administra en perfusión intravenosa, en artritis
reumatoide a dosis de 3 mg/kg seguida de dosis adicionales a las 2 y 6
semanas siguientes a la primera y posteriormente una cada 8 semanas.
La utilización de infliximab permite un ajuste personalizado de la dosis
incrementando la dosis por Kg o disminuyendo el período entre
infusiones a 6 semanas. En la EA a dosis de 5 mg/kg seguida de dosis
adicionales a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente
cada 6 a 8 semanas.
Etanercept
Etanercept es una proteína de fusión dimérica, obtenida por
ingeniería genética, compuesta por dos cadenas idénticas de la porción
extracelular del receptor para el TNF-α p75 (TNFR2) humano
recombinante unido a una fracción Fc de una inmunoglobulina del tipo
IgG1 con los dominios CH2 y CH3 (Cuadro 7). Etanercept se une de
forma estable tanto al TNF soluble como al expresado en la membrana
celular, impidiendo su unión a los receptores de TNF (TNFR) bloqueando
su acción biológica. Aunque etanercept se une al TNF transmembrana, ni
Introducción
73
lisa las células ni activa el complemento in vitro (Mulero Mendoza J y
cols., 2003).
Cuadro 7. Etanercept
Gran parte de la patología articular en la artritis reumatoide está
mediada por moléculas proinflamatorias ligadas a una red controlada por
el TNF. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es la
inhibición competitiva de la unión del TNF al RTNF de la superficie
celular impidiendo la respuesta celular mediada por el TNF provocando
que el TNF sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede
modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que
regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o
proteinasas) que se inducen o regulan por el TNF.
En la actualidad está aprobado en las siguientes indicaciones
terapéuticas: Artritis Reumatoide, Espondilitis Anquilosante, Artropatía
Psoriasica, Psoriasis en Placas del adulto e infantil y Artritis Crónica
Juvenil tipo poliarticular
Introducción
74
Después de la administración subcutánea, etanercept es
absorbido lentamente, con un pico de concentración a las 50 horas. Su
vida media es de 4 días; la dosis habitual es de 25 mg dos veces por
semana. Un régimen de 50 mg semanal parece ser tan efectivo como la
pauta convencional (Keystone EC y cols., 2004). La dosis de más de 50
mg de etanercept a la semana, no se ha asociado con mayores efectos
beneficiosos, pero sí incrementa el riesgo de efectos secundarios
(Kremer JM., 2009).
3.3 JUSTIFICACIÓN PARA EL USO DE BLOQUEADORES DEL TNF-ALFA
Artritis Reumatoide
Según las hipótesis más actuales, tras un desencadenante
desconocido, en un sujeto genéticamente predispuesto, la sinovitis
reumatoide se iniciará por mecanismos no antígeno-específicos que
estimulan la secreción de CK por células del sistema inmune innato,
amplificando o inhibiendo la inflamación y la respuesta inmune
adaptativa. Estas CK con función proinflamatoria (IL-1, TNF-�alfa, IL-6,
IFN-�alfa ) y reguladoras de funciones efectoras (IFN-alfa, TGF-alfa, IL-
4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15 e IL-18) suponen un importante nexo de
unión entre la respuesta innata y adaptativa (Arend WP y cols., 2004).
Una vez iniciado, la perpetuación del proceso parece ser dirigido por las
células T, predominando la respuesta Th 1 (Miossec P y cols., 1997).
El TNF-alfa ocupa el vértice jerárquico en la cascada de CK
proinflamatorias en la AR. Sus niveles tisulares, se correlacionan con la
Introducción
75
extensión del proceso inflamatorio y las erosiones. Este papel central en
la patogenia de la enfermedad se ha confirmado con el éxito que
fármacos antagonistas del TNF-alfa han demostrado en pacientes incluso
refractarios a otros tratamientos.
Espondilitis Anquilosante
Los resultados de varios estudios señalan la posibilidad de que el
TNF-�alfa participe de forma relevante en la patogenia de la EA. Tanto
en la membrana sinovial de las articulaciones sacroilíacas (Braun J y
cols., 1995; Bollow M y cols., 2000) como en la de articulaciones
periféricas, así como en las entesis, se ha podido identificar ARN
mensajero del TNF-alfa (Laloux L y cols., 2001).
Por otro lado, el suero de pacientes con EA contiene
concentraciones elevadas de TNF-alfa. Algunos de estos hallazgos se
han observado, asimismo, en pacientes con artritis reactiva, artritis
psoriásica, enfermedad de Crohn y uveítis (McCormack G y cols., 2001).
Desde el punto de vista histopatológico, las células de la membrana
sinovial expresan un gran número de citocinas y marcadores celulares de
activación (Baeten D y cols., 2005). Después del tratamiento con
bloqueadores del TNF-α se ha logrado revertir algunas de estas
alteraciones.
Introducción
76
3.4 SEGURIDAD DE LOS ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
La seguridad de estos fármacos se ha evaluado
fundamentalmente a través de ensayos clínicos aleatorizados y
controlados con placebo, bases de datos postaprobación, principalmente
de la Food and Drug Administration (FDA) y el Nacional Databank for
Rheumatic Disease, así como los registros sueco, alemán, inglés,
francés y español (Pérez Pampín E y cols., 2008).
Los riesgos fundamentales de estos fármacos son las reacciones
asociadas a la infusión o en la zona de inyección; las infecciones, tanto
comunes como oportunistas; los tumores y linfomas; la insuficiencia
cardiaca congestiva; las enfermedades desmielinizantes y los fenómenos
autoinmunitarios.
a) Reacciones a la infusión y en la zona de inyección:
Las reaciones a la infusión son el segundo efecto adverso más
frecuente en los pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF y su
incidencia varía desde el 8,8% (Wasserman MJ y cols., 2004) hasta el
20% en el último informe de BIOBADASER (Base de datos de productos
biológicos de la Sociedad española de Reumatología). Sus síntomas más
frecuentes son las reacciones de tipo alérgico (erupción, prurito y
urticaria) y cardiopulmonar (disnea, taquicardia, hipotensión o
hipertensión).
Introducción
77
b) Infecciones:
La presencia de una infección activa, sistémica o localizada,
constituye una contraindicación absoluta para el inicio de terapia
biológica.
Se han descrito infecciones bacterianas graves en pacientes
tratados con agentes anti-TNF (Favalli EG y cols., 2009; Carmona L y
cols., 2005; Listín J y cols., 2005), por lo que se debe prestar una
atención muy especial al posible desarrollo de infecciones durante el
tratamiento. En esta situación, el diagnóstico y el tratamiento precoces,
así como la supresión temporal de la terapia biológica, son
fundamentales. Una vez resuelta la infección, se puede reiniciar el
tratamiento biológico.
Especial consideración merece el mayor riesgo de tuberculosis,
frecuentemente con clínica y localización atípicas, en pacientes tratados
con antagonistas del TNF, sobre todo con los anticuerpos monoclonales
(Keane J y cols., 2001; Gomez-Reino JJ y cols., 2003). Es obligado
excluir en todo paciente que vaya a iniciar tratamiento biológico la
existencia de tuberculosis activa o contacto reciente con enfermos con
tuberculosis, así como investigar la posibilidad de infección tuberculosa
latente. Para ello se debe recoger en la historia clínica los antecedentes
de tuberculosis y contactos recientes con pacientes con tuberculosis y
realizar una radiografía de tórax para descartar tuberculosis activa o
signos radiográficos concordantes con una antigua infección tuberculosa,
así como una prueba de la tuberculina (PPD). Si el PPD es positivo,
considerando como tal en estos pacientes con AR una induración >= 5
Introducción
78
mm a las 48-72 h, se considera que tiene una infección tuberculosa
latente. Si se detectara anergia o una induración < 5 mm, se debe
realizar una nueva prueba de tuberculina (booster), 1-2 semanas
después. Si a las 48-72 h del booster la induración o pápula es >= 5 mm,
se considera igualmente que el paciente tiene una infección tuberculosa
latente (Grupo de Trabajo del área TIR de SEPAR., 2002). Puesto que en
individuos vacunados con bacilo de Calmette-Guerin es imposible saber
si un PPD positivo es consecuencia de la vacuna o indicativo de infección
tuberculosa latente, se debe seguir las mismas recomendaciones que en
los no vacunados.
Se debe instaurar tratamiento para infección tuberculosa latente
antes de iniciar la terapia biológica en las siguientes circunstancias
(Rybar I y cols., 2008): a) contacto reciente con paciente con tuberculosis
documentada; b) antecedentes de tuberculosis parcialmente tratada; c)
test de PPD positivo, y d) lesiones residuales en la radiografía de tórax.
Además, es preciso hacer una vigilancia mantenida en pacientes
en tratamiento con agentes anti-TNF para prevenir una reactivación o
detectar una primoinfección tuberculosa. También es importante instruir a
los pacientes sobre el riesgo que conlleva su exposición a pacientes con
tuberculosis activa. Se desconoce el intervalo mínimo necesario entre el
inicio del tratamiento de la infección tuberculosa latente y el del
tratamiento anti-TNF. Aunque se ha recomendado iniciar el primero 1
mes antes, probablemente es suficiente un intervalo menor, sólo de días,
o incluso iniciar ambos tratamientos simultáneamente.
Introducción
79
La pauta de elección para el tratamiento de la infección
tuberculosa latente (American Thoracic Society., 2000) es con isoniazida
(5 mg/kg/día hasta un máximo de 300 mg diarios) con suplementos de
vitamina B6, durante 9 meses. En caso de intolerancia a la isoniazida, se
recomienda rifampicina en dosis de 10 mg/kg/día (máximo, 600 mg
diarios) durante 4 meses.
La efectividad de estas normas para prevenir la reactivación de
una infección tuberculosa latente se ha demostrado en España por la
importante disminución de nuevos casos de tuberculosis recogidos en
BIOBADASER (Carmona L y cols., 2005) desde la implantación de esta
estrategia diagnóstica y terapéutica en 2002. En pacientes con historia
de tuberculosis, en los que el clínico tenga constancia de su curación tras
un tratamiento correcto, se puede iniciar tratamiento biológico.
También se han descrito otras infecciones oportunistas, como
listeriosis, aspergilosis diseminada (Wallis RS y cols., 2004; Slifman NR y
cols., 2003; Warris A y cols., 2001), y otras poco frecuentes en España,
como histoplasmosis y coccidiomicosis (Lee JH y cols., 2002; Bergstrom
L y cols., 2002). Por ello, se aconseja tener en consideración estas
posibilidades diagnósticas en pacientes en terapia biológica con
procesos infecciosos, así como, ante el aumento de población inmigrante
y en función de su procedencia geográfica, valorar la posible reactivación
de infecciones poco habituales en nuestro entorno.
Se ha evaluado la seguridad de infliximab y de etanercept
(Peterson JR y cols., 2003; Parke FA y cols., 2004) en los pacientes con
infección crónica por el virus C. Peterson y colaboradores realizaron un
Introducción
80
estudio con 24 pacientes que recibían un antagonista del TNF (16
retrospectivos, 8 prospectivos; 21 con etanercept y 3 con infliximab),
midiendo la viremia en 22 de ellos al inicio del tratamiento y tras uno y 34
meses (media de seguimiento de 9 meses). Los estudios hepáticos,
incluida la carga vírica, realizados al inicio y en el seguimiento no
presentaron diferencias significativas (p > 0,05). En cuanto a los
pacientes con infección crónica por el virus B, los casos comunicados
han desarrollado hepatitis, en algún caso fulminante, y reactivación
(Oniankitan O y cols., 2004); la mayoría respondió de forma satisfactoria
a la retirada del fármaco y al tratamiento con lamivudina, por lo que se
aconseja tratamiento antivírico 4 semanas antes de iniciar el tratamiento
con antagonistas del TNF (Vento S y cols., 2002).
Existen publicados diversos casos de abscesos retrofaríngeos en
enfermos con EA tratados con fármacos biológicos, desconociéndose si
ésta es una circunstancia particular de este tipo de pacientes (Baeten D y
cols., 2003).
c) Tumores y linfomas:
En lo que respecta a la aparición de tumores en pacientes
tratados con agentes anti-TNF, no hay evidencia de riesgo incrementado
de tumores sólidos más allá de lo esperado en pacientes con artritis
reumatoide con un alto grado de actividad. Existen datos discordantes en
lo referente a enfermedades linfoproliferativas (Wolfe F y cols., 2004;
Geborek P y cols., 2005) por lo que se debe mantener una vigilancia
activa a través del registro a largo plazo de pacientes tratados con
agentes biológicos (BIOBADASER). En cualquier caso, siempre que
Introducción
81
haya sospecha clínica, los pacientes con AR y EA deben ser
investigados para evaluar la aparición de enfermedades malignas.
d) Citopenias hematológicas:
Se han descrito citopenias hematológicas (leucocitopenia,
trombocitopenia y anemia aplásica) en pacientes tratados con agentes
anti-TNF. No se recomienda su utilización en caso de citopenia. Si ésta
apareciese durante el tratamiento, se recomienda suspenderlo y buscar
otras causas posibles antes de imputarla a la terapia biológica.
e) Insuficiencia cardiaca congestiva:
Se debe tener una especial precaución con los antagonistas del
TNF en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva moderada o
grave (Sarzi-Puttini P y cols., 2005), ya que ésta puede agravarse. En
estos casos los otros agentes biológicos (anakinra, abatacept y
rituximab) son una opción terapéutica interesante. En pacientes con
insuficiencia cardíaca leve, se debe vigilar atentamente al paciente y
suspender el tratamiento en caso de que aparezcan datos de
empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
e) Enfermedades desmielinizantes:
Se han descrito casos de enfermedad desmielinizante con
agentes anti-TNF, especialmente con etanercept. Se aconseja no indicar
antagonistas del TNF en pacientes con esclerosis múltiple diagnosticada,
así como interrumpir el tratamiento inmediatamente en caso de que
Introducción
82
apareciera algún signo o síntoma neurológico (Mohan N y cols., 2001). A
pesar de que no puede establecerse una relación causal entre el
tratamiento con antagonistas del TNF y el síndrome de Guillain-Barré, se
aconseja de nuevo precaución y vigilar atentamente los signos y
síntomas neurológicos (Shin IS y cols., 2006).
f) Fenómenos autoinmunitarios:
En pacientes tratados con agentes anti-TNF se han detectado
diversos autoanticuerpos, así como cuadros clínicos similares al lupus
inducido por fármacos (Hyrich KL y cols., 2004; Kimby E., 2005). Si
aparece clínica de lupus, se recomienda suspenderlos y tratar los
síntomas y signos.
g) Embarazo y lactancia:
Respecto del embarazo y la lactancia, no parece que las tasas de
recién nacidos normales y de abortos difieran de las de la población
general (Joven BE y cols., 2005). La terapia biológica ha sido
considerada como categoría B de la FDA para el embarazo. Aun así, por
ahora se debería desaconsejar el embarazo y la lactancia, así como
suspender el tratamiento con agentes anti-TNF u otra terapia biológica en
caso de embarazo. Es recomendable que los pacientes y sus médicos
discutan en su caso la planificación de embarazo en relación con el uso
de estos agentes.
Introducción
83
i) Vacunación:
Con los datos disponibles, no se recomiendan las vacunas
preparadas con virus vivos atenuados. Es recomendable la vacunación
antineumocócica, antigripal y frente a la hepatitis B en los pacientes en
tratamiento con agentes biológicos (Ellerin T y cols., 2003),
preferentemente antes de iniciarlo (Elkayam O y cols., 2004). En el caso
de la vacuna antigripal, hay que evitar la vacuna con virus atenuado,
disponible en algunos países.
j) Cirugía:
En pacientes en tratamiento con terapia biológica que vayan a
ser sometidos a cirugía mayor, se aconseja suspender temporalmente
dicho tratamiento, se recomienda la interrupción de la medicación en los
períodos preoperatorio y perioperatorio, durante ≥ 1semana (antes y
después de la cirugía). Teniendo en cuenta para ello las propiedades
farmacocinéticas de los fármacos y el tipo de cirugía.
3.5 RESULTADOS DE LA APLICACIÓN DE BLOQUEADORES DEL
TNF-α EN PACIENTES CON AR
Infliximab
El primer ensayo clínico con infliximab demostró la eficacia clínica
de la inhibición del TNF en la AR (Main R y cols., 1999). Los estudios
subsiguientes a corto plazo demostraron que su eficacia mejoraba y se
mantenía cuando se combinaba con metotrexato.
Introducción
84
La eficacia y seguridad de infliximab combinado con MTX en los
pacientes con AR se ha demostrado a largo plazo en pacientes con AR
establecida. En el estudio ATTRACT (Lipsky P y cols., 2000) los
pacientes tratados con infliximab combinado con MTX mostraron una
respuesta clínica satisfactoria de los indicadores de inflamación, que se
evidenciaba y mantenía a los 2 años, medidas las respuestas ACR20,
ACR50 y ACR70. En los pacientes tratados con infliximab-MTX, en
comparación con el grupo control, a las 102 semanas los resultados
fueron del 42 frente al 16% (p<0,001) de ACR20; del 21 frente al 6%
(p=0,003) de ACR50, y del 10 frente al 1% (p=0,008) de ACR70. En el
mismo estudio y en otros realizados con posterioridad, se demostró que
la eficacia de la combinación se manifestaba también como disminución
de la progresión del daño articular, evidenciada por una menor
disminución del espacio articular y un menor número de erosiones
articulares. En el estudio ATTRACT se demostró que, aun a pesar de
que la enfermedad se mantenía clínica y serológicamente activa, en el
grupo de tratamiento combinado con MTX e infliximab, comparado con el
grupo de monoterapia con MTX, evitaba la progresión radiológica.
En estudios europeos realizados a largo plazo, como el de
Vander Cruyssen et al (Vander Cruyssen B y cols., 2006), en el que se
evaluó la eficacia mediante el DAS28, un 62% de los pacientes
presentaba en el cuarto año de tratamiento un DAS28 inferior a 3,2 y
hasta en un 49,5% la puntuación era menor de 2,85. Como beneficios
adicionales, se ha demostrado que esta forma de tratamiento combinado
mejora tanto la función física como la calidad de vida y disminuye el
número de pacientes que ven limitada su actividad laboral.
Introducción
85
El estudio ASPIRE (Smolen JS y cols., 2006), controlado y a
doble ciego, se propuso el objetivo de evaluar los factores predictores de
daño en pacientes con AR de inicio que no habían recibido ningún
FAME. Se registraron medidas de actividad clínica y progresión
radiológica. El 39% de los pacientes en tratamiento combinado presentó
progresión radiológica frente al 61% en el grupo de monoterapia
(p<0,001). El aumento de PCR, VSG y número de articulaciones
inflamadas se asoció a mayor progresión del daño articular en el grupo
de monoterapia con MTX frente al grupo de tratamiento combinado con
MTX-infliximab.
Etanercept
La eficacia y seguridad de etanercept en combinación con MTX
se han evaluado en ensayos abiertos aleatorizados, doble ciego y
controlados con placebo.
El estudio TEMPO (Trial of etanercept and methotrexate with
radiografic patient outcomes) evaluó la respuesta clínica, los cambios
radiográficos y la tolerabilidad de la combinación de etanercept y MTX,
frente a etanercept y MTX en monoterapia, en pacientes que habían
tenido una respuesta inadecuada al tratamiento con FAME distintos del
MTX (Klareskog L y cols., 2004). En la semana 52, un 43 frente a un 24 y
un 19% alcanzaron la ACR70 (p<0,0001), y consiguieron una puntuación
DAS28 inferior a 1,6 el 35, el 16 y el 13%, respectivamente (p<0,0001). A
las 104 semanas, el 78,4% de los pacientes que recibieron tratamiento
combinado no presentaba progresión radiográfica, frente al 60,2% en
monoterapia con etanercept y el 68% en monoterapia con MTX. En
Introducción
86
cuanto al HAQ, se observó una mejoría significativa, valorada por un
cambio en la puntuación igual o mayor de 0,22, al compararlo con las
puntuaciones de los otros 2 grupos (p<0,05).
En un estudio de extensión de 714 pacientes a lo largo de 7 años,
356 completaron 6 años de tratamiento, con una respuesta ACR20 del
73%, ACR50 del 52% y ACR70 del 27%, buena respuesta según la
puntuación DAS28 y PCR en 52%; y remisión DAS28 y PCR en 37%. La
dosis de glucocorticoides y MTX se redujeron en muchos pacientes que
mantuvieron respuesta clínica (Moreland LW y cols., 2006). En estudios
sucesivos y hasta día de hoy se ha podido comprobar la eficacia de
etanercept en combinación con MTX en AR frente al tratamiento en
monoterapia de etanercept (Van der Heijde D y cols., 2008).
3.6 RESULTADOS DE LA APLICACIÓN DE BLOQUEADORES DEL
TNF-α EN PACIENTES CON EA
La eficacia de infliximab y etanercept se ha demostrado en
estudios de pacientes con EA.
Infliximab
El primer estudio aleatorizado y controlado con placebo fue el
publicado por Braun et al (Braun J y cols., 2002). La fase ciega abarcó 3
administraciones de infliximab a dosis de 5 mg/kg de peso en las
semanas 0, 2 y 6. La proporción de enfermos que alcanzó una reducción
del BASDAI del 50% o mayor en la semana 12 fue del 53% (intervalo de
confianza [IC] del 95%, 37-69) con infliximab y del 9% (IC del 95%, 3-22)
Introducción
87
con placebo. Las diferencias entre ambos grupos fueron significativas
desde la segunda semana. En general, todos los parámetros de
evaluación (BASDAI-70, puntuación promedio del BASDAI, BASFI,
BASMI, PCR y VSG), incluidos 9 dominios del SF-36, mostraron el
mismo perfil.
El estudio denominado Ankylosing Spondylitis Study for the
Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy (ASSERT) (Van der Heijde
D y cols., 2005) comparó la eficacia y seguridad del infliximab (n = 201) y
placebo (n = 78) durante un período de 24 semanas en centros europeos
y norteamericanos. Desde la segunda semana de tratamiento se observó
una mayor proporción de pacientes en el grupo con infliximab que
alcanzó ASAS-20 (el 61,2 frente al 19,2% en el grupo placebo; p <
0,0001) y ASAS-40 (el 47,0 frente al 12% en el grupo placebo; p <
0,0001), así como un 20% de mejoría en 5 de las 6 variables de ASAS
(un 49,0 frente al 8,0% en el grupo placebo; p < 0,001). Con respecto al
porcentaje de enfermos que alcanzaron la remisión en la semana 24, fue
del 22,4% (n = 45) en el grupo con infliximab y del 1,3% (n = 1) en el
grupo placebo (p < 0,001). La proporción que alcanzó BASDAI-50 fue del
51,0% en el grupo con infliximab y del 10,7% con placebo (p < 0,001). En
la mayoría de las variables secundarias también se observaron las
mismas tendencias.
Etanercept
Gorman et al (Gorman JD y cols., 2002) compararon la eficacia y
seguridad de 25 mg de etanercept 2 veces por semana y placebo a lo
largo de 4 meses. La eficacia del etanercept, medida a través de la
Introducción
88
proporción de enfermos que alcanzó ASAS-20, fue significativamente
mayor que en el grupo placebo al final del estudio (el 80 frente al 30%; p
= 0,004). La comparación en el resto de los parámetros evaluados
(evaluación global de actividad, recuento articular y de entesis, movilidad
axial, PCR y VSG) también fue claramente significativa. El etanercept fue
significativamente mejor que placebo en 8 de los 10 componentes del
SF-36.
En el estudio de Calin et al (Calin A y cols., 2004), se incluyó a 84
pacientes (45 recibieron etanercept y 39 placebo) tratados durante 12
semanas, al cabo de las cuales el 60% en el grupo con etanercept y el
23% del grupo con placebo alcanzaron ASAS-20 (p < 0,0001; IC del
95%, 17,4-56,4%). Con respecto a ASAS-50 y ASAS-70, las diferencias
entre ambos grupos fueron significativas durante toda la evaluación. El
resto de las evaluaciones, que incluyeron BASDAI y pruebas de
laboratorio, favoreció el uso de etanercept.
4. CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD
Tradicionalmente, los resultados de los tratamientos empleados
en medicina se han evaluado en términos objetivos, teniendo en cuenta
sólo conceptos tales como morbilidad, mortalidad, recidiva, incapacidad,
cura, etc. De forma habitual, estos valores no tenían en cuenta la opinión
del paciente, que es el más afectado por la enfermedad o por los
tratamientos empleados (Carr AJ y cols., 2001). Sin embargo la
determinación del impacto que la enfermedad o su tratamiento tiene
sobre la vida de las personas que los padecen, es decir, cómo afectan a
Introducción
89
su calidad de vida, ha despertado el interés de la clase médica (Sanders
C y cols., 1988).
4.1 CONCEPTO Y DEFINICIÓN
El concepto de calidad de vida ha entrado a formar parte, durante
los últimos años, de muchos aspectos de la vida de los individuos y las
comunidades. Es un valor que ha pasado a ser prioritario en el discurso
de muchos sectores de la sociedad: político, comercial, social,
económico y por supuesto en el sanitario (Grupo WHOQOL, 1994).
El concepto de calidad de vida irrumpe en la medicina
paralelamente al cambio en las características de la enfermedad, cambia
el patrón de muchas de ellas y se hacen crónicas, no susceptibles de
curación. Esto, unido al aumento progresivo del límite biológico de la
vida, al incremento de la tecnología médica, el cambio en el
conocimiento y las percepciones de los individuos hacia la salud y la
enfermedad y el aumento del gasto sanitario, desarrolla un aumento de la
importancia del estudio de la calidad de vida relacionada con la salud
durante ésta última década (Badía, 1995).
El interés se ha centrado en conseguir años de vida con calidad,
más que en aumentar la cantidad de vida, objetivo este último
biológicamente difícil de cumplir (Casas J y cols., 2001; Fernández JA y
Hernández R, 2001). El tratamiento se dirige a lograr la mejoría funcional
de los pacientes mediante la reducción de los síntomas y/o el
enlentecimiento de la progresión de la enfermedad. La enfermedad no
Introducción
90
desaparece, pero se atenúa su impacto en la vida (Bobes J y cols.,
1993).
Existe además, una concepción moderna en la necesidad de que
el propio individuo comparta responsabilidades en cuanto a las
decisiones que afecten a su salud (contempladas en todos los códigos
éticos actuales) y una necesidad por tanto de interrogar al paciente, de la
forma más objetiva posible, sobre cual es la percepción que tiene de su
calidad de vida en un momento concreto del proceso evolutivo de la
enfermedad que le afecta, de forma que pueda servir de base para una
evaluación posterior (Monés Xiol J, 2000).
Para Bergner (Bergner M, 1989) el concepto de salud implica a
aquellos elementos que forman parte integral de la persona y excluye los
que existen de manera independiente de la misma, aunque puedan
interaccionar con ella. Incluye cinco áreas: características genéticas o
hereditarias, características bioquímicas, fisiológicas o anatómicas,
estado funcional, estado de ánimo-autopercepción y potencial de salud
individual.
La CALIDAD DE VIDA es un concepto más amplio, que incluye
todos los ámbitos de la vida humana, no sólo el estado de salud, sino
también la economía, la educación, el medio ambiente, la legislación, el
sistema de salud etc., refleja la percepción que tienen los individuos de
que sus necesidades están siendo satisfechas, o bien de que se le están
negando oportunidades para alcanzar la felicidad y la autorrealización
(Grupo WHOQOL, 1994).
Introducción
91
En la literatura son numerosas las definiciones de calidad de vida
que se han dado, algunas de muy distinta consecuencia, probablemente,
del gran número de aspectos a valorar en la vida humana. Y aunque no
existe una universalmente aceptada, en todas se destaca el carácter
subjetivo y multidimensional del concepto (Bobes J y cols., 1993). La
subjetividad, con dimensiones tanto positivas como negativas, esta
íntimamente relacionada con un contexto cultural, social y ambiental
determinado (Grupo WHOQOL, 1994), con los valores, objetivos,
expectativas y logros del individuo. Los factores objetivos dependientes
de la enfermedad no guardan una relación estricta con la calidad de vida
que el sujeto percibe, hecho que se comprueba con frecuencia en la
practica clínica (Ahlmen J, 1996). En cuanto al aspecto multidimensional,
no todos los autores están de acuerdo en cuales son las áreas que
participan en la calidad de vida de un sujeto, y en el peso que cada una
de esas áreas tiene. Así, Joyce, en 1988, proponía como áreas de
consenso: física, cognitiva, afectiva, social y económica (Joyce, 1988). A
este modelo se añadió una nueva dimensión: funciones del ego (Bech P,
1993).
Ante la necesidad de unificar criterios, la OMS propuso, en 1994
(Grupo WHOQOL, 1994), definir la calidad de vida como “la percepción
personal de un individuo de su situación en la vida dentro del contexto
cultural y de valores en que está inmerso en relación con sus objetivos,
normas, esperanzas e inquietudes”. Es un concepto extenso y complejo
que engloba la salud física, el estado psicológico, el nivel de
independencia, las relaciones sociales, las creencias
personales/espirituales y la relación con las características
sobresalientes del entorno.
Introducción
92
El concepto de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) o
salud percibida, se extrae de los anteriores y agrupa elementos que
forman parte del individuo, así como aquellos que, externos al individuo,
interaccionan con él y pueden llegar a cambiar su estado de salud
(Badía, 1995). Es difícil encontrar una definición de CVRS que abarque
todos sus matices.
La CVRS abarca áreas de función física, sensación somática,
estado psicológico y relación social, que están afectadas por su estado
de salud. (Kirchner B y cols., 1988). Refleja la percepción de la
enfermedad por el paciente, la capacidad funcional y la sensación de
bienestar.
La CVRS traduce la influencia que la salud tiene sobre las
actitudes y el comportamiento en la vida diaria de las personas. Este
concepto depende de la subjetividad del individuo, de forma que a
iguales estados de salud pueden corresponder percepciones diferentes
de calidad de vida (Testa MA y cols., 1996) se considera que también
tiene un carácter dinámico, cambiante, en el mismo individuo a lo largo
del tiempo (Carr AJ y cols, 2001), que puede deberse, en parte, a que las
personas cambian sus expectativas y aspiraciones, acomodándolas a las
circunstancias, y también a que cada individuo da una valoración
diferente a una determinada situación (Ahlmen J, 1996).
Para los individuos sanos, la calidad de vida esta afectada por
una amplia variedad de elementos, los cuales pueden o no incluir el
estado de salud. Sin embargo, para los pacientes con enfermedades
Introducción
93
crónicas, la salud es un determinante crítico de calidad de vida (Irvine EJ,
1995).
La CVRS es, por tanto, un concepto amplio, en el que además del
estado de salud influyen otros aspectos como la economía, la educación,
la legislación, la relación con la pareja, etc,…. Como consecuencia del
gran número de aspectos a valorar en la vida humana, no existe una
definición universalmente aceptada de calidad de vida (Casellas F y
cols., 2002), aunque la definición de Schipper (Schipper H y cols., 1990)
parece compresible y amplia, puesto que incluye la repercusión no sólo
de la enfermedad, sino también del tratamiento, y la considera un
fenómeno subjetivo del individuo (Casellas F y cols., 2004).
En la práctica médica, los términos calidad de vida y calidad de
vida relacionada con la salud se utilizan indistintamente y evalúan los
efectos que la enfermedad y su tratamiento producen en las personas.
Aunque el significado de los dos términos no sea el mismo, en la
literatura médica sí se identifican ambos conceptos (Bobes J y cols.,
1993).
4.2 APLICACIONES DE LA MEDICIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD
La medida de la CVRS tiene una creciente importancia, tanto en
el área de investigación, y como estimador de los programas e
intervenciones en el ámbito sanitario. Su uso ha crecido
exponencialmente, junto con otras medidas como la satisfacción, en lo
que se denomina medidas centradas en el paciente.
Introducción
94
Entre las múltiples aplicaciones de la medición de la CVRS
encontramos (Irvine EJ, 1997; Carral F y cols., 2000; Younossi Z y cols.,
1998; Viana A, 1994; Fizpatrick R y cols., 1992; b. WHOQOL Group,
1993; Higginson IJ y cols., 2001):
o Identificar los problemas o necesidades sanitarias de
individuos o poblaciones, a partir de la percepción que los
pacientes tienen de la propia enfermedad.
o Valorar la calidad asistencial, permitiendo conocer si
determinadas acciones que se realizan para mejorar a los
pacientes, sirven realmente para mejorar la calidad de vida.
o Mejorar y ampliar los conocimientos sobre una determinada
patología, a través de la información que aporta la percepción que
el paciente tiene de la misma, incluso en momentos diferentes de
su evolución.
o Medir la eficacia terapéutica en un ensayo clínico; pues el
punto de vista del propio paciente es fundamental para evaluar
los diferentes tratamientos.
o Valorar las repercusiones de las intervenciones quirúrgicas,
mediante la evaluación de los cambios que el paciente percibe
después de la misma, así como valorar la respuesta a diferentes
tratamientos quirúrgicos.
Introducción
95
o Facilitar y mejorar la comunicación y la relación médico-
paciente gracias al conocimiento de la problemática en la que el
paciente se encuentra inmerso, su afectación por la misma, y las
prioridades del paciente en ese momento.
o Evaluación fármaco-económica; la calidad de vida puede ser
utilizada para realizar estudios de coste-efectividad de las
diferentes actitudes terapéuticas o intervenciones sanitarias.
o Análisis de las diferencias en los niveles de calidad de vida
entre los distintos grupos poblacionales en un mismo momento, o
en un grupo poblacional a lo largo del tiempo.
4.3 INSTRUMENTOS DE MEDIDA EN LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD
Hasta hace relativamente poco no se había desarrollado un
método específico para estudiar la calidad de vida. Su valoración
quedaba limitada a preguntas marginales al final de los estudios o era un
objetivo secundario. Para intentar llenar este vacío se ha desarrollado
una metodología específica, con instrumentos encaminados a ser
incluidos en la valoración de las enfermedades y de sus tratamientos.
Estos instrumentos no eliminan la necesidad de una evaluación objetiva
de los resultados (mortalidad, morbilidad, curación, etc.) sino que añaden
un elemento más de juicio.
La valoración de la calidad de vida relacionada con la salud se
realiza, en la mayoría de las ocasiones, por medio de cuestionarios
Introducción
96
autoadministrados o por medio de una entrevista personal. Los
cuestionarios están constituidos por unas instrucciones para su
utilización y un número determinado de cuestiones o items, los cuales
son agrupados a su vez dentro de dimensiones o áreas según su
contenido, pudiendo ser analizada cada dimensión por separado
(Younossi y cols., 1998). Estos ítems describen diferentes niveles de las
dimensiones o atributos evaluados, bien mediante escalas visuales
analógicas o bien de forma categórica mediante una escala numérica.
Dado el carácter multidimensional del concepto de salud que se
deriva de la definición dada por la OMS, los cuestionarios de CVRS
deben incluir como áreas al menos los aspectos físicos, psíquicos y
sociales para tener validez (Monés Xiol J, 2000).
Los cuestionarios de CVRS no sustituyen las evaluaciones
sintomáticas, analíticas, morfológicas, etc., sino que las complementan,
introduciendo algo tan trascendente como la visión del propio paciente
sobre su percepción de salud (Monés Xiol J, 2000). El estado de salud de
los pacientes no siempre se corresponde con los datos que proporcionan
las medidas biológicas utilizadas habitualmente para su evaluación
clínica, y los índices clásicos de actividad de la enfermedad no siempre
son buenos predictores de la calidad de vida de los pacientes (Esteve M
y cols., 1997). Tratan de reflejar el impacto de la enfermedad sobre el
paciente y la sensación sobre el estado general de salud (Einsen GM y
cols., 1999).
Por tanto, para que los cuestionarios de medida de la CVRS
puedan ser aplicados de forma fiable, deben cumplir unos criterios de
Introducción
97
multidimensionalidad (el cuestionario debe incluir diferentes dimensiones
que permitan medir de forma integral la CVRS), estandarizar las
respuestas en un sistema ordinal (como pueden ser las escalas tipo
Likert), y tener unas características psicométricas adecuadas: validez (el
cuestionario mide lo que realmente quiere medir); fiabilidad (los
resultados del cuestionario no cambian si no se modifica el medio) y
sensibilidad al cambio (el cuestionario permite medir la existencia de
diferencias en lo medido a lo largo del tiempo) (Guyatt HG y cols., 1990).
Hay actualmente muchos, quizá demasiados, instrumentos de
medida para cuantificar la calidad de vida, y todos ellos tienen en común
dos hechos fundamentales:
1. Son cuestionarios que rellenan los pacientes y que están
basados en diferentes escalas e items.
2. La mayoría tienen en cuenta dos perfiles de salud que se
denominan dominios, que corresponden a dos aspectos resúmenes
trascendentes, como son el componente físico y el componente
mental (Monés Xiol J, 2000).
Los instrumentos de medida de calidad de vida tienen que tener
una serie de características sin las cuales un cuestionario no puede ser
considerado como válido (Monés Xiol J, 2000):
• Amplio, que cubra una parte considerable de los aspectos de la
salud.
Introducción
98
• Seguro, en que se puedan precisar conceptos, sea reproducible y
tenga consistencia interna, de tal manera que no haya
contradicciones en las respuestas y en caso de haberlas puedan
ser detectadas.
• Sensible, capaz de detectar variaciones discretas y por tanto
capaz de reflejar las variaciones sintomáticas tras una
determinada terapéutica.
La gran cantidad de instrumentos para la valoración de la calidad
de vida es consecuencia lógica de la complejidad de la realidad que se
quiere valorar. Dado que no hay un gold estándar, en cada caso hay que
utilizar los instrumentos más adecuados para valorar los aspectos que se
han seleccionado como objetos del estudio.
Los tres tipos de instrumentos de medida de CVRS son: Global,
genérico y específicos de una enfermedad.
4.3.1 Valoración global
Los índices globales son los más sencillos y se basan,
generalmente, en una escala de categorías o en un porcentaje absoluto
de función. Miden un atributo único, usando una escala visual analógica
o un resumen graduado de un conjunto de funciones de pacientes o
grupos (Irvine EJ, 1997). Fueron los primeros que se utilizaron y
actualmente se emplean en estudios transversales. Esta medida simple
proporciona una impresión general de la calidad de vida del paciente,
pero no identifica alteraciones en dimensiones específicas. Fallan en la
identificación de problemas que condicionan una buena o mala calidad
Introducción
99
de vida durante el proceso de la enfermedad (actividad/inactividad),
aunque pueden ser útiles en situaciones extremas. En general, estos
índices no han sido validados, son cualitativos, se utilizan de manera
retrospectiva y no permiten una comparación entre distintos estudios
(Peña ASA y cols., 1998).
4.3.2 Instrumentos genéricos de CVRS
En ellos se asume que hay referentes empíricos de calidad de
vida aplicables a todas las personas. Son de utilidad en distintos tipos de
enfermedad, en distintos tratamientos y en distintos grupos de pacientes
y abarcan un amplio espectro de conceptos de salud y calidad de vida.
Suelen comprender distintas dimensiones o escalas que permiten
identificar diferentes tipos de evolución asociados con el estado de salud:
por ejemplo, puede haber actuaciones que mejoren una dimensión pero
empeoren otra (Churchil DN, 1995).
Intentan cubrir todos los aspectos de la vida, siendo aplicables
tanto a la población general sana como a grupos de pacientes. Se suelen
usar para medir la calidad de vida en pacientes con más de una
patología (co-morbilidad) y además permiten comparaciones entre
diferentes patologías.
Entre sus principales aplicaciones destacamos (Badía X, 1995):
• Evaluación de tratamientos médicos, comparando la calidad de
vida antes y después del tratamiento.
Introducción
100
• Comparación y evaluación de la CVRS de pacientes y de
individuos sanos.
• Fuente de información complementaria de los datos clínicos y
pruebas complementarias del paciente en la práctica clínica.
• Instrumento de ayuda para la toma de decisiones en la política
sanitaria, sobre todo para la provisión de los recursos sanitarios.
Los instrumentos genéricos se pueden dividir fundamentalmente
según su estructura en dos tipos básicos:
1. Perfiles de salud
Son cuestionarios que miden diferentes dimensiones de la CVRS.
Proporcionan una puntuación para cada uno de los aspectos o dominios
de la CVRS que miden (incluyen, como mínimo, las dimensiones física,
mental y social) y, además, algunos cuestionarios proporcionan una
puntuación agregada de todos los aspectos, lo que se conoce como un
índice. No obstante, al tratarse de medidas pensadas para ser aplicadas
en diferentes ámbitos, pueden no desarrollar determinados aspectos de
calidad de vida relevantes para una enfermedad concreta (Berraondo I y
cols., 2000).
Los perfiles de salud más utilizados son el Cuestionario de salud
SF-36 (Medical Outcomes Study SF-36 o Health Survey), el Perfil de las
Consecuencias de la Enfermedad (Sickness Impact Profile o SIP) y el
Perfil de Salud de Nottingham (Nottingham Health Profile).
Introducción
101
El Cuestionario de Salud SF-36 (Medical Outcomes study SF-36 o
Health Survey) (Ware y Sherbourne, 1992) fue desarrollado en Estados
Unidos para su uso en el estudio de los resultados médicos. Es un
cuestionario reducido a partir del Medical Outcome survey (MOS) que
contiene 149 items. Tiene ocho dimensiones; cuatro corresponden a
aspectos físicos (función física, actividad física-laboral, índice de dolor y
percepción de salud) y las otras cuatro a aspectos del área psíquica o
mental (vitalidad, función social, actividad psíquica laboral e índice de
salud mental). Cada dominio tiene varios ítems que suman en conjunto
36. Es fácil y cómodo de utilizar y está suficientemente validado. Alonso J
y cols. (1995) lo han validado al español. Es una de las escalas
genéricas más utilizadas en la evaluación de los resultados clínicos. Es
aplicable tanto para la población general como para pacientes, en
estudios descriptivos y de evaluación (Martínez P y cols., 1999).
2. Medidas de utilidad
Son índices que se basan en las preferencias o utilidades que los
individuos asignan a diferentes estados de salud. La escala de medida
normalmente va de 0 (el peor estado de salud, incluso la muerte) a 1 (el
mejor estado de salud imaginable). Proporcionan una puntuación única
sin conocer qué aspectos de la calidad de vida son los responsables de
la mejoría o deterioro de la misma.
Se utilizan sobre todo en los análisis coste-utilidad, en los que el
coste de una intervención o proceso se relaciona con el número de años
de vida ganada con una determinada calidad de vida, así como en los
estudios clínicos. (Toevs CD y cols., 1884; Torrance GW, 1986). Entre
Introducción
102
las medidas de utilidad más usadas y conocidas tenemos la matriz de
Roser y Kind, la Escala de la Calidad del Bienestar y el EuroQol.
4.3.3 Instrumentos específicos de CVRS
En ellos se considera que hay peculiaridades en grupos
concretos, que es necesario tener en cuenta porque determinan en gran
parte la calidad de vida de ese grupo. Estos instrumentos
multidimensionales se generan utilizando una lista de problemas físicos,
sociales y emocionales, identificados por el paciente para una
determinada enfermedad. Se diseñan por tanto pensando en un grupo
de población o una patología concreta. Estos cuestionarios incluyen sólo
aquellos aspectos importantes de una determinada enfermedad
(diabetes, HTA, EII, etc.), una población concreta (ancianos,
adolescentes, etc.), o un determinado síntoma clínico. Estas medidas no
permiten comparaciones con la población normal, ni entre diferentes
enfermedades y, por tanto, no son útiles para conocer la eficacia relativa
de diferentes tratamientos; sin embargo presentan una alta sensibilidad a
los cambios ante el problema específico de salud que se evalúa.
En los últimos años se han desarrollado numerosos instrumentos
específicos destinados a evaluar la calidad de vida de pacientes con
enfermedades crónicas. Entre ellos encontramos el QLMI (Quality of life
for Myocardial Infarction Questionnaire) para enfermedades
cardiovasculares; el CRDQ (The Chronic Respiratory Disease
Questionnaire) para insuficiencia respiratoria crónica; el AQLQ (Asthma
Quality of Life Questionnaire) para el asma; el EORTC QLQ-C30, RSCL
(Rotterdam Symptom Checklist-RSCL) en oncológicos; el PDQ-39
Introducción
103
(Parkinson, s Disease Questionnaire) para la enfermedad de Parkinson;
el KDQ (Kidney Disease Questionnaire) para la hemodiálisis y el DQOL
(Diabetes Quality of life) para la diabetes mellitus. Todos ellos con
versiones traducidas y validadas al español.
Dentro de la patología reumatológica también se han elaborado
diversos cuestionarios específicos que valoran la calidad de vida en
enfermedades crónicas reumáticas, tanto orgánicas como funcionales.
Como tales podrían considerarse los instrumentos para medir función
física, ya que ésta es un subdominio de CVRS. Sin embargo, se han
desarrollado instrumentos específicos para medir CVRS en sus
diferentes dimensiones.
1. Artritis Reumatoide:
1.1 El cuestionario Rheumatoid Arthritis Quality of Life (RAQoL)
(De Jong Z y cols., 1997) se ha desarrollado para valorar de una forma
global el impacto de la enfermedad, basándose en el modelo de calidad
de vida de Hunt y McKenna según el cual “calidad de vida es la
capacidad del individuo para satisfacer sus necesidades”.
El cuestionario RAQoL, desarrollado simultáneamente en Holanda
y el Reino Unido, consta de 30 ítems y tarda unos 5-6 min en ser
completado.
Como era esperable, con su empleo se detectan problemas con la
capacidad de movimiento, destreza manual y con los sentimientos
personales de depresión o ansiedad (Whalley D y cols., 1997). Junto con
Introducción
104
ello, los pacientes también refieren sentimientos de frustración o
vergüenza al no poder realizar actividades que no suponen problema en
las personas sanas. También se constatan dificultades con la
concentración en la lectura o en la conversación, sentimientos de
aislamiento social, miedo al contacto físico –incluso simple como
estrechar las manos de otras personas– y preocupación por el futuro de
la enfermedad y los efectos secundarios de las medicaciones.
1.2 El instrumento Quality of Life in Rheumatoid Arthritis (QOL-RA
Scale) es otro cuestionario específicamente diseñado para la AR, que ha
sido publicado en inglés y adaptado de forma simultánea al español
(Danao LL y cols., 2001). Se trata de un cuestionario de 8 ítems en el
que cada uno de ellos contiene una definición del elemento considerado,
seguido por una escala horizontal numerada con 10 puntos entre 1 (muy
mal) y 10 (excelente). Los elementos sobre los que se interroga son:
capacidad física, dolor, interacción con la familia y los amigos, ayuda de
la familia y los amigos, depresión, ansiedad, artritis y salud. El
cuestionario es sencillo y tiene demostrada validez (Tijhuis GL y cols.,
2001).
1.3 El AIMS (Arthritis Impact Measurement Scales) (Meenan RF y
cols., 1980) es un instrumento que valora las dimensiones física, psíquica
y social, en nueve dominios: movilidad, actividad física, actividades de la
vida diaria, destreza, acitividades del hogar, dolor, actividad social,
depresión y ansiedad. Cada escala contiene de 4 a 7 ítems, y entre 2 y 6
posibles respuestas. La puntuación final se sitúa entre 0 y 10. El
cuestionario original tarda unos 15-20 min en completarse y ha sido
adaptado a nuestro idioma (Abello-Banfi M y cols., 1994). Una revisión
Introducción
105
denominada AIMS2, con el objeto de mejorar su validez y sensibilidad,
presenta el problema del tiempo necesario para completarlo, lo que
dificulta su uso en la rutina diaria y en la investigación clínica (Meenan
RF y cols., 1992). Por ello, se ha creado una versión acortada del AIMS2
denominada AIMS-SF (Guillemin F y cols., 1997; Haavardsholm EA y
cols., 2000).
2. Espondilitis Anquilosante:
2.1 ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) (Doward LC y
cols., 2003) es un instrumento específico desarrollado de forma paralela
en el Reino Unido y Holanda a partir de entrevistas con pacientes
espondilíticos.
Consta de 18 preguntas relacionadas con diferentes áreas de la
CVRS que se contestan de forma dicotómica como “sí” o “no”. El
cuestionario ha demostrado validez y confiabilidad con excelente
consistencia interna, buena reproducibilidad test-retest y sensibilidad al
cambio (Haywood KL y cols., 2002).
Actualmente se dispone de la validación de una versión en
español del ASQoL (Ariza-Ariza R y cols., 2006).
2.2 PGI (Patient Generated Index) es una medida individualizada
de CVRS que ha sido aplicada a diferentes enfermedades y que ha sido
desarrollada específicamente para espondiloartritis (Haywood KL y cols.,
2003).
Introducción
106
Es un instrumento complejo que consta de tres escalones. En
primer lugar se le pide al paciente que señale las cinco áreas de su vida
que considera más afectadas como consecuencia de la enfermedad;
para ello, se le proporciona una lista de posibles áreas afectadas que ha
sido desarrollada de manera específica para la espondilioartritis, aunque
el paciente no está obligado a usar esta lista y puede basarse
únicamente en su experiencia. En un segundo paso, el paciente puntúa
como la enfermedad afecta negativamente a cada área (de 0 a 10, de
peor a mejor; es decir, de mayor afectación negativa a mejor). Por último,
el paciente puede asignar determinados puntos a las áreas cuya mejoría
considere más prioritarias. La puntuación final se obtiene de multiplicar la
puntuación otorgada a cada área en los estadios 2 y 3 y sumarlas. El
índice ha demostrado propiedades clinimétricas aceptables con suficiente
reproducibilidad, moderada sensibilidad al cambio y correlación con otras
medidas de CVRS, especialmente con el ASQoL y el EuroQol.
No existe, por tanto, un instrumento de medida de CVRS
estándar que pueda utilizarse en todas las áreas de la salud. La
selección del instrumento a utilizar va a depender del objetivo y el marco
de evaluación, de la población de estudio, del tipo de enfermedad y de la
preferencia de los investigadores. (Younossi Z y Guyatt G, 1998; Einsen
GM y cols., 1999).
4.4 IMPORTANCIA DE LA CALIDAD DE VIDA EN PACIENTES CON AR Y EA
En las dos últimas décadas se ha producido un rápido crecimiento
de la producción científica en el área de la CVRS. Las razones de este
Introducción
107
llamativo interés son diversas. Por un lado, el aumento de la prevalencia
de las enfermedades crónicas como consecuencia de un envejecimiento
de la población y más altos niveles de bienestar, seguido de una mayor
sensibilidad por conocer el punto de vista del propio enfermo sobre su
estado de salud ante procesos que carecen de curación y cuyo principal
objetivo puede ser la mejoría de la calidad de vida. En cierto sentido, es
el resultado de una humanización de la atención sanitaria, pero también
el fruto de un deseo de aumentar el conocimiento sobre la historia natural
de estos procesos y establecer su interrelación con factores pronósticos.
Por último, los avances tecnológicos, acompañados de un rápido
incremento en el gasto sanitario, han motivado una mayor preocupación
por la evaluación de los nuevos tratamientos y tecnologías, desde el
punto de vista del individuo y de la sociedad, para contar con mejores
elementos de juicio ante la toma de decisiones en planificación sanitaria.
Bajo todos estos planteamientos subyace una idea: toda atención
sanitaria, además de aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia,
debe mejorar la calidad de vida y el bienestar de las personas.
La AR y EA implican un cambio importante en la calidad de vida
de las personas. Diversos estudios han demostrado que los pacientes
con dichas enfermedades tienen peor calidad de vida en todas las
dimensiones que la población general y que pacientes con enfermedades
consideradas de una mayor gravedad, tales como el infarto de miocardio,
la colitis ulcerativa y el lupus eritematoso sistémico (Ballina F, 2002).
El grado de actividad clínica de la enfermedad influye en la
calidad de vida; Los pacientes con enfermedad activa tienen mayor
alteración de la calidad de vida que los pacientes en remisión. Cuando la
Introducción
108
enfermedad está activa, se ha visto que todas las dimensiones puntúan
más bajo que cuando se encuentran en remisión.
5. JUSTIFICACIÓN
Como se ha referenciado con anterioridad, existe un creciente
interés por el estudio de la calidad de vida en distintas patologías. En la
patología reumática dicho estudio, tiene una doble vertiente: por un lado,
complementa la validación de los cambios morfológicos, analíticos, etc.,
por otro permite valorar de una forma más precisa sus características, al
poderse utilizar como parámetro de comparación de actitudes
terapéuticas diferentes. En la AR y EA nos permite aportar más datos
para la valoración integral y la actitud terapéutica más adecuada, que
ayude a una mejor integración del paciente con esta patología crónica.
La reciente aprobación de fármacos obtenidos por biotecnología
frente a moléculas proinflamatorias en procesos artríticos ha ampliado las
expectativas de tratamiento de muchos pacientes en reumatología. De
hecho, están surgiendo otras moléculas con dianas inmunológicas
diferentes, aún en fase de estudio, y es probable que en breve
dispongamos de un arsenal de terapias biológicas, no sólo para el
tratamiento de la AR y EA, sino para otras artropatías inflamatorias de
difícil control.
El tratamiento de la AR y EA ha cambiado radicalmente en los
últimos años como consecuencia de la introducción de los bloqueadores
del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Estos fármacos reducen
significativamente la actividad inflamatoria e inducen cambios en el
Introducción
109
aspecto histopatológico de la membrana sinovial, el patrón de citocinas
en sangre periférica y líquido sinovial y en las imágenes obtenidas por
resonancia magnética y ultrasonido. En este momento se considera la
posibilidad de que el efecto de estas moléculas no sólo se reduzca al
alivio de síntomas y signos, y por tanto mejore la calidad de vida, sino
que también modifique la historia natural de estas enfermedades.
OBJETIVOS
Objetivos
113
En el presente estudio pretendemos revisar los casos de
enfermedades reumáticas como AR y EA, que han sido
susceptibles de tratamiento con terapias biológicas en nuestro
medio, y establecer un perfil clínico y funcional en estos pacientes
antes y después del tratamiento, mediante los cuestionarios
desarrollados y validados recientemente para el manejo clínico de
dichos pacientes.
OBJETIVOS
1. OBJETIVO GENERAL
Comprobar la eficacia de la terapia biológica con anti-TNF en
un grupo de pacientes con AR y EA refractaria al tratamiento
convencional.
2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
2.1 Describir las principales características clínicas de los
pacientes afectados de AR y EA.
2.2 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la
capacidad funcional de la enfermedad, en un grupo de
pacientes con AR y EA refractaria a tratamiento
convencional, a través de la aplicación de los
cuestionarios HAQ y BASFI respectivamente.
Objetivos
114
2.3 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la
actividad de la enfermedad en un grupo de pacientes
con AR y EA refractaria a tratamiento convencional,
mediante la aplicación de criterios de respuesta EULAR
basados en la evaluación de la escala de actividad de la
enfermedad DAS para la AR y la aplicación del
cuestionario BASDAI para la EA, así como la utilización
de otros parámetros indicativos de actividad de la
enfermedad como, VSG, PCR, EVA del dolor y de la
enfermedad y número de articulaciones tumefactas o
entesis dolorosas.
2.4 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la calidad
de vida relacionada con la salud, mediante la aplicación
de los cuestionarios especificos (QOL-RA para la AR y
ASQoL para la EA) y genéricos (SF-36), en un grupo de
pacientes con AR y EA refractaria a tratamiento
convencional.
METODOLOGÍA
Metodología
117
1. TIPO DE ESTUDIO
Para atender los objetivos fijados, se diseñó un estudio
observacional analítico y prospectivo de cohorte, con medidas pre y
postratamiento. La selección de los sujetos se realizó previa valoración
médica de los pacientes diagnosticados de AR y EA, refractarios al
tratamiento convencional y susceptibles de tratamiento con fármacos
anti-TNF. El inicio del seguimiento fue fijado para cada paciente, en el
momento de iniciar la terapia biológica anti – TNF.
2. ÁMBITO DEL ESTUDIO
2.1 Ámbito geográfico
El estudio ha sido realizado en el Servicio de Reumatología del
Hospital Clínico Universitario “San Cecilio”, perteneciente a la ZBS Sur
de Granada.
2.2 Ámbito temporal
El período de estudio estuvo comprendido entre abril de 2006 y
enero de 2009.
3. POBLACIÓN DE ESTUDIO
3.1 Población de referencia
En principio, consideramos como población de referencia de
nuestro estudio a los pacientes diagnosticados de AR y de EA
refractarios al tratamiento convencional, que residen en la zona sur de la
provincia de Granada y son subsidiarios de terapia biológica con anti-
TNF.
Metodología
118
3.2 Población de muestreo
Pacientes incluidos durante el período de estudio, en el registro de
pacientes con AR y EA del Servicio de Reumatología del Hospital Clínico
San Cecilio, que cumplieron los siguientes criterios de inclusión y
exclusión:
3.2.1 Criterios de inclusión:
• Edad ≥ 18 años.
• Diagnóstico de AR o EA (según los criterios ACR o criterios
modificados de Nueva York respectivamente).
• Respuesta inadecuada al tratamiento previo con AINEs y/o
antirreumáticos clásicos modificadores de la enfermedad, tras 12
semanas como mínimo de tratamiento.
• Consentimiento informado para iniciar la terapia biológica.
3.2.2 Criterios de exclusión:
Se excluyeron del estudio los sujetos que cumplieron alguno de los
siguientes criterios:
• Enfermedad infecciosa activa en evolución o crónica.
• Infección por el virus B de la hepatitis.
• Tuberculosis activa o reciente contacto con enfermos con
tuberculosis.
• VIH positivo conocido
• Mujeres en periodo de lactancia o embarazadas.
• Insuficiencia cardiaca grave.
• Evidencia de enfermedad desmielinizante.
Metodología
119
• Citopenias.
• Exposición previa a terapia biológica con anti-TNF.
• Hipersensibilidad conocida a los componentes de los fármacos
anti-TNF.
En total, durante el periodo de estudio se registraron 50 pacientes
que cumplieron los criterios de inclusión preestablecidos.
4. RECOGIDA DE INFORMACIÓN Además de la edad, sexo, diagnóstico médico de AR o EA, tiempo
de evolución y tratamiento previo convencional con fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), corticoides o
AINEs, se recogieron de la Historia Clínica los siguientes datos de
parámetros clínicos y de laboratorio:
• Factor reumatoide (FR)
Es un parámetro que indica la presencia y nivel de IgM especifica
contra las inmunoglobulinas IgG anormales, producidas por los linfocitos
de la membrana sinovial de las articulaciones afectadas de artritis
reumatoide, aunque también se puede positivizar en otras enfermedades.
Hasta un 8% de los individuos sanos presentan FR y la frecuencia
aumenta con la edad. El FR se asocia con un mayor riesgo de
manifestaciones extraarticulares, como nódulos reumatoideos y
vasculitis, y una enfermedad articular erosiva grave. En general, tienen
menor capacidad funcional y un peor pronóstico. El aumento de la
concentración sérica de FR de clase IgA en los primeros años de
evolución supone un mayor riesgo de artritis erosiva grave.
Metodología
120
• Nódulos reumatoideos
Aparecen en el 20-35% de los pacientes con AR.
• HLA-B27
Existe una alta asociación entre EA y el antígeno de
histocompatibilidad HLA-B27, además hay evidencia de que la
molécula HLA-B27 está directamente implicada en la patogenia de la
enfermedad. El antígeno está presente en alrededor del 90% de
todos los pacientes caucasianos con EA, mientras que en la
población general no supera el 8%.
• VSG y PCR
La velocidad de sedimentación globular (VSG) por el método de
Westergren y la proteina C reactiva (PCR) mediante la técnica de
reacción en cadena de la polimerasa se utilizan como marcadores
biológicos de inflamación. La elevación de la VSG en el contexto de
un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica puede ser debido a
una enfermedad intercurrente (ej. infección) que pueda relacionarse
con un brote o bien secundario a un brote en sí mismo. La elevación
de la PCR se observa en situaciones de inflamación y estrés físico,
normalmente paralela a la VSG, aunque se eleva y normaliza más
rápidamente.
• EVA de la enfermedad
Valoración global de la enfermedad por el paciente en escala
analógica visual (0 a 10 cm) o numérica (0 a 10), que se ha mostrado
de gran utilidad en la evaluación de la respuesta terapéutica a
agentes biológicos.
Metodología
121
• EVA del dolor
Evaluación del dolor realizada por el paciente en una escala
analógica visual (0 a 10 cm) o numérica (0 a 10). En el caso de EA se
refiere a dolor raquídeo (axial) de naturaleza inflamatoria (nocturno).
• NAD y NAT
Recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas.
• Número de entesis dolorosas (NET)
Recuento de entesitis periféricas, en el caso de enfermedad
periférica de la EA.
• DAS-28
El DAS 28 (Disease Activity Score) (Van Gestel AM y cols.,1998)
es un Índice cuantitativo para evaluar la actividad de la artritis
reumatoide. Existen calculadoras empleadas específicamente para el
cálculo del DAS, en las que se van introduciendo los valores de cada
una de las variables que incluye para obtener el resultado. Su
interpretación permite valorar la actividad de la enfermedad y la
respuesta al tratamiento médico. El DAS consta de cuatro variables:
- número de articulaciones dolorosas (28 articulaciones).
NAD
- número de articulaciones tumefactas o inflamadas (28
articulaciones). NAT
- velocidad de sedimentación globular (VSG) o proteina C
reactiva (PCR).
Metodología
122
- EVA de la enfermedad: evaluación global de la
enfermedad por el enfermo en una escala análoga visual
de 1 a 10 cm.
Una vez incorporados los datos de dichas variables, se facilita
automáticamente el valor de este índice en el campo resultado DAS28
por medio de la siguiente fórmula establecida para el cálculo del mismo:
DAS28 = 0,56 x Raíz 2 ([NAD]) + 0,28 x Raíz 2 ([NAT]) + 0,7 x Ln ([VSG])
+ 0,014 x [EGE].
El Indice DAS28 nos permite saber si hay actividad inflamatoria de la AR.
A partir del DAS28, se obtienen criterios de mejoría individual de
la artritis reumatoide como se indica en el cuadro siguiente. La monitori-
zación sistemática de la actividad inflamatoria en la AR ayuda a
determinar si: a) la terapia es efectiva; b) la inflamación reumatoide está
bajo control; c) se necesita tratamiento más agresivo, o d) se necesita
ajustar dosis.
Además de los datos mencionados, para valorar la respuesta a la
medicación tanto en la actividad de la enfermedad como en la capacidad
funcional y calidad de vida, se utilizaron como Instrumentos de medida
los cuestionarios que se describen mas adelante en este apartado de
metodología, cuyos resultados se incorporaron a la Hª Clínica de los
pacientes. Todos los cuestionarios utilizados en el estudio, fueron
autoinformados por los pacientes si sabían leer y tenían un adecuado
grado de instrucción. En caso contrario, fueron cumplimentados
Metodología
123
mediante entrevista por parte del médico, que en este caso fue el
investigador del presente estudio. Cuadro 8. Criterios EULAR (The European League Against Rheumatism) de mejoría individual de la AR.
5. VARIABLES EN ESTUDIO
Para una mejor comprensión y desarrollo del trabajo, se han
agrupado las variables como: Variables de sujeto e historial de
enfermedad, variables de capacidad funcional, variables de actividad de
la enfermedad y variables de calidad de vida.
Metodología
124
5.1 Variables de sujeto e historial de enfermedad reumática
En este grupo se incluyeron las variables clínicas de los pacientes
antes de instaurar el tratamiento con fármacos anti-TNF:
• Edad: años en la fecha de evaluación, obtenida a partir de la
fecha de nacimiento.
• Sexo: Hombre = 1, Mujer = 2
• Tipo de enfermedad reumática diagnosticada: artritis reumatoide
(AR = 1) o espondilitis anquilosante (EA = 2).
• Tiempo de evolución de la enfermedad: 1<1año, 2=1-5 años, 3 >
5 años.
• Tratamiento previo con FAME en su caso, especificando:
0=ninguno, 1=sulfasalazina, 2=metotrexato, 3=leflunomida,
4=otros o 5=asociación de alguno de ellos.
• Tratamiento previo con corticoides: (1=Si, 2=No).
• Tratamiento previo con AINEs: (1=Si, 2=No).
• Factor reumatoide (FR) para pacientes con AR: (1=positivo,
2=negativo)
• Nódulos reumatoideos para pacientes con AR: (1=Si, 2=No).
• HLA-B27 para pacientes con EA: (1=positivo, 2=negativo)
5.2 Variables de capacidad funcional
En este apartado se incluyeron las variables utilizadas para definir
capacidad funcional en ambos grupos de pacientes reumáticos, al inicio y
4 meses después de iniciar la terapia biológica con anti-TNF.
Metodología
125
• HAQ (Health Assessment Questionnaire) para pacientes con AR:
valora la dependencia/independencia para realizar las actividades
básicas cotidianas: vestirse y asearse, levantarse, comer,
caminar/pasear, higiene personal, alcanzar, prensión y otras
actividades. La puntuación final del HAQ es una media de las 8
áreas por lo que su recorrido varía entre 0 (no discapacidad) y 3
(máxima discapacidad)
• BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) para
pacientes con EA: es un índice de capacidad funcional para
pacientes con EA. Utiliza 8 preguntas relacionadas con la
capacidad funcional de diferentes regiones anatómicas del
organismo y otras dos acerca de la capacidad del paciente para
realizar actividades cotidianas. Cada pregunta se contesta sobre
una escala visual analógica (EVA). La puntuación global es el
promedio de las puntuaciones de cada una de las 10 preguntas de
que consta el cuestionario y va de 0 (mejor función) a 10 (peor
función).
5.3. Variables de actividad de la enfermedad
En este grupo se incluyeron las variables utilizadas para definir
actividad de la enfermedad en ambos grupos de pacientes reumáticos, al
inicio y 4 meses después de iniciar la terapia biológica con anti-TNF.
• DAS 28 (Disease Activity Score) para pacientes con AR: es un
índice para evaluar la actividad inflamatoria de la artritis reumatoide.
Las variables que utiliza son:
Metodología
126
- número de articulaciones dolorosas (28 articulaciones).
NAD
- número de articulaciones tumefactas o inflamadas (28
articulaciones). NAT
- velocidad de sedimentación globular (VSG) o proteína C
reactiva (PCR)
- Escala Analógica Visual (EVA) para valorar el dolor
Cuanto menor es el valor, menor actividad de la enfermedad y por
tanto buena respuesta al tratamiento. DAS 28 < 3,2 indica baja actividad
de enfermedad.
• BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) para
pacientes con EA: es un índice de actividad de la EA. Utiliza
diferentes dominios relacionados con la actividad de la enfermedad,
que incluyen fatiga, dolor en esqueleto axial, dolor e inflamación en
articulaciones periféricas, malestar en regiones dolorosas al tacto o
la presión y rigidez matutina a la que se refieren dos preguntas, una
acerca de su intensidad y otra sobre su duración. Una puntuación
final superior a 4 o 40 según la escala utilizada, indica enfermedad
activa. La determinación de los datos de laboratorio (VSG y PCR)
también debe realizarse y complementarse con el BASDAI en la
valoración que el médico haga de la actividad de la enfermedad.
• VSG (Velocidad de Sedimentación Globular): como marcador
biológico de inflamación. Cuanto menor sea su valor, menor
actividad de la enfermedad.
Metodología
127
• PCR (Proteína C Reactiva): como marcador biológico de
inflamación. Cuanto menor sea su valor, menor actividad de la
enfermedad.
• EVA dolor (Escala Visual Analógica del dolor): escala numérica de
0 a 10, cuanto mayor es el valor, mayor sensación subjetiva del
paciente de dolor.
• EVA de la enfermedad (Escala Visual Analógica de la enfermedad):
escala numérica de 0 a 10, cuanto mayor es el valor, mayor
sensación de enfermedad por parte del paciente.
• Número de articulaciones dolorosas (NAD).
• Número de articulaciones tumefactas (NAT).
• Número de entesis dolorosas (NET) para pacientes con EA.
• Tratamiento anti – TNF prescrito
• Necesidad de tratamiento suplementario a la terapia anti-TNF en
su caso, como corticoides, AINEs o FAMES. (1=Si, 2=No).
• Efectos secundarios del tratamiento con anti-TNF durante los 4
meses de tratamiento (1=Si, 2=No).
• Respuesta al tratamiento anti – TNF según criterios EULAR de
mejoría AR
5.4 Variables de calidad de vida
En este apartado se incluyeron las variables utilizadas para definir
calidad de vida en ambos grupos de pacientes reumáticos, al inicio y 4
meses después de iniciar la terapia biológica con anti-TNF.
Metodología
128
• Versión española del Cuestionario de Salud SF-36 (Health Survey
SF-36): El cuestionario de salud SF-36 fue desarrollado para su
uso durante el Medical Outcomes Study (MOS) para medir
conceptos genéricos de salud relevantes a través de la edad, la
enfermedad y los grupos de tratamiento. Los ítems y las
dimensiones del SF 36 están puntuados de forma que a mayor
puntuación mejor es el estado de salud. Para cada dimensión, los
ítems son codificados, agregados y transformados en una escala
que tiene un recorrido desde 0 (el peor estado de salud para esa
dimensión) hasta 100 (el mejor estado de salud). El cuestionario
no ha sido diseñado para crear un índice global. Sin embargo,
permite el cálculo de dos puntuaciones resumen, mediante la
combinación de las puntuaciones de cada dimensión; una es la
suma del estado de salud física y otra el estado de salud mental.
En la tabla siguiente se muestran sus principales características.
• Cuestionario de calidad de vida en AR (QOL-RA): Consta de 8
ítems en el que cada uno de ellos contiene una definición del
elemento considerado, seguido por una escala horizontal
numerada con 10 puntos entre 1 (muy mal) y 10 (excelente). Los
elementos sobre los que se interroga son: capacidad física, dolor,
interacción con la familia y los amigos, ayuda de la familia y los
amigos, depresión, ansiedad, artritis y salud.
• Cuestionario de calidad de vida en EA (ASQoL): Consta de 18
preguntas, cada una de las cuales tiene únicamente 2 posibles
respuestas. Las respuestas afirmativas se puntúan como 1 y las
negativas como 0. La puntuación global es la suma de las
puntuaciones de cada pregunta y puede estar entre 0 (la mejor
CVRS) y 18 (la peor CVRS).
Metodología
129
DIMENSIONES nº. DE ITEMS
nº. DE NIVELES RESUMEN DEL CONTENIDO
1. FUNCIÓN FÍSICA (PF) 10 21
Grado en que la salud limita las actividades físicas tales como el autocuidado, caminar, subir escaleras, inclinarse, coger o llevar pesos, y los esfuerzos moderados e intensos.
2. ROL FÍSICO (RP) 4 5
Grado en que la salud física interfiere en el trabajo y en otras actividades diarias, lo que incluye el rendimiento menor que el deseado, la limitación en el tipo de actividades realizadas o la dificultad en la realización de actividades.
3. DOLOR CORPORAL (BP) 2 11
La intensidad del dolor y su efecto en el trabajo habitual, tanto fuera de casa como en el hogar.
4. SALUD GENERAL (GH) 5 21
Valoración personal de la salud que incluye la salud actual, las perspectivas de salud en el futuro y la resistencia a enfermar.
5. VITALIDAD (VT) 4 21 Sentimiento de energía y vitalidad, frente al sentimiento de cansancio y agotamiento.
6. FUNCIÓN SOCIAL (SF)
2
9 Grado en el que los problemas de salud física o emocional interfieren en la vida social habitual.
7. ROL EMOCIONAL (RE) 3 4
Grado en el que los problemas emocionales interfieren en el trabajo u otras actividades diarias, lo que incluye la reducción en el tiempo dedicado a esas actividades, el rendimiento menor que el deseado y una disminución del cuidado al trabajar.
8. SALUD MENTAL (MH) 5 26
Salud mental general, lo que incluye la depresión, la ansiedad, el control de la conducta y el control emocional y el efecto positivo en general.
EVOLUCIÓN DECLARADA DE LA
SALUD (HT) 1 5 Valoración de la salud actual comparada
con la de un año atrás.
Cuadro 9. Conceptos de salud; número de ítems y niveles; resumen del contenido de las ocho escalas del SF-36 y del ítem de la evolución de la salud.
Metodología
130
6. PROCEDIMIENTO
Una vez seleccionados e informados los pacientes objeto de
estudio, firmaron su consentimiento para recibir el tratamiento alternativo
anti-TNF (anexos 1 y 2). Los datos relativos a las variables consideradas
fueron recogidos de la historia clínica de los pacientes, tanto en la fase
inicial de selección, como durante el estudio, aportando la información
complementaria relativa a las variables consideradas, antes y después
de los cuatro meses de tratamiento con los fármacos indicados.
6.1 Fármacos anti-TNF prescritos:
• Infliximab
El infliximab se administra en perfusión intravenosa, en artritis
reumatoide a dosis de 3 mg/kg seguida de dosis adicionales a las 2 y
6 semanas siguientes a la primera y posteriormente una cada 8
semanas. La utilización de infliximab permite un ajuste personalizado
de la dosis incrementando la dosis por Kg o disminuyendo el período
entre infusiones a 6 semanas. En la EA a dosis de 5 mg/kg seguida
de dosis adicionales a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y
posteriormente cada 6 a 8 semanas.
• Etanercept
El etanercept se administra de forma subcutánea, es absorbido
lentamente, con un pico de concentración a las 50 horas. Su vida
media es de 4 días; la dosis habitual es de 25 mg dos veces por
semana. Un régimen de 50 mg semanal parece ser tan efectivo como
la pauta convencional (Keystone EC y cols., 2004). La dosis de más
Metodología
131
de 50 mg de etanercept a la semana, no se ha asociado a mayores
efectos beneficiosos, pero sí incrementa el riesgo de efectos
secundarios (Kremer JM., 2009).
La elección del agente se ha realizado en primer lugar siguiendo
las indicaciones para las que ha sido aprobado según ficha técnica, en
nuestro caso, los dos agentes estarían indicados en las dos patologías
de referencia de nuestro estudio, es decir, para la AR y EA. Se ha tenido
en consideración la vía y frecuencia de administración, adecuando así la
elección del agente a las características del paciente. En última instancia,
la elección de un fármaco u otro ha sido determinada fundamentalmente
por la edad, nivel cultural y apoyo familiar, ya que la aplicación de
etanercept al ser subcutánea y autoaplicarse normalmente por el propio
paciente o por un familiar en el domicilio, precisa de un adecuado grado
de instrucción. En el caso de infliximab, al ser aplicado en nuestro
hospital de día por una enfermera, el paciente solo debe acudir cada 8 o
6 semanas al hospital para su aplicación.
En ambos casos, una vez iniciado el tratamiento con fármacos
anti-TNF por persistencia de actividad de la enfermedad, y después de
que el paciente se haya sometido a un tratamiento convencional correcto
con FAMEs sin éxito (fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad), corticoides o AINEs según el caso, se evaluó la respuesta
terapéutica a los 4 meses. Cuando con el agente utilizado se alcanza el
objetivo terapéutico, se continúa el tratamiento de forma indefinida,
realizando cada 3-6 meses las evaluaciones anteriormente indicadas. Si
a los 4 meses de iniciado el tratamiento no se ha conseguido el objetivo
Metodología
132
terapéutico o el paciente deja de responder posteriormente, se
recomienda cambiar de tratamiento.
Para poder detectar posibles efectos secundarios de la terapia
biológica y la necesidad de suplementar dicho tratamiento con
corticoides, FAMEs o AINEs, se realizaron algunas visitas; en el caso de
infliximab, a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera infusión y
posteriormente cada 8 o 6 semanas coincidiendo así la visita con el
momento de la infusión; en el caso de etanercept, se realizó una primera
visita a los dos meses tras la primera aplicación del fármaco y
posteriormente a los cuatro meses, para valorar la eficacia del
tratamiento.
6.2 Cuestionarios Utilizados.
• HAQ para pacientes con AR (anexo 3)
El HAQ (Health Assessment Questionnaire) (Fries JF y cols., 1980;
Fries JF y cols., 1982) es un cuestionario validado y estandarizado para
pacientes con AR (Esteve-Vives J y cols., 1993), que mide las
dificultades en la ejecución de actividades de la vida diaria, como higiene
personal, vestirse o caminar. El HAQ es autoaplicado y consta de 20
ítems agrupados en 8 áreas: vestirse y asearse, levantarse, comer,
caminar/pasear, higiene personal, alcanzar, prensión y otras
actividades. Cada ítem se puntúa de 0 a 3 según la siguiente escala: 0 =
sin dificultad, 1 = con alguna dificultad, 2 = con mucha dificultad, 3 =
incapaz de hacerlo. La puntuación final del HAQ es una media de las 8
áreas por lo que su recorrido varía entre 0 (no discapacidad) y 3 (máxima
discapacidad). El cuestionario tiene, además, varias preguntas
correctoras, divididas en dos grupos que evalúan la necesidad de la
Metodología
133
ayuda de otra persona o de utilizar utensilios o ayudas técnicas para
realizar las actividades descritas en los 20 ítems. El interés de estas
preguntas es que pueden modificar (corregir) la puntuación de las áreas
a las que afectan. En cada una de las 8 áreas (vestirse y asearse,
levantarse, comer,...) del cuestionario, hay que escoger la puntuación
más alta de los 2 ó 3 ítems que la componen, por lo que se obtienen 8
puntuaciones. Así, los 20 ítems iniciales quedan reducidos a 8. En todas
las áreas en que se obtenga una puntuación de [2] ó [3] no es necesario
mirar las preguntas correctoras.
• BASFI para pacientes con EA (anexo 4)
El BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) es un
índice de capacidad funcional para pacientes con EA. El cuestionario
autoadministrado que fue desarrollado originalmente en lengua ingles por
el grupo del Dr. Calin, consta de 8 preguntas relacionadas con la
capacidad funcional de diferentes regiones anatómicas del organismo y
otras dos acerca de la capacidad del paciente para realizar actividades
cotidianas. Cada pregunta se contesta sobre una escala visual analógica
(EVA) de 100 mm, cuyo extremo izquierdo (identificado en la versión
original con la palabra “easy”) representa la ausencia de dificultad para
realizar la actividad a la que se refiere la pregunta, mientras que extremo
derecho (identificado con la palabra “imposible”) representa la máxima
dificultad (enteramente, la imposibilidad) para llevar a cabo la actividad
referida. Se pide al paciente que realice una marca vertical en el punto de
la EVA que crea que mejor refleja su situación actual. Para puntuar el
cuestionario se mide la distancia entre el extremo izquierdo de la EVA y
la marca realizada por el paciente, con lo que se obtiene una puntuación
que puede estar comprendida entre 0 y 100 (o entre 0 y 10, si se mide en
Metodología
134
centímetros). La puntuación global es el promedio de las puntuaciones
de cada una de las 10 preguntas y va de 0 (mejor función) a 100 (peor
función).
El BASFI ha demostrado excelentes propiedades clinimétricas
tanto en el aspecto de validez (buena correlación con otros instrumentos
de función física y con diferentes “constructos” de la enfermedad), como
en los de confiabilidad (reproducibilidad de la versión original con r de
Pearson de 0,89 y consistencia interna con alfa de Cronbach de 0,93) y
sensibilidad al cambio. La distribución de sus puntuaciones es gaussiana,
representando adecuadamente el amplio espectro de los pacientes con
EA. Es factible su aplicación en la práctica clínica diaria, ya que resulta
de fácil comprensión por los pacientes y el tiempo empleado en
responderlo está en torno al minuto y medio en la versión original.
Además, el BASFI ha sido adaptado a otros idiomas. En la última
versión (Cardiel MH y cols., 2003), las EVA fueron sustituidas por escalas
numéricas (de 0 a 10) con el objetivo de mejorar la comprensión del
cuestionario por los pacientes. La versión validada en castellano
(Hernández-Cruz B y cols., 1998) utiliza EVA y ha demostrado
propiedades clinimétricas similares a las de la versión original, pudiendo
aplicarse en nuestro medio tanto en estudios experimentales como en la
práctica clínica diaria.
• BASDAI para pacientes con EA (anexo 5)
El BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index),
(Garrett S y cols., 1994) es un cuestionario autoadministrado que fue
Metodología
135
desarrollado por el grupo del Dr. Calin en 1994, para medir actividad de
la EA.
Consta de 6 preguntas que se refieren a diferentes dominios
relacionados con la actividad de la enfermedad, que incluyen fatiga, dolor
en esqueleto axial, dolor e inflamación en articulaciones periféricas,
malestar en regiones dolorosas al tacto o la presión y rigidez matutina a
la que se refieren dos preguntas, una acerca de su intensidad y otra
sobre su duración. Las cinco primeras preguntas se responden sobre
EVA de 100 mm o de 10 cm, en cuyo extremo izquierdo aparece en la
versión original en inglés la palabra “none” (es decir, que el paciente no
tiene el síntoma acerca del cual se pregunta), mientras que en el extremo
derecho figuran las palabras “very severe” (es decir, la máxima
intensidad del síntoma). La sexta pregunta se refiere a la duración de la
rigidez matutina en horas y se contesta sobre una línea también de 100
mm o 10 cm, en la que aparecen señalados los puntos correspondientes
a 0, 0,5, 1, 1,5 y 2 horas. En cada pregunta se le pide al paciente que
haga una marca vertical en el punto de la línea que mejor represente su
situación en la última semana. Cada pregunta se puntúa midiendo la
distancia entre el extremo izquierdo de la EVA y la marca realizada por el
paciente. El BASDAI global es el promedio de las puntuaciones de las 6
preguntas y puede estar entre 0 (no actividad) y 10 o 100 (máxima
actividad), según la escala que utilicemos.
El BASDAI ha demostrado ser un instrumento válido confiable,
sensible al cambio y factible de aplicar tanto en estudios experimentales
como en la práctica clínica diaria, ya que el tiempo empleado por los
pacientes en contestarlo es inferior a 2 minutos. Como puede apreciarse,
Metodología
136
el índice, al tratarse de un cuestionario que contesta el paciente, es
completamente subjetivo, en el sentido de que proporciona la valoración
de cada uno de los síntomas desde la perspectiva del paciente y no
incorpora valoración del médico ni tampoco datos, como podrían ser los
de laboratorio. En este aspecto se diferencia claramente de índices de
actividad aplicados en otras enfermedades reumáticas como la artritis
reumatoide o el lupus eritematoso sistémico, que sí incorporan este tipo
de datos “objetivos”. Por tanto, a priori, la valoración de la actividad de la
enfermedad únicamente desde la perspectiva del paciente podría
considerarse un inconveniente.
El BASDAI ha demostrado de forma consistente su validez de
contenido y la simple suma de sus componentes refleja adecuadamente
la actividad de la enfermedad (Calin A y cols., 1999).
La determinación de los datos de laboratorio (VSG y PCR)
también debe realizarse y complementarse con el BASDAI en la
valoración que el médico haga de la actividad de la enfermedad.
En cualquier caso, el BASDAI se ha convertido en un instrumento
de obligado uso en los estudios en EA y podría decirse que es el
estándar de oro para medir actividad de la enfermedad, existiendo
consenso en que una puntuación superior a 4 o 40 según la escala
utilizada, indica enfermedad activa. Ha sido usado en numerosos
estudios y forma parte de los criterios consensuados para iniciar
tratamientos biológicos (Braun J y cols., 2003). El cambio en el índice
global se ha utilizado como criterio de respuesta en algunos estudios y
las dos preguntas referidas a rigidez se recomiendan para medir el
Metodología
137
dominio de inflamación en el contexto de los criterios de respuesta a
corto plazo.
Ha sido traducido y adaptado a otros idiomas, incluyendo alemán,
sueco, francés, una versión en español de América que utiliza escalas
numéricas (Cardiel MH y cols., 2003), y otra en castellano (Ariza-Ariza R
y cols., 2004) que usa EVA, al igual que la versión original.
• SF-36 (The MOS 36-item short-form healthy survey ) (anexo 6)
Es un perfil genérico del estado de salud que proporciona un método
exhaustivo, eficiente y psicométricamente sólido para medir la salud desde
el punto de vista del paciente, puntuando respuestas estandarizadas a
preguntas estandarizadas, y constituye una de las escalas genéricas con
mayor potencial de uso en la evaluación de los resultados clínicos. El SF-
36 está diseñado para ser auto-administrado, administrado por teléfono, o
administrado durante una entrevista cara a cara con encuestados de 14 o
más años de edad, tanto en la población general como en pacientes, en
estudios descriptivos y de evaluación. Existen dos versiones del
cuestionario: la estándar, en la que el período recordatorio es de 4
semanas, y la aguda, en la que el periodo recordatorio es de una semana.
Sus ítems detectan tanto estados positivos como negativos de
salud. Se desarrolló a partir de una extensa batería de cuestionarios que
incluían cuarenta conceptos relacionados con la salud. Para crear el
nuevo cuestionario de una manera eficiente, se seleccionó el mínimo
número de conceptos necesarios para mantener la validez y las
características operativas del cuestionario inicial. El cuestionario final
Metodología
138
cubre 8 dimensiones del estado de salud. Su contenido se centra en el
estado funcional y el bienestar emocional (Ware y cols.,1993).
Contiene 36 ítems que cubren dos áreas, el estado funcional y el
bienestar emocional. El área del estado funcional esta representada por
las siguientes dimensiones: función física (10 ítems), función social (2
ítems), limitaciones de rol por problemas físicos (4 ítems) y limitaciones
de rol por problemas emocionales (3 ítems). El área de bienestar incluye
las dimensiones de salud mental (5 ítems), vitalidad (4 ítems) y dolor (2
ítems). Finalmente, la evaluación general de la salud incluye la dimensión
de la percepción de la salud general (5 ítems) y el cambio de la salud en
el tiempo (un ítem, que no forma parte de la puntuación final).
El SF-36 fue construido para representar ocho de los conceptos de
salud más importantes incluidos en el MOS y otras encuestas de salud
ampliamente utilizadas. El SF-36 da como resultado un perfil de escalas
multi-ítem conteniendo de dos a diez ítems cada una, y una medida
compuesta de un solo ítem de transición de salud declarada, que no se
utiliza para puntuar ninguna de las ocho escalas multi-ítem. Las medidas
sumario de salud física y mental han sido publicadas (Ware y cols., 1995).
Los ítems y las dimensiones del SF 36 están puntuados de
forma que a mayor puntuación mejor es el estado de salud. Para cada
dimensión, los ítems son codificados, agregados y transformados en una
escala que tiene un recorrido desde 0 (el peor estado de salud para esa
dimensión) hasta 100 (el mejor estado de salud). El cuestionario no ha
sido diseñado para crear un índice global. Sin embargo, permite el
cálculo de dos puntuaciones resumen mediante la combinación de las
Metodología
139
puntuaciones de cada dimensión; una es la suma del estado de salud
física y otra el estado de salud mental. Se recomienda que tanto la
recodificación de ítems como la puntuación de las escalas se haga en un
ordenador, utilizando los algoritmos de puntuación documentados o el
software disponible (Medical Outcomes Truts, 1995).
Originalmente desarrollado para su uso en los Estados Unidos, el
SF-36 ha sido traducido y adaptado para ser utilizado internacionalmente
a través de un proyecto internacional de adaptación del cuestionario
original, común a todos los países que participaban (International Quality
of Life Assessment (IQOLA) (Evaluación internacional de la calidad de
vida) (Aaronson y cols., 1992; Ware y cols., 1994), basado en el método
de traducción y retrotraducción por profesionales y la realización de
estudios pilotos con pacientes.
El cuestionario original americano fue traducido al español por
dos personas bilingües que, además, puntuaron la dificultad para
encontrar una expresión española conceptualmente equivalente a la
original. Otros dos bilingües evaluaron la equivalencia cultural, la claridad
y la naturalidad de cada una de las frases y de las opciones de
respuesta. Esta versión fue independientemente traducida de nuevo al
inglés (retrotraducción) por otras dos personas bilingües y el resultado
fue comparado con la versión original. Posteriormente se realizó una
reunión con los autores de las versiones ya existentes en otros países en
la que se trató de armonizar el contenido del cuestionario. A continuación
se realizaron estudios piloto con diversos grupos de pacientes crónicos
para valorar la comprensión y la factibilidad de administración del
cuestionario. Finalmente, antes de producir la versión definitiva del
Metodología
140
cuestionario, se llevó a cabo un estudio empírico de calibración de las
opciones de respuesta del cuestionario, que demostró la ordinalidad de
dichas opciones de respuesta y una alta equivalencia con la versión
original americana (Alonso et al., 1995).
La equivalencia de la versión española fue evaluada a través de
diversos estudios (Alonso et al., 1995). Se realizaron retrotraducciones
que fueron comparadas con la versión original por investigadores
independientes. Asimismo, se realizó una reunión con los investigadores
autores de las versiones del cuestionario en otros países (Alemania,
Australia, Canadá, Francia, Holanda, Italia, Reino Unido y Suecia) para
armonizar el contenido en los casos con expresiones alternativas.
Finalmente, se hizo un estudio piloto con pacientes crónicos para evaluar
la factibilidad y la comprensión del cuestionario.
• QOL-RA para pacientes con AR (anexo 7)
El instrumento Quality of Life in Rheumatoid Arthritis (QOL-RA
Scale) es un cuestionario específicamente diseñado para valorar la
calidad de vida en la AR, que ha sido publicado en inglés y adaptado de
forma simultánea al castellano (Danao LL y cols., 2001). Se trata de un
cuestionario de 8 ítems en el que cada uno de ellos contiene una
definición del elemento considerado, seguido por una escala horizontal
numerada con 10 puntos entre 1 (muy mal) y 10 (excelente). Los
elementos sobre los que se interroga son: capacidad física, dolor,
interacción con la familia y los amigos, ayuda de la familia y los amigos,
depresión, ansiedad, artritis y salud. El cuestionario es sencillo y su
validez ha sido demostrada en estos pacientes.
Metodología
141
• ASQoL para pacientes con EA (anexo 8).
El ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) (Doward LC y
cols., 2003), es un cuestionario específicamente diseñado para valorar la
calidad de vida en la EA. Originalmente se desarrolló en el Reino Unido y
Países Bajos de forma paralela, con la idea de reflejar no sólo los
síntomas clínicos y la discapacidad que provoca la EA sino el impacto
global de la enfermedad en la vida de los pacientes. Se ha utilizado en
diversos estudios realizados en pacientes con EA, demostrando buenas
propiedades clinimétricas.
El ASQoL consta de 18 preguntas, cada una de las cuales tiene
únicamente 2 posibles respuestas (en la versión original en inglés “Yes” o
“No”). Las respuestas afirmativas se puntúan como 1 y las negativas
como 0. La puntuación global es la suma de las puntuaciones de cada
pregunta y puede estar entre 0 (la mejor CVRS) y 18 (la peor CVRS). Si
hay más de 3 preguntas en blanco no se puede calcular la puntuación
global. En el caso de que haya entre 1 y 3 preguntas en blanco, la
puntuación global se calcula de acuerdo con la fórmula 18x / 18-m,
donde x es la puntuación global para las preguntas contestadas y m es el
número de preguntas en blanco.
La versión en español del ASQoL es válida, fiable y factible de
aplicar en nuestro medio para medir la CVRS de los pacientes con EA.
Comparado con el instrumento genérico SF-36, el ASQoL mostró una
alta correlación con los componentes físico y mental de este instrumento
y con los dominios relacionados con el dolor, las limitaciones por
problemas físicos y la vitalidad. Es destacable que el ASQoL mostró
coeficientes de correlación ≥ 0,50 con todos los dominios del SF-36,
Metodología
142
excepto con el de limitaciones por problemas emocionales (rho = 0,42).
Ello sugiere que las preguntas del ASQoL representan adecuadamente
los principales aspectos del concepto de CVRS contenidos en el
instrumento genérico SF-36. Además, la versión en español del ASQoL
tuvo una correlación alta con la mayoría de los “constructos”
representativos de la EA, con excepción de las medidas metrológicas, las
cuales tampoco presentan buena correlación con el SF-36 (Ariza-Ariza R
y cols., 2003).
La versión en español del ASQoL, al igual que las versiones
originales, posee muy buenas propiedades discriminativas y refleja
adecuadamente el estado de la enfermedad. Esto, unido a su sencillez y
factibilidad, lo convierten en un instrumento recomendable para medir la
CVRS de los pacientes españoles con EA.
7. ANALISIS DE LOS DATOS
A partir de la identificación del tipo de variables en estudio, se
realizó el estudio estadístico de los resultados, previa elaboración de una
base de datos analizada con el programa estadístico SPSS (Statistical
Package for the Social Sciences) versión 15.0 para Windows.
7.1 – Estudio descriptivo
Para todas las variables se realizó un primer análisis de tipo
descriptivo en el que además de la distribución de frecuencias para las
variables de sujeto y su historia de enfermedad (sexo, edad, tipo de
Metodología
143
enfermedad, tiempo de evolución, tratamientos previos, criterios
específicos de clasificación de enfermedad para AR y EA), se calcularon
medidas básicas de resumen como la media, mediana, rango y
desviación típica, antes de iniciar la terapia anti – TNF y cuatro meses
después, para valorar la respuesta al tratamiento en las variables de
actividad de la enfermedad (DAS 28 en AR y BASDAI en EA); capacidad
funcional (HAQ para AR y BASFI para EA) y calidad de vida específica
(Qol RA para AR y ASQol para EA) y genérica (SF-36), en todos los
pacientes de la muestra y diferenciando por patología reumática.
Todas las variables estudiadas se presentan en tablas
estructuradas que recogen en cada caso la distribución de frecuencias
absoluta y relativa y las medidas básicas de tendencia central pre y pos
tratamiento (media con su intervalo de confianza al 95%, error típico de la
media y desviación típica)
7.2 – Análisis Inferencial
Una vez comprobada la normalidad de las variables en el estudio,
para valorar los efectos terapéuticos de la medicación en la actividad de
la enfermedad, capacidad funcional y calidad de vida, se ha realizado la
comparación de medias para muestras relacionadas mediante el
estadístico t de Student.
Para comparar las puntuaciones obtenidas en nuestra muestra en
las diferentes dimensiones del cuestionario SF-36, con las normas
poblacionales de referencia se han seguido las tablas de percentiles (P)
del cuestionario SF-36, para la población española (Alonso et al., 1998),
Metodología
144
en función de la edad, estratificada en tres grupos, < 30, 30-60 y > 60
años.
Para transformar las puntuaciones de las escalas obtenidas por
nosotros, en sus correspondientes percentiles de la población de
referencia, se han interpolado los valores siguiendo la expresión:
Px = Percentil al que corresponde el valor de la escala. Pi = Límite inferior del rango de valores de percentiles entre los que se encuentra Px Pi+1 = Límite superior del rango de valores de percentiles al que corresponde Px. Xi = Límite inferior de puntuación de SF-36 que corresponde al rango de valores de percentiles que corresponde a Px. Xi+1 = Limite superior de puntuación de SF-36, en el rango de percentiles. D= Puntuación de la dimensión de SF-36 que se quiere transformar. Finalmente para valorar la relación entre los cambios observados
para las variables de actividad de la enfermedad de ambas patologías
como variables dependientes o de respuesta y los cambios de las
variables clínicas y de laboratorio asociadas, se realizó el análisis de
regresión lineal múltiple, empleando cada una de las variables de
respuesta (DAS28 y BASDAI) frente al conjunto de las covariables o
variables predictoras (NAT, NAD, VSG, PCR). La construcción del
modelo se llevó a cabo empleando el método stepwise, que va
introduciendo paso a paso todas las covariables en el modelo (clínicas y
de laboratorio), permaneciendo solo las que son significativas, al nivel
fijado del 5%.
(Pi+1 – Pi) · (D – Xi) Px = Pi + -------------------------------- (Xi+1 – Xi)
RESULTADOS
Resultados
147
Las variables del estudio fueron secuenciadas para su descripción
y análisis siguiendo la agrupación previamente establecida como:
Variables de sujeto e historia de enfermedad; Variables clínicas de
actividad de la enfermedad, Variables clínicas de capacidad funcional y
Variables de calidad de vida.
Durante la evaluación inicial de los pacientes realizada antes de
comenzar la terapia con agentes biológicos, se estudiaron los distintos
grupos de variables mencionadas en un total de 50 pacientes
previamente diagnosticados y seleccionados en el Servicio de
Reumatología del H. Clínico San Cecilio de Granada. En la evaluación de
seguimiento realizada cuatro meses después, se valoraron nuevamente
dichas variables en los 50 pacientes que configuraron la cohorte.
Los resultados del estudio, se presentan siguiendo el orden
establecido en el apartado metodología para el análisis de los datos y en
relación con los objetivos planteados. Así, iniciamos este apartado con el
análisis descriptivo de todas las variables de los enfermos reumáticos
considerados, a través de la distribución de frecuencias absolutas (ni),
relativas (%) y medidas básicas de resumen como media, desviación
típica, error típico de la media, máximo, mínimo, etc…
A continuación se presentan los resultados de la comparación de
medias entre las parejas de variables pre y postratamiento consideradas
(t de Student), desde la perspectiva clínica tanto de actividad de la
enfermedad, como de repercusión funcional, cerrando este apartado con
la comparación de las puntuaciones pre y postratamiento de Calidad de
Vida de los pacientes como autopercepción de la evolución de su
Resultados
148
enfermedad, tanto en la totalidad de la muestra como estratificando por
patologías (AR y EA). Las puntuaciones de Calidad de Vida Relacionada
con la Salud, una vez estandarizadas se han comparado con la población
general española según los estratos de edad establecidos en el estudio.
Finalmente hemos realizado un análisis de regresión lineal
múltiple como modelo explicativo de las modificaciones de la actividad de
la enfermedad reumática (DAS28 y BASDAI), tomadas como variables
objetivo, en función de los parámetros clínicos y de laboratorio
considerados habitualmente en la clínica (PCR, VSG, NAT, NAD), como
variables de respuesta a la terapia anti – TNF.
Resultados
149
ANÁLISIS DESCRIPTIVO
VARIABLES DE SUJETO E HISTORIA DE ENFERMEDAD
Tabla1. Distribución de frecuencias de la Variable Sexo en la población de estudio
Sexo Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Varón
Mujer
Total
17 34%
33 66%
50 100%
Resultados
150
Tabla 2. Medidas básicas de resumen de la Variable Edad en la población de estudio
Edad Media SD Mediana Moda Mín Máx ni %
Hombres
Mujeres
Total
47.06
51.30
49.86
12.55 44.00 40 29 67 17 34 14.05 55.00 60 26 70 33 66
13.58 54.00 55 26 70 50 100
Resultados
151
Tabla 3. Distribución de frecuencias de la Variable Edad estratificada en grupos
Edad Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
< 30 Años
30-60 Años
> 60 Años
Total
4 8% 33 66%
13 26%
50 100%
Resultados
152
Tabla 4. Distribución de los pacientes de la muestra según patología reumática considerada
Patología Reumática
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Artritis Reumatoide
Espondilitis Anquilosante
37 74% 13 26%
Resultados
153
Tabla 5. Distribución de los pacientes de la muestra según tiempo evolución de la enfermedad
Tiempo evolución
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
< 1 Años
1-5 Años
> 5 Años
4 8% 17 34%
29 58%
0
10
20
30
40
50
60
<1 1-5 >5
Resultados
154
Tabla 6. Distribución de los pacientes de la muestra según tratamiento previo con FAME
Ttº previo con FAME
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
0- Ninguno
1- Sulfasalazina
2- Metotrexato
3- Leflunomida
4- Asociación 2 FAMES
3 6% 7 14%
30 60%
3 6%
7 14%
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4
Resultados
155
Tabla 7. Distribución de los pacientes de la muestra según tratamiento previo con Corticoides
Ttº previo con Corticoides
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
SI
NO
40 80% 10 20%
0
20
40
60
80
S I NO
Resultados
156
Tabla 8. Distribución de los pacientes de la muestra según tratamiento previo con AINEs Ttº previo con AINEs
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
SI
NO
48 96%
2 4%
0
20
40
60
80
100
S I N O
Resultados
157
VARIABLES CLÍNICAS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD Y DE CAPACIDAD FUNCIONAL Tabla 9. Distribución de los pacientes de la muestra afectos de AR según Factor Reumatoide
Factor Reumatoide Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
FR positivo
FR Negativo
Total
24 64,86% 13 35,14%
37 100%
0
20
40
60
80
FR (+ ) FR ( - )
Resultados
158
Tabla 10. Distribución de los pacientes de la muestra afectos de AR según NR
Nódulos Reumatoideos Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Presentes
Ausentes
Total
7 18,92% 30 81,08%
37 100%
P R E S E N T E S A U S E N T E S 18 ,92%
81 ,08%
Resultados
159
Tabla 11. Distribución de los pacientes de la muestra afectos de EA según HLA B27
HLA B27 Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
HLA B27 positivo
HLA B27 negativo
Total
11 84,62% 2 15,38%
13 100%
0
20
40
60
80
100
HLA B27 (+ ) HLA B27( - )
Resultados
160
Tabla 12. Distribución de los pacientes de la muestra según fármaco anti-TNF prescrito Tratamiento anti-TNF
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Infliximab
Etanercept
Total
23 46% 27 54%
50 100%
0102030405060
I n f l i x i m a b E t a n e r c e p t
Resultados
161
Tabla 13. Distribución de frecuencias según patología y fármaco anti- TNF prescrito
0
10
20
30
40
50
A R E A
Infliximab Etanercept Total
Artritis Reumatoide
14
28%
37,84%
60,87%
23
46%
62,16%
85,19%
37
74%
Espondilitis Anquilosante
9
18%
69,23%
39,13%
4
8%
30,77%
14,81%
13
26%
Total
23
46%
27
54%
50
100%
INFLIXIMAB ETANERCEPT
Resultados
162
Tabla 14. Distribución de los pacientes de la muestra según necesidad de tratamiento
suplementario a la terapia anti-TNF prescrita
Tratamiento suplementario Frecuencia absoluta - Frecuencia relativa
Si Ttº suplementario
No Ttº suplementario
Total
18 36% 32 64%
50 100%
36,00%
64,00%
Si
No
Resultados
163
Tabla 15. Distribución de los pacientes de la muestra según presentación de efectos secundarios a la terapia anti-TNF prescrita
Efectos secundarios
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Si Efectos secundarios
No Efectos secundarios
Total
3 6% 47 94%
50 100%
6 ,0 0 %
9 4 ,0 0 %
Si No
Resultados
164
Tabla 16. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en los pacientes AR según los criterios EULAR
Respuesta anti-TNF en AR
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Sin respuesta
Respuesta moderada
Buena respuesta
Total
2 5,4% 3 8,1%
32 86,5%
37 100%
Resultados
165
Tabla 17. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en los pacientes AR según DAS28
Respuesta anti-TNF en AR
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Alta actividad
Moderada actividad
Baja actividad
Remisión
Total
1 2,7%
14 37,8%
6 16,2%
16 43,2%
37 100%
Resultados
166
Tabla 18. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en los pacientes EA según el BASDAI
Respuesta anti-TNF en EA
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Moderada/Alta act.
Baja actividad
Remisión
Total
3 23% 5 38,5%
5 38,5%
13 100%
Resultados
167
Tabla 19. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en todos los pacientes según EVA del dolor
Respuesta anti-TNF
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Moderada/Alta act.
Baja actividad
Remisión
Total
22 44% 10 20%
18 36%
50 100%
Resultados
168
Tabla 20. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en todos los pacientes según EVA de la enfermedad
Respuesta anti-TNF
Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa
Moderada/Alta act.
Baja actividad
Remisión
Total
22 44% 9 18%
19 38%
50 100%
Resultados
169
Tabla 21. Valores medios de la Escala Visual analógica del dolor pre y pos tratamiento
EVA – DOLOR (n = 50)
Medidas PRE Medidas POS
Media
SD
EEM
7,34 3,29
1,25 1,53
0,17 0,21
Resultados
170
Tabla 22. Valores medios de la variable EVA de la enfermedad pre y pos tratamiento
EVA – ENFERMEDAD (n = 50)
Medidas PRE Medidas POS
Media
SD
EEM
7,38 3,25
1,25 1,51
0,17 0,21
Resultados
171
Tabla 23. Valores medios de la variable número de articulaciones dolorosas pre y pos tratamiento
NAD (n = 50)
Medidas PRE Medidas POS
Media
SD
EEM
5,82 1,34
4,22 1,99
0,59 0,28
Resultados
172
Tabla 24. Valores medios de la variable número de articulaciones tumefactas pre y pos tratamiento
NAT(n = 50)
Medidas PRE Medidas POS
Media
SD
EEM
2,76 0,28
2,28 0,60
0,32 0,08
Resultados
173
Tabla 25. Valores medios de la variable proteína C reactiva (PCR) pre y pos tratamiento
PCR (n = 50)
Medidas PRE Medidas POS
Media
SD
EEM
2,67 0,68
2,71 0,80
0,38 0,11
Resultados
174
Tabla 26. Valores medios de la variable velocidad de sedimentación globular (VSG) pre y pos tratamiento
VSG (n = 50)
Medidas PRE Medidas POS
Media
SD
EEM
40,16 17,68
17,68 12,73
2,50 1,80
Resultados
175
ANÁLISIS INFERENCIAL
COMPARACIÓN DE MEDIDAS PRE Y POS TRATAMIENTO ANTI – TNF EN LOS PACIENTES DEL ESTUDIO
Tabla 27. Comparación pre y postratamiento de la Escala Visual Analógica del dolor y de la enfermedad
Variables
n = 50
Pre-
Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia
Pre-Pos
t
p-valor
Eva Dolor
Media 7.34 SD 1.25 EEM 0.17
Media 3.29 SD 1.53 EEM 0.21
Media 4.05 SD 1.56 EEM 0.22
18.29
0.0001
Eva Enfermedad
Media 7.38 SD 1.25 EEM 0.17
Media 3.25 SD 1.51 EEM 0.21
Media 4.13 SD 1.61 EEM 0.22
18.11
0.0001
Resultados
176
Tabla 28. Comparación pre y postratamiento del número de articulaciones dolorosas y tumefactas
Variables
n = 50
Pre-
Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia
Pre-Pos
t
p-valor
NAD
Media 5.82 SD 4.22 EEM 0.59
Media 1.34 SD 1.99 EEM 0.28
Media 4.48 SD 3.59 EEM 0.50
8.81
0.0001
NAT
Media 2.76 SD 2.28 EEM 0.32
Media 0.28 SD 0.60 EEM 0.08
Media 2.48 SD 2.11 EEM 0.29
8.30
0.0001
Resultados
177
Tabla 29. Comparación pre y postratamiento de los parámetros de laboratorio
Variables
n = 50
Pre-
Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia
Pre-Pos
t
p-valor
VSG
Media 40.16 SD 17.68 EEM 2.50
Media 17.68 SD 12.73 EEM 1.80
Media 22.48 SD 16.65 EEM 2.35
9.54
0.0001
PCR
Media 2.67 SD 2.71 EEM 0.38
Media 0.68 SD 0.80 EEM 0.11
Media 1.98 SD 2.69 EEM 0.38
5.21
0.0001
Resultados
178
Tabla 30. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de actividad de la enfermedad (DAS28) y capacidad funcional (HAQ) en la Artritis Reumatoide
Variables
n = 37
Pre-
Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia
Pre-Pos
t
p-valor
DAS 28
Media 5.43 SD 0.66 EEM 0.10
Media 3.01 SD 1.08 EEM 0.17
Media 2.42 SD 1.06 EEM 0.17
13.82
0.0001
HAQ
Media 2.29 SD 0.31 EEM 0.05
Media 1.24 SD 0.54 EEM 0.09
Media 1.05 SD 0.49 EEM 0.08
12.85
0.0001
Valores de Referencia y modificación DAS28:<3,2 baja actividad y < 2,6 remisión. Criterios EULAR de Respuesta: modificación DAS28 0.6 -1,2 moderada; > 1,2 buena.
Resultados
179
Tabla 31. Comparación de puntuaciones pre y postratamientoo de número de entesis dolorosas, actividad de la enfermedad (BASDAI) y capacidad funcional (BASFI) en la Espondilitis Anquilosante
Variables
n = 13
Pre-
Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia
Pre-Pos
t
p-valor
NED
Media 1.08 SD 1.11 EEM 0.30
Media 0.00 SD 0.00 EEM 0.00
Media 1.07 SD 1.11 EEM 0.30
3.48
0.005
BASDAI
Media 6.15 SD 1.34 EEM 0.37
Media 2.79 SD 1.17 EEM 0.32
Media 3.36 SD 1.41 EEM 0.39
8.59
0.0001
BASFI
Media 6.72 SD 1.01 EEM 0.28
Media 3.67 SD 1.92 EEM 0.53
Media 3.05 SD 1.34 EEM 0.37
8.16
0.0001
Resultados
180
ANÁLISIS DE LAS PUNTUACIONES DE CALIDAD DE VIDA
Tabla 32. Comparación de medias pre y postratamiento de las puntuaciones del cuestionario especifico de CVRS en Artritis Reumatoide
Variables
n = 37
Pre-
Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia Pre-
Pos
t
p-valor
QOL-RA
Media 3.00 SD 0.77 EEM 0.12
Media 6.91 SD 1.31 EEM 0.21
Media - 3.90 SD 1.31 EEM 0.21
- 18.08
0.0001
Resultados
181
Tabla 33. Comparación de las puntuaciones pre y postratamiento del cuestionario especifico de CVRS en Espondilitis Anquilosante
Variables
n = 13
Pre-Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia Pre-
Pos
t
p-valor
ASQoL
Media 13.85 SD 3.82 EEM 1.06
Media 4.85 SD 4.22 EEM 1.17
Media 9.00 SD 7.38 EEM 2.04
4.39
0.001
Resultados
182
Tabla 34. Análisis de Fiabilidad del cuestionario de CV SF-36 en el total de pacientes
DOMINIOS
NUMERO DE ÍTEMS
COEFICIENTE
ALFA-CRONBACH PRE-
COEFICIENTE
ALFA-CRONBACH
FUNCIÓN FÍSICA
10
0,87
0,92
ROL FÍSICO
4
-
0,99
DOLOR CORPORAL
2
0,92
0,89
SALUD GENERAL
5
0,75
0,90
VITALIDAD
4
0,85
0,86
FUNCIÓN SOCIAL
2
0,45
0,87
ROL EMOCIONAL
3
1
1
SALUD MENTAL
5
0,91
0,90
ESCALA TOTAL
35
0,89
0,97
Resultados
183
Tabla 35. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de las dimensiones del cuestionario de calidad de vida SF-36 en todos los pacientes del estudio
Variables n = 50
Pre-
Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia
Pre-Pos
t
p-valor
F. Física
Media 6.60 SD 12.18 EEM 1.72
Media 60.20 SD 23.83 EEM 3.37
Media -53.60 SD 21.33 EEM 3.01
-17.76
0.0001
Rol Físico
Media 0.00 SD 0.00 EEM 0.00
Media 58.50 SD 49.38 EEM 6.98
Media - 58.50 SD 49.38 EEM 6.98
- 8.37
0.0001
Dolor Corporal
Media 1.52 SD 5.41 EEM 0.76
Media 60.36 SD 19.18 EEM 2.71
Media - 58.84 SD 18.49 EEM 2.61
- 22.50
0.0001
Salud General
Media 9.10 SD 14.66 EEM 2.07
Media 31.88 SD 23.11 EEM 3.26
Media - 22.78 SD 17.73 EEM 2.50
- 9.08
0.0001
Vitalidad
Media 5.60 SD 9.45 EEM 1.33
Media 52.30 SD 16.45 EEM 2.32
Media - 46.70 SD 13.72 EEM 1.94
- 24.06
0.0001
Función Social
Media 12.50 SD 15.77 EEM 2.23
Media 64.00 SD 20.46 EEM 2.89
Media - 51.50 SD 18.14 EEM 2.56
-20.06
0.0001
Rol Emocional
Media 12.00 SD 32.82 EEM 4.64
Media 80.00 SD 40.40 EEM 5.71
Media - 68.00 SD 47.12 EEM 6.66
-10.20
0.0001
Salud Mental
Media 32.56 SD 18.49 EEM 2.61
Media 65.92 SD 13.97 EEM 1.97
Media -33.36 SD 16.17 EEM 2.28
- 14.58
0.0001
Componente Físico
Media 20.02 SD 4.52 EEM 0.63
Media 37.25 SD 10.44 EEM 1.47
Media - 17.22 SD 10.73 EEM 1.51
- 11.34
0.0001
Componente Mental
Media 26.82 SD 10.99 EEM 1.55
Media 47.28 SD 8.84 EEM 1.25
Media - 20.46 SD 10.72 EEM 1.51
- 13.48
0.0001
Resultados
184
Tabla 36. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de las dimensiones del cuestionario de calidad de vida SF-36 en Artritis Reumatoide
Variables n = 36
Pre-
Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia
Pre-Pos
t
p-
valor F. Física
Media 6.75 SD 12.03 EEM 1.97
Media 58.24 SD 24,30 EEM 3.99
Media -51.48 SD 21.37 EEM 3.51
-14.65
0.0001
Rol Físico
Media 0.00 SD 0.00 EEM 0.00
Media 57.43 SD 49.60 EEM 8.15
Media - 57.43 SD 49.60 EEM 8.15
- 7.04
0.0001
Dolor Corporal
Media 0,86 SD 3.93 EEM 0.64
Media 59.56 SD 19.56 EEM 3.21
Media - 58.70 SD 19.15 EEM 3.14
- 18.63
0.0001
Salud General
Media 8.78 SD 14.92 EEM 2.45
Media 29.91 SD 23.80 EEM 3.91
Media - 21.13 SD 16.93 EEM 2.78
- 7.59
0.0001
Vitalidad
Media 5.94 SD 9.84 EEM 1.61
Media 52.02 SD 17.81 EEM 2.92
Media - 46.08 SD 14.53 EEM 2.38
- 19.28
0.0001
Función Social
Media 12.83 SD 15.99 EEM 2.63
Media 62.83 SD 21.74 EEM 3.57
Media - 50.00 SD 17.17 EEM 2.82
-17.70
0.0001
Rol Emocional
Media 13.51 SD 34.65 EEM 5.69
Media 81.08 SD 39.70 EEM 6.52
Media - 67.56 SD 47.45 EEM 7.80
-8.66
0.0001
Salud Mental
Media 32.43 SD 18.85 EEM 3,09
Media 65.94 SD 15.07 EEM 2.47
Media -33.51 SD 15.61 EEM 2.56
- 13.05
0.0001
Componente Físico
Media 19.83 SD 4.14 EEM 0.68
Media 36.34 SD 10.64 EEM 1.74
Media - 16.50 SD 10.79 EEM 1.77
- 9.29
0.0001
Componente Mental
Media 27.15 SD 11.37 EEM 1.87
Media 47.63 SD 9.19 EEM 1.51
Media - 20.48 SD 10.34 EEM 1.70
- 12.04
0.0001
Resultados
185
Tabla 37. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de las dimensiones del cuestionario de calidad de vida SF-36 en Espondilitis Anquilosante
Variables n = 14
Pre-
Tratamiento
Pos-
Tratamiento
Diferencia
Pre-Pos
t
p-
valor F. Física
Media 6.15 SD 13.09 EEM 3.63
Media 65.76 SD 22.43 EEM 6.22
Media -59.61 SD 20.86 EEM 5.78
-10.30
0.0001
Rol Físico
Media 0.00 SD 0.00 EEM 0.00
Media 61.53 SD 50.63 EEM 14.04
Media - 61.53 SD 50.63 EEM 14.04
- 4.38
0.001
Dolor Corporal
Media 3.38 SD 8.26 EEM 2.29
Media 62.61 SD 18.62 EEM 5.16
Media - 59.23 SD 17.17 EEM 4.76
- 12.43
0.0001
Salud General
Media 10.00 SD 14.43 EEM 4.00
Media 37.46 SD 20.86 EEM 5.78
Media - 27.46 SD 19.78 EEM 5.48
- 5.00
0.0001
Vitalidad
Media 4.61 SD 8.52 EEM 2.36
Media 53.07 SD 12.33 EEM 3.42
Media - 48.46 SD 11.43 EEM 3.17
- 15.28
0.0001
Función Social
Media 11.53 SD 15.69 EEM 4.35
Media 67.30 SD 16.56 EEM 4.59
Media - 55.76 SD 20.80 EEM 5.76
-9.66
0.0001
Rol Emocional
Media 7.69 SD 27.73 EEM 7.69
Media 76.92 SD 43.85 EEM 12.16
Media - 69.23 SD 48.03 EEM 13.32
-5.19
0.0001
Salud Mental
Media 32.92 SD 18.19 EEM 5.04
Media 65.84 SD 10.78 EEM 2.99
Media -32.92 SD 18.34 EEM 5.08
- 6.47
0.0001
Componente Físico
Media 20.55 SD 5.61 EEM 1.55
Media 39.82 SD 9.79 EEM 2.71
Media - 19.26 SD 10.70 EEM 2.96
- 6.48
0.0001
Componente Mental
Media 25.89 SD 10.17 EEM 2.82
Media 46.29 SD 8.01 EEM 2.22
Media - 20.40 SD 12.20 EEM 3.38
- 6.02
0.0001
Resultados
186
Tabla 38. Puntuaciones Estandarizadas Pre -Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 25-34 años
Edad en Intervalos
Estadístico
PRE25 PF_Z
PRE25 RP_Z
PRE25 BP_Z
PRE25 GH_Z
PRE25 VT_Z
PRE25 SF_Z
PRE25 RE_Z
PRE25 MH_Z
<30 años Media -7,378 -3,069 -3,248 -3,997 -3,391 -5,168 -3,372 -2,535 Mediana -7,798 -3,069 -3,475 -4,534 -3,723 -5,361 -3,372 -2,374 Desv. típ 1,000 0,000 0,455 1,185 0,665 0,739 0,000 0,897 Error típ. de
la media 0,500 0,000 0,227 0,592 0,332 0,369 0,000 0,448 n 4 4 4 4 4 4 4 4
30-60 años Media -7,410 -3,069 -3,435 -4,055 -3,401 -4,905 -2,921 -2,365 Mediana -8,008 -3,069 -3,475 -4,687 -3,723 -4,975 -3,372 -2,267 Desv.típ. 1,117 0,000 0,172 0,901 0,514 1,009 1,232 1,016 Error típ. de
la media 0,194 0,000 0,030 0,157 0,089 0,176 0,214 0,177 n 33 33 33 33 33 33 33 33
>60 años Media -7,588 -3,069 -3,405 -4,357 -3,498 -5,094 -2,800 -1,823 Mediana -8,008 -3,069 -3,475 -4,687 -3,723 -5,747 -3,372 -1,412
Desv.típ. 0,823 0,000 0,252 0,844 0,459 0,988 1,396 0,884 Error típ. de
la media 0,228 0,000 0,070 0,234 0,127 0,274 0,387 0,245 n 13 13 13 13 13 13 13 13
Total Media -7,454 -3,069 -3,412 -4,129 -3,426 -4,975 -2,926 -2,237 Mediana -8,008 -3,069 -3,475 -4,687 -3,723 -4,975 -3,372 -2,267 Desv.típ. 1,024 0,000 0,224 0,900 0,503 0,974 1,220 0,989 Error típ. de
la media 0,145 0,000 0,032 0,127 0,071 0,138 0,173 0,140 n 50 50 50 50 50 50 50 50
Resultados
187
Tabla 39. Puntuaciones Estandarizadas Pos-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 25-34 años
Edad en Intervalos
Estadístico
POS25 PF_Z
POS25 RP_Z
POS25 BP_Z
POS25GH_Z
POS25 VT_Z
POS25 SF_Z
POS25RE_Z
POS25 MH_Z
<30 años Media -2,756 -0,491 -1,223 -3,552 -1,130 -2,468 -0,584 -0,770 Mediana -2,756 0,368 -1,554 -4,166 -1,064 -2,660 0,346 -0,663 Desv. típ 1,766 1,718 0,840 1,385 0,980 0,971 1,859 0,303 Error típ. de
la media 0,883 0,859 0,420 0,693 0,490 0,485 0,929 0,151
n 4 4 4 4 4 4 4 430-60 años Media -2,508 -0,960 -0,873 -2,460 -0,717 -1,491 -0,555 -0,297
Mediana -2,126 0,368 -0,417 -2,110 -0,532 -1,117 0,346 -0,128 Desv.típ. 1,961 1,679 0,796 1,401 0,829 1,267 1,618 0,784 Error típ. de
la media 0,341 0,292 0,139 0,244 0,144 0,221 0,282 0,136
n 33 33 33 33 33 33 33 33>60 años Media -4,130 -1,483 -1,180 -3,168 -1,453 -2,364 0,060 -0,754
Mediana -4,647 -3,069 -1,326 -3,951 -1,596 -2,660 0,346 -0,770 Desv.típ. 1,817 1,783 0,778 1,365 0,788 1,115 1,031 0,650 Error típ. de
la media 0,504 0,495 0,216 0,379 0,218 0,309 0,286 0,180
n 13 13 13 13 13 13 13 13Total Media -2,950 -1,058 -0,981 -2,731 -0,941 -1,796 -0,398 -0,453
Mediana -2,546 0,368 -0,913 -2,417 -1,064 -1,117 0,346 -0,342 Desv.típ. 2,003 1,697 0,793 1,418 0,875 1,263 1,502 0,748 Error típ. de
la media 0,283 0,240 0,112 0,201 0,124 0,179 0,212 0,106
n 50 50 50 50 50 50 50 50
Resultados
188
Figura 1. Representación gráfica de las puntuaciones SF-36 de la muestra estandarizada según grupos de edad.
ESTANDARIZACIÓN CON VALORES ESPAÑOLES 25-34 AÑOS
-8,0
-7,0
-6,0
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
1,0
A-PF_Z
A-RP_Z
A-BP_Z
A-GH_Z
A-VT_Z
A-SF_Z
A-RE_Z
A-M H_Z
B-PF_Z
B-RP_Z
B-BP_Z
B-GH_Z
B-VT_Z
B-SF_Z
B-RE_Z
B-M H_Z
<30 años 30-60 años >60 años
Resultados
189
Figura 2. Representación gráfica de las puntuaciones totales SF-36 pre-pos tratamiento respecto a los valores españoles de referencia entre 25 – 34 años
TOTALES ANTES-DESPUÉS CON VALORES ESPAÑOLES 25-34 AÑOS
-8,0
-7,0
-6,0
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0PF_Z RP_Z BP_Z GH_Z VT_Z SF_Z RE_Z M H_Z
ANTES DESPUÉS
Resultados
190
Tabla 40. Puntuaciones Estandarizadas Pre-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 45-54 años
Edad en Intervalos
Estadístico
PRE45 PF_Z
PRE45 RP_Z
PRE45 BP_Z
PRE45 GH_Z
PRE45 VT_Z
PRE45 SF_Z
PRE45 RE_Z
PRE45 MH_Z
<30 años Media -3,822 -2,133 -2,230 -2,455 -2,618 -3,665 -2,665 -2,014 Mediana -4,069 -2,133 -2,410 -2,848 -2,897 -3,809 -2,665 -1,874 Desv. típ 0,589 0,000 0,361 0,866 0,558 0,552 0,000 0,784 Error típ. de la
media 0,295 0,000 0,180 0,433 0,279 0,276 0,000 0,392 n 4 4 4 4 4 4 4 4
30-60 años Media -3,841 -2,133 -2,378 -2,498 -2,627 -3,468 -2,288 -1,865 Mediana -4,193 -2,133 -2,410 -2,960 -2,897 -3,521 -2,665 -1,780 Desv.típ. 0,658 0,000 0,136 0,658 0,431 0,753 1,029 0,888 Error típ. de la
media 0,115 0,000 0,024 0,115 0,075 0,131 0,179 0,155 n 33 33 33 33 33 33 33 33
>60 años Media -3,946 -2,133 -2,354 -2,718 -2,708 -3,609 -2,187 -1,392 Mediana -4,193 -2,133 -2,410 -2,960 -2,897 -4,097 -2,665 -1,033
Desv.típ. 0,485 0,000 0,200 0,617 0,385 0,738 1,166 0,772 Error típ. de la
media 0,134 0,000 0,055 0,171 0,107 0,205 0,323 0,214 n 13 13 13 13 13 13 13 13
Total Media -3,866 -2,133 -2,360 -2,552 -2,647 -3,521 -2,292 -1,754 Mediana -4,193 -2,133 -2,410 -2,960 -2,897 -3,521 -2,665 -1,780 Desv.típ. 0,603 0,000 0,178 0,658 0,422 0,727 1,019 0,864 Error típ. de la
media 0,085 0,000 0,025 0,093 0,060 0,103 0,144 0,122 n 50 50 50 50 50 50 50 50
Resultados
191
Tabla 41. Puntuaciones Estandarizadas Pos-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 45-54 años
Edad en Intervalos
Estadístico
POS45 PF_Z
POS45 RP_Z
POS45 BP_Z
POS45 GH_Z
POS45 VT_Z
POS45 SF_Z
POS45 RE_Z
POS45MH_Z
<30 años Media -1,099 -0,133 -0,623 -2,130 -0,721 -1,649 -0,335 -0,472 Mediana -1,099 0,533 -0,885 -2,578 -0,665 -1,793 0,441 -0,379 Desv. típ 1,040 1,333 0,667 1,012 0,823 0,725 1,553 0,264 Error típ. de
la media 0,520 0,667 0,333 0,506 0,411 0,362 0,776 0,132 n 4 4 4 4 4 4 4 4
30-60 años Media -0,953 -0,497 -0,345 -1,332 -0,374 -0,920 -0,312 -0,058 Mediana -0,728 0,533 0,016 -1,076 -0,219 -0,641 0,441 0,089 Desv.típ. 1,155 1,303 0,631 1,024 0,696 0,946 1,352 0,685 Error típ. de
la media 0,201 0,227 0,110 0,178 0,121 0,165 0,235 0,119 n 33 33 33 33 33 33 33 33
>60 años Media -1,908 -0,903 -0,589 -1,849 -0,991 -1,571 0,202 -0,458 Mediana -2,213 -2,133 -0,705 -2,422 -1,112 -1,793 0,441 -0,472
Desv.típ. 1,070 1,384 0,617 0,998 0,661 0,833 0,861 0,568 Error típ. de
la media 0,297 0,384 0,171 0,277 0,183 0,231 0,239 0,158 n 13 13 13 13 13 13 13 13
Total Media -1,213 -0,573 -0,431 -1,530 -0,563 -1,147 -0,180 -0,195 Mediana -0,975 0,533 -0,377 -1,300 -0,665 -0,641 0,441 -0,098 Desv.típ. 1,180 1,317 0,629 1,037 0,734 0,943 1,255 0,653 Error típ. de
la media 0,167 0,186 0,089 0,147 0,104 0,133 0,177 0,092 n 50 50 50 50 50 50 50 50
Resultados
192
Figura 3. Representación gráfica de las puntuaciones SF-36 de la muestra estandarizada según grupos de edad.
ESTANDARIZACIÓN CON VALORES ESPAÑOLES 45-54 AÑOS
-8,0
-7,0
-6,0
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
1,0
A-PF_Z
A-RP_Z
A-BP_Z
A-GH_Z
A-VT_Z
A-SF_Z
A-RE_Z
A-M H_Z
B-PF_Z
B-RP_Z
B-BP_Z
B-GH_Z
B-VT_Z
B-SF_Z
B-RE_Z
B-M H_Z
<30 años 30-60 años >60 años
Resultados
193
Figura 4. Representación gráfica de las puntuaciones totales SF-36 pre-pos tratamiento respecto a los valores españoles de referencia entre 25 – 34 años
TOTALES ANTES-DESPUÉS CON VALORES ESPAÑOLES 45-54 AÑOS
-8,0
-7,0
-6,0
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0PF_Z RP_Z BP_Z GH_Z VT_Z SF_Z RE_Z M H_Z
ANTES DESPUÉS
Resultados
194
Tabla 42. Puntuaciones Estandarizadas Pre-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 65-74 años
Edad en Intervalos
Estadístico
PRE65 PF_Z
PRE65 RP_Z
PRE65 BP_Z
PRE65 GH_Z
PRE65 VT_Z
PRE65 SF_Z
PRE65RE_Z
PRE65 MH_Z
<30 años Media -1,971 -1,404 -1,688 -1,631 -2,055 -2,621 -1,735 -1,682 Mediana -2,154 -1,404 -1,861 -2,013 -2,329 -2,739 -1,735 -1,544 Desv. típ 0,436 0,000 0,347 0,843 0,548 0,450 0,000 0,773 Error típ. de
la media 0,218 0,000 0,174 0,422 0,274 0,225 0,000 0,386 n 4 4 4 4 4 4 4 4
30-60 años Media -1,985 -1,404 -1,831 -1,672 -2,063 -2,461 -1,447 -1,535 Mediana -2,245 -1,404 -1,861 -2,122 -2,329 -2,504 -1,735 -1,452 Desv.típ. 0,487 0,000 0,131 0,641 0,424 0,615 0,785 0,876 Error típ. de
la media 0,085 0,000 0,023 0,112 0,074 0,107 0,137 0,152 n 33 33 33 33 33 33 33 33
>60 años Media -2,062 -1,404 -1,808 -1,887 -2,143 -2,576 -1,370 -1,069 Mediana -2,245 -1,404 -1,861 -2,122 -2,329 -2,974 -1,735 -0,714
Desv.típ. 0,359 0,000 0,192 0,601 0,378 0,602 0,890 0,762 Error típ. de
la media 0,099 0,000 0,053 0,167 0,105 0,167 0,247 0,211 n 13 13 13 13 13 13 13 13
Total Media -2,004 -1,404 -1,813 -1,725 -2,083 -2,504 -1,450 -1,426 Mediana -2,245 -1,404 -1,861 -2,122 -2,329 -2,504 -1,735 -1,452 Desv.típ. 0,446 0,000 0,171 0,640 0,415 0,593 0,778 0,852 Error típ. de
la media 0,063 0,000 0,024 0,091 0,059 0,084 0,110 0,121 n 50 50 50 50 50 50 50 50
Resultados
195
Tabla 43. Puntuaciones Estandarizadas Pos-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 65-74 años
Edad en Intervalos
Estadístico
PRE65 PF_Z
PRE65 RP_Z
PRE65 BP_Z
PRE65 GH_Z
PRE65 VT_Z
PRE65 SF_Z
PRE65RE_Z
PRE65 MH_Z
<30 años Media 0,044 0,262 -0,142 -1,314 -0,191 -0,977 0,043 -0,161 Mediana 0,044 0,818 -0,394 -1,751 -0,136 -1,094 0,635 -0,069 Desv. Típ 0,770 1,111 0,642 0,986 0,808 0,591 1,185 0,261 Error típ. De
la media 0,385 0,556 0,321 0,493 0,404 0,296 0,592 0,130 n 4 4 4 4 4 4 4 4
30-60 años Media 0,152 -0,041 0,125 -0,537 0,150 -0,382 0,061 0,246 Mediana 0,319 0,818 0,473 -0,288 0,303 -0,154 0,635 0,392 Desv.típ. 0,855 1,086 0,608 0,997 0,684 0,771 1,031 0,675 Error típ. De
la media 0,149 0,189 0,106 0,174 0,119 0,134 0,180 0,118 n 33 33 33 33 33 33 33 33
>60 años Media -0,555 -0,379 -0,109 -1,041 -0,456 -0,913 0,453 -0,147 Mediana -0,780 -1,404 -0,221 -1,598 -0,575 -1,094 0,635 -0,161
Desv.típ. 0,792 1,153 0,594 0,971 0,649 0,679 0,657 0,560 Error típ. De
la media 0,220 0,320 0,165 0,269 0,180 0,188 0,182 0,155 n 13 13 13 13 13 13 13 13
Total Media -0,040 -0,104 0,043 -0,730 -0,035 -0,568 0,161 0,112 Mediana 0,136 0,818 0,095 -0,507 -0,136 -0,154 0,635 0,207 Desv.típ. 0,873 1,097 0,605 1,009 0,722 0,769 0,957 0,644 Error típ. De
la media 0,123 0,155 0,086 0,143 0,102 0,109 0,135 0,091 n 50 50 50 50 50 50 50 50
Resultados
196
Figura 5. Representación gráfica de las puntuaciones SF-36 de la muestra estandarizada según grupos de edad.
ESTANDARIZACIÓN CON VALORES ESPAÑOLES 65-74 AÑOS
-8,0
-7,0
-6,0
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
1,0
A-PF_Z
A-RP_Z
A-BP_Z
A-GH_Z
A-VT_Z
A-SF_Z
A-RE_Z
A-M H_Z
B-PF_Z
B-RP_Z
B-BP_Z
B-GH_Z
B-VT_Z
B-SF_Z
B-RE_Z
B-M H_Z
<30 años 30-60 años >60 años
Resultados
197
Figura 6. Representación gráfica de las puntuaciones totales SF-36 pre-pos tratamiento respecto a los valores españoles de referencia entre 25 – 34 años
TOTALES ANTES-DESPUÉS CON VALORES ESPAÑOLES 65-74 AÑOS
-2,8
-2,3
-1,8
-1,3
-0,8
-0,3
0,2
PF_Z RP_Z BP_Z GH_Z VT_Z SF_Z RE_Z M H_Z
ANTES DESPUÉS
Resultados
198
ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
Por último, para valorar los efectos de la terapia anti – TNF en las variables
clínicas de actividad de la enfermedad en ambas patología, AR y EA, se llevó a
cabo un análisis multivariante empleando la regresión lineal múltiple para cada
una de las variables de respuesta (DAS 28 en AR y BASDAI en EA), frente al
conjunto de las covariables predictoras (clínicas: NAD y NAT; de laboratorio: VSG
y PCR ) por ser las utilizadas en la clínica diaria, más el componente físico de CV
de Vida F-36. Para la construcción del modelo se ha empleando un método paso
a paso ascendente con probabilidades de inclusión inferiores al 5%. Para la
utilización de las variables predictoras se calculó la tasa de modificación para
cada una de ellas, como respuesta al tratamiento (valor mayor – valor menor /
valor mayor).
Resultados
199
Tabla 44. MODELO de Regresión Lineal Multiple. Variable Dependiente: DAS28 POS Tratamiento (AR)
Modelo (PASOS)
Variables Predictoras
B
Error Std.
t
Sig.
1 (Constante) 6,6102 0,6823327 9,6877 0,0000
NAT -3,9800 0,7482447 -5,3191 0,0000 2 (Constante) 6,4196 0,6512343 9,8576 0,0000
NAT -3,3631 0,7619618 -4,4138 0,0001
VSG -0,7937 0,3633375 -2,1843 0,0366 3 (Constante) 6,9859 0,6349210 11,0027 0,0000
NAT -3,9575 0,7344379 -5,3884 0,0000 VSG -1,6583 0,4686918 -3,5382 0,0013 PCR 0,7160 0,2729952 2,6226 0,0136
4 (Constante) 7,0357 0,5871 11,9834 0,0000 NAT -3,3138 0,7269 -4,5591 0,0001 VSG -1,6980 0,4334 -3,9173 0,0005
PCR 0,7048 0,2523 2,7931 0,0091
C. Fis SF-36 -1,4841 0,5997 -2,4748 0,0194
Resultados
200
Tabla 45. ANOVA (DAS 28) POS-Tratamiento
Modelo (pasos)
Regresión Residual Total Regresión Residual Total Regresión Residual Total Regresión Residual Total
Suma de
cuadrados
Grados
de libertad
Cuadrados
medios
F
p-valor
1
18,1161 1 18,1161 28,2926 0,0000
20,4900 32 0,6403
38,6061 33
2 20,8491 2 10,4246 18,1992 0,0000
17,7569 31 0,5728
38,6061 33
3
24,1609 3 8,0536 16,7259 0,0000
14,4452 30 0,4815
38,6061 33
4 26,6797 4 6,6699 16,2186 0,0000 11,9263 29 0,4113 38,6061 33
1. Variables predictoras: (Constante), NAT 2. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG 3. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG, PCR 4. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG, PCR, C. FIS 5. Variable dependiente: Índice de actividad enfermedad DAS28 postratamiento
Resultados
201
Tabla 46. Resumen del modelo variable dependiente I. DAS 28 pos Tto.
Modelo (pasos)
R
R
cuadrado
R cuadrado corregido
Error típ. de la
estimación 1 0,685 0,469 0,453 0,800 2 0,735 0,540 0,510 0,757 3 0,791 0,626 0,588 0,694 4 0,831 0,691 0,648 0,641
1. Variables predictoras: (Constante), NAT 2. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG 3. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG, PCR 4. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG, PCR, C. FIS 5. Variable dependiente: Índice de actividad enfermedad DAS28 postratamiento
Resultados
202
Tabla 47. MODELO de Regresión Lineal Multiple. Variable Dependiente: BASDAI Pos-Tratamiento (EA)
1 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36 2 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36, NAD 3 Variable Dependiente: BASDAI pos-tratamiento (EA)
Modelo (pasos)
Variables Predictoras
B
Error Std.
t
Sig.
1 (Constante) 7,48818 1,21939 6,14092 0,00869 C. Fisico SF-36 -10,46657 2,75645 -3,79712 0,03207
2 (Constante) 10,44499 0,55562 18,79872 0,00282 C. Fisico SF-36 -9,67241 0,72917 -13,26503 0,00564 NAD -3,73148 0,57500 -6,48952 0,02293
Resultados
203
Tabla 48. ANOVA (BASDAI)
Modelo (pasos)
Regresión Residual Total Regresión Residual Total
Suma de cuadrados
Grados de
libertad
Cuadrados
medios
F
Sig.
1
7,19073 1 7,1907 14,4181 0,0321
1,49619 3 0,4987 8,68692 4
2
8,61909 2 4,3095 127,0637 0,00780,06783 2 0,0339 8,68692 4
1 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36 2 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36, NAD 3 Variable Dependiente: BASDAI pos-tratamiento (EA)
Resultados
204
Tabla 49. Resumen del modelo Variable Dependiente: BASDAI
Modelo
R
R cuadrado
R cuadrado corregido
Error típ. de la
estimación 1 0,90982 0,82777 0,77035 0,706212 0,99609 0,99219 0,98438 0,18416
1 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36 2 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36, NAD 3 Variable Dependiente: BASDAI pos-tratamiento (EA)
DISCUSIÓN
Discusión
207
Con el fin de facilitar el desarrollo de este apartado, se discutirá
en primer lugar la metodología utilizada en el trabajo y a continuación, los
resultados obtenidos en las variables en estudio, intentando mantener el
mismo orden en el análisis de los datos que el establecido en el apartado
de metodología y resultados.
1. Discusión de la metodología.
Para el presente estudio se ha seleccionado una muestra de 50
pacientes del Servicio de Reumatología del Hospital Clínico Universitario
“San Cecilio” de Granada.
La decisión de elegir dichos pacientes, se debió al hecho de
responder a una serie de criterios favorables a nuestro estudio, entre los
que cabe destacar, el tratarse de pacientes con edad superior a 18 años
diagnosticados de AR o EA según los criterios ACR o criterios
modificados de Nueva York respectivamente, el haber presentado una
respuesta inadecuada al tratamiento convencional con AINEs y/o
antirreumáticos clásicos modificadores de la enfermedad tras 12
semanas como mínimo de tratamiento y el aceptar previamente y tras
adecuada información, la instauración del tratamiento con fármacos anti-
TNF.
Los fármacos anti-TNF empleados fueron Infliximab y Etanercept.
La decisión de elegir ambos fármacos, respondió a criterios relativos a
las pautas de administración, dado que no existen datos que avalen la
superioridad de un antagonista del TNF sobre otro. Sin embargo, ambos
fármacos tienen diferente estructura, antigenicidad, mecanismo de
Discusión
208
acción, diferentes vías y pautas de administración, diferente necesidad
de coadministrar metotrexato y diferente espectro de efectos adversos.
Todo ello ha de ser tenido en cuenta a la hora de decidir uno u otro
fármaco, según las características personales y socioculturales de cada
paciente
Respecto al tipo de estudio, hemos optado por la utilización de un
diseño observacional, analítico y prospectivo, ya que estos diseños
permiten que el investigador contemple durante un periodo de
seguimiento un efecto tras una exposición previa, que en nuestro caso es
un tratamiento farmacológico (terapia biológica con anti-TNF).
La utilización de un estudio transversal o de prevalencia, para la
recogida de información inicial nos ha permitido realizar un estudio
descriptivo y el seguimiento de la cohorte una vez instaurado tratamiento
anti-TNF, nos ha permitido a su vez analizar los efectos de la terapia en
la actividad de la enfermedad, funcionalidad y calidad de vida mediante
estimaciones pre y pos tratamiento así como relaciones entre variables,
siendo a su vez un estudio correlacional.
Para valorar la capacidad funcional hemos utilizado instrumentos
de medida específicos para cada patología. En pacientes con AR, el
HAQ (Health Assessment Questionnaire) y en pacientes con EA, el
BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index).
El HAQ es el cuestionario más empleado en la actualidad para
medir discapacidad funcional en AR, ya que tiene una buena correlación
con el dolor, la fatiga, actividad de la enfermedad, incapacidad laboral e
Discusión
209
incluso con la mortalidad, como se comprobó en un estudio de 823
pacientes de AR seguidos durante 18 años (Pincus T y cols., 1994). La
medida de la capacidad funcional mediante el HAQ ha mostrado ser de
gran ayuda a la hora de establecer la eficacia del uso de los fármacos de
segunda línea en la artritis reumatoide (Fries JF y cols., 1996). Su uso
prácticamente se ha sistematizado en la práctica clínica diaria, ya que la
mayor parte de los pacientes con AR tienen afectación más o menos
grave de las articulaciones de las manos, y ello es una causa importante
de discapacidad y dependencia.
La EA también provoca deterioro de la capacidad funcional de los
pacientes, por lo que este dominio se considera de gran importancia para
la valoración del desenlace de la enfermedad, utilizándose en la
actualidad varios instrumentos para medir la función física, siendo BASFI
el que se ha utilizado en la mayoría de los estudios recientemente
publicados sobre terapias biológicas (Calin A y cols., 1994) ya que ha
demostrado excelentes propiedades clinimétricas tanto en el aspecto de
validez, como en los de confiabilidad y sensibilidad al cambio. Por otro
lado, su aplicación es factible en la práctica clínica diaria, ya que resulta
de fácil comprensión por los pacientes y el tiempo empleado en
responderlo está en torno a un minuto y medio.
Respecto a la actividad de la enfermedad, las variables utilizadas
para valorar las modificaciones de respuesta a la terapia anti-TNF, han
sido de forma general para ambas patologías reumáticas, VSG, PCR,
EVA de la enfermedad, EVA del dolor, NAD (número de articulaciones
dolorosas), NAT (número de articulaciones tumefactas), y de forma
especifica para pacientes con AR, el índice DAS 28 (Disease Activity
Discusión
210
Score) y para pacientes con EA, el Indice BASDAI (Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index) y el NED (número de entesis
dolorosas). Además en ambos grupos de pacientes se valoró la
necesidad de suplementar dicho tratamiento y la presentación de efectos
secundarios a la terapia biológica anti-TNF.
Aunque se han desarrollado diversos instrumentos de medida
para objetivar la actividad de la AR y su mejoría, nosotros hemos optado
por el Indice DAS 28, por ser el mas utilizado en la clínica diaria, ya que
en una sola fórmula combina información sobre el número de
articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluación general subjetiva del
paciente y reactantes de fase de aguda. Actualmente los reumatólogos
disponemos de calculadoras específicas para este índice en las
consultas y su interpretación nos permite valorar tanto la actividad de la
enfermedad como la respuesta al tratamiento médico, objetivos
fundamentales de nuestro estudio.
El Indice BASDAI por su parte constituye una herramienta de gran
importancia para valorar actividad de la enfermedad en EA, ya que tiene
demostrada validez, fiabilidad y resulta fácil de aplicar, pudiendo
autocumplimentarse. Su bondad ha quedado patente al ser el
instrumento de elección en numerosos estudios realizados en pacientes
con EA, incluyendo los ensayos clínicos con terapias biológicas (Brandt J
y cols., 2003).
Además de todo ello, nos pareció el instrumento de elección
porque incluye los principales componentes que se engloban en el
concepto de actividad, valorados desde la perspectiva del paciente. Al no
Discusión
211
incorporar datos «duros» como pueden ser los reactantes de fase aguda
ni la perspectiva del médico, podría ser considerado excesivamente
subjetivo, sin embargo el índice BASDAI ha demostrado una excelente
correlación con los reactantes de fase aguda (Lange U y cols., 2000).
Teniendo todo ello en cuenta, hemos utilizado el Indice BASDAI
considerando también la magnitud de su asociación con las variables de
actividad utilizadas de forma general en las dos enfermedades
consideradas en este estudio.
En relación con los instrumentos de medida de la CVRS, se han
empleado tres cuestionarios, uno genérico y dos específicos, uno para
cada una de las enfermedades estudiadas. El primero porque puede
aplicarse a cualquier población y detecta cambios generales en la
calidad de vida de los individuos enfermos, permitiendo así mismo la
comparación con otras enfermedades y con la población general. Los
otros dos cuestionarios porque miden dimensiones de la calidad de vida
de una población determinada por una enfermedad (la AR y EA en este
estudio). Con ambos tipos de instrumentos, se pueden medir aspectos
diferentes de la CVRS pero complementarios.
Los cuestionarios específicos, QOL-RA (Quality of Life in
Rheumatoid Artritis) para pacientes con AR y ASQoL (Ankylosing
Spondylitis Quality of Life) para pacientes con EA, son eficaces en la
medición de la CVRS en pacientes con AR y EA respectivamente, en la
evaluación de las características de dichas patologías y en la
demostración de los cambios producidos por el efecto del tratamiento.
Hemos preferido las ventajas de estas escalas de medición de CVRS en
Discusión
212
AR y EA frente a otras, ya que éstas están validadas, son de fácil
aplicación, y tienen la posibilidad de poder ser utilizadas en la consulta.
Estas medidas no permiten comparaciones con la población
normal, ni entre diferentes enfermedades y, por tanto, no son útiles para
conocer la eficacia relativa de diferentes tratamientos; sin embargo
presentan una alta sensibilidad a los cambios ante el problema específico
de salud que se evalúa, y por ello son de utilidad para valorar de una
forma global el impacto de la enfermedad.
Es por ello, que el uso combinado de instrumentos específicos y
genéricos, tiene interés y está especialmente indicado en la investigación
clínica, ya que proporcionan más información que usando cualquiera de
los dos por separado.
En general los instrumentos genéricos suelen ser poco sensibles
a los cambios producidos por determinadas afecciones y/o su
tratamiento. No obstante el cuestionario genérico utilizado en nuestro
estudio, es un perfil de salud, el SF-36 Health Survey o cuestionario de
Salud SF36, una de las escalas genéricas más utilizadas en la
evaluación de resultados clínicos, aplicable tanto en población general
como en diferentes enfermedades. Entre los cuestionarios genéricos
hemos preferido, por su estructura, un perfil de salud frente a las
medidas de utilidad (EuroQol, Quality of Well Being Scale, o la Matriz de
Roser y Kind), ya que estas últimas, aunque reflejan el valor del estado
de salud del paciente (a través de una escala que va del 0 al 1) se usan
sobre todo en los análisis coste-utilidad (en los que el coste de una
intervención o proceso se relaciona con el número de años de vida
Discusión
213
ganados con una determinada calidad de vida) lo que no se ajustaba al
objetivo de nuestro trabajo.
El SF36 como perfil de salud presenta ciertas ventajas frente a
otros como el SIP, el Nothigam Health Profile, el Perfil de calidad de vida
para enfermos crónicos (PECVEC) o el Psychological General Well-
Being Index (PGWB). El SIP o Perfil de las Consecuencias de la
Enfermedad, resulta excesivamente largo y complejo, por lo que fue
descartado para nuestro estudio que ya incluía varios test a
cumplimentar durante la entrevista con el paciente. Por una razón similar
descartamos también el NHP y el PECVEC. El PGWB, diseñado para
disponer de un instrumento capaz de medir el sentimiento subjetivo de
bienestar, a diferencia del SF36, no incluía dimensiones como la función
social, de gran interés para nuestros pacientes. Aunque se han
documentado en la bibliografía versiones simplificadas del SF36 (SF12)
validadas en español, consideramos que no suponían un gran ahorro de
tiempo frente a los 5 minutos que se necesitan para cumplimentarlo.
El cuestionario SF-36, quizás sea en la actualidad el instrumento
genérico para medir el estado de salud más ampliamente utilizado a nivel
mundial. Se trata también de un instrumento, autoadministado, traducido
y validado en España, que dispone de normas poblacionales de
referencia (Alonso y cols. 1998), al haberse administrado a una muestra
representativa de la población general. Así, las normas poblacionales
pueden utilizarse para evaluar cuantitativa y cualitativamente el beneficio
de una intervención, como puede ser la que representa el tratamiento
anti-TNF de nuestra cohorte de pacientes reumáticos.
Discusión
214
Para verificar la fiabilidad del instrumento en nuestro estudio
hemos realizado el análisis de confiabilidad alfa de Cronbach global y de
cada una de las dimensiones previa y posteriormente a la administración
de la terapia biológica (tabla 34), obteniendo coeficientes para la escala
global de 0,89 y 097 pre y postratmiento respectivamente. Merece
reseñarse que los coeficientes para cada dimensión en la valoración
pretratamiento también son inferiores respecto a los posteriores aunque
por encima de 0,70 considerado como límite, a excepción de la Función
Social con un coeficiente alfa bajo (0,45) y Rol físico que no se puede
calcular por tener elementos con varianza cero. El valor de Rol social se
explicaría por la gran disparidad de las puntuaciones de los dos únicos
ítems que integran esta dimensión. Aparte de la idiosincrasia de estas
patologías y su repercusión física y social habría que añadir el hecho de
que son dimensiones con escaso número de ítems, por lo que cualquier
incidencia las afecta considerablemente. Así, ambas dimensiones
adquieren coeficientes de 0,87 y 0,99 respectivamente después del
tratamiento, indicativas de la fiabilidad del cuestionario cuando los
pacientes responden a la terapia y se aproximan a la población general.
2. De los resultados.
Para discutir los resultados de forma secuencial según el
planteamiento de los objetivos, hemos seguido el orden de su
presentación en el apartado correspondiente de Resultados. En primer
lugar pasamos a describir las variables de sujeto e historial de
enfermedad reumática.
Discusión
215
CCaarraacctteerrííssttiiccaass ddeessccrriippttiivvaass ddee llooss ssuujjeettooss yy ssuu hhiissttoorriiaa ddee
eennffeerrmmeeddaadd
La utilización de medidas de frecuencia, facilitan la medición de
una situación en un momento concreto y nos permiten describir en que
proporción de la población de estudio está presente el fenómeno de
interés. Una vez conocida la información basal para la descripción de la
situación de partida de los pacientes, es una información de gran
importancia para el seguimiento de la enfermedad y la valoración de la
efectividad de los tratamientos.
De los 50 pacientes que reunieron los criterios de selección y
configuraron nuestra muestra de enfermos reumáticos del Servicio de
Reumatología del H. Clínico San Cecilio de Granada, 37 (74%) estaban
diagnosticados de Artritis Reumatoide (AR) y 13 (26%) de Espondilitis
Anquilosante (EA) (tabla 4).
Según la distribución por género (tabla1) el 34% eran varones
(n=17) y el 66% mujeres (n=33). La AR es más frecuente en mujeres (2-
3:1), aunque esta diferencia disminuye cuando el análisis se limita a
formas seropositivas y erosivas de la enfermedad y cuando se estudian
poblaciones de edad avanzada. Sin embargo la EA afecta predominante
al sexo masculino (2-3:1) (Lee DM y cols., 2001). En nuestro estudio el
elevado porcentaje de mujeres, se debe a que nuestra muestra está
representada fundamentalmente por pacientes afectos de AR (tabla 4).
La edad media de los pacientes fue de 49,06 +/- 13,58, (47,06+/-
12,55 en varones y 51,30 +/- 14,05 en mujeres respectivamente) para un
Discusión
216
rango de 26 a 70 años (tabla 2). Al segmentar la edad en grupos (tabla
3), para la posterior estandarización de la CVRS según población
española de referencia, observamos que el grupo mas numeroso fue el
de 30 a 60 años (66%), con una media de edad de 49,8 años, acorde
con uno de los picos de mayor incidencia de la AR (40-60 años) según lo
reportado por Lee DM y cols. en 2001. Mientras que los síntomas de la
EA suelen presentarse en los últimos años de la adolescencia o en la
juventud con una edad media de comienzo de 26 años, siendo
excepcional su inicio a partir de los 50 años (Carette S y cols., 1983). En
nuestra muestra, al tratarse de pacientes que llevan varios años de
evolución de la enfermedad antes de instaurar el tratamiento anti-TNF,
solo el 8% era menor de 30 años y llevaba menos de 1 año de evolución
(tabla 5). El 58% de los pacientes llevaba más de 5 años de evolución y
un 34% entre 1 y 5 años. El resto (26%) tenían más de 60 años.
En todos los pacientes de nuestro estudio la enfermedad
reumática presentaba actividad clínica, a pesar del tratamiento
convencional correctamente pautado con corticoides, AINEs y/o FAMES.
Como se muestra en la tabla 6, solo 3 (6%) de de los 50 pacientes, no
habían recibido tratamiento previo con FAMES, al tratarse de pacientes
diagnosticados de EA con afectación predominantemente axial, para los
cuales no existe suficiente evidencia científica de que los FAME sean
realmente eficaces, a diferencia de la AR en la que dichos fármacos se
constituyen como los pilares fundamentales de la terapia medicamentosa
convencional. Para EA, la salazopirina ha demostrado su efectividad, en
estudios clínicos controlados, aunque de forma moderada sobre las
manifestaciones periféricas (Clegg DO y cols., 1999). En estudios más
recientes, se ha podido comprobar que el MTX, aunque en menor
Discusión
217
medida, también puede ser eficaz sobre las manifestaciones periféricas
de la EA (Gónzalez-López L y cols., 2004). El 14% (n=7) de los pacientes
de nuestra muestra habían recibido tratamiento con Sulfasalazina, ya que
se trataba de pacientes diagnosticados de EA con afectación periférica.
Sin embargo la mayoría de los pacientes (60%, n=30) fueron tratados
con Metotrexato, reflejando este porcentaje la elección del fármaco en los
pacientes diagnosticados de AR, la mayoría de nuestra muestra (74%),
como sugieren diferentes estudios para el tratamiento precoz de la AR,
según los cuales los FAME ofrecen mayores posibilidades de modificar el
curso de la enfermedad y mejorar su pronóstico (Lard LR y cols., 2001;
Nell VPK y cols., 2004). El 6% (n=3) de los pacientes, fueron tratados
previamente con Leflunomida y todos tenían diagnostico de AR. No hay
evidencia para justificar mayor eficacia en AR de un FAME sobre otro. La
utilización de Metotrexato en mayor proporción que Leflunomida se debe
a la mayor experiencia con este fármaco en la práctica clínica diaria. Por
último, el 14% de los pacientes (n=7) tenían prescrito la asociación de 2
FAMES antes de la instauración del tratamiento con anti-TNF, aunque se
pueden considerar candidatos a terapia biológica los pacientes que tras
el tratamiento con al menos uno de los FAME más relevantes no haya
conseguido el objetivo terapéutico o se haya tenido que suspender por
toxicidad o intolerancia (Barbara Segal MD y cols., 2008).
En las tablas 7 y 8, se recogen las frecuencias y porcentajes de
pacientes que tenían prescrito tratamiento con corticoides (80%) y con
AINEs (96%) en el momento de comenzar el estudio.
Entre los criterios diagnósticos que se utilizan para clasificar a los
pacientes con AR, el factor reumatoide (FR), se asocia con un mayor
Discusión
218
riesgo de manifestaciones extraarticulares, como nódulos reumatoideos y
vasculitis, y una enfermedad articular erosiva grave. En nuestra muestra
(tabla 9) el 64,86% (n=24) de los pacientes afectos de AR (n=37)
presentaban FR (+) y el resto, un 35,14% (n=13) presentan FR (-). Esto
explica que la mayoría de los pacientes candidatos a anti-TNF presenten
una enfermedad más erosiva y grave. Por el contrario, como se muestra
en la tabla 10, los nódulos reumatoideos, como manifestación
extraarticular se presentan solo en el 18,92% (n=7) de los pacientes
afectos de AR (n=37), cifra inferior a la referenciada hasta el momento en
la bibliografía especializada, donde la incidencia se cifra en el 20-35% de
los pacientes con AR (Sayah A y cols., 2005; Highton J y cols., 2005).
En la EA, para clasificar la enfermedad se utiliza el HLA B27,
presente en el 90% de todos los pacientes caucasianos. En nuestra
muestra observamos frecuencias similares (tabla 11) con un 84,62%
(n=11) de los pacientes HLA B27 (+) y un 15,38 % HLA B27 (-).
Como ya se ha comentado en otros apartados de este estudio, el
tratamiento de la AR y EA ha cambiado radicalmente en los últimos años
como consecuencia de la introducción del tratamiento con fármacos anti-
TNF, los cuales reducen significativamente la actividad inflamatoria,
mejorando la función física, lo que redunda en una mejor calidad de vida,
disminuyendo el número de pacientes que veían limitada su actividad
laboral (Vander Cruyssen B y cols., 2006).
En nuestra muestra (tablas 12 y 13), el 46% de los pacientes
(n=23) fueron tratados con Infliximab y el 54% (n=27) con Etanercept. Del
total de pacientes tratados con Infliximab, el 60,87% (n=14) padecían AR
Discusión
219
y el 39,13% (n=9) EA. De los pacientes tratados con Etanercept, el
85,19% (n=23) padecían AR y el 14,81% (n=4) EA. Estos datos indican
que la mayoría de los pacientes con AR fueron tratados con Etanercept
(62,16%) frente al 37,84% que fueron tratados con Infliximab. Por el
contrario, en los pacientes afectos de EA, el 69,23% fueron tratados con
Infliximab y el 30,77% con Etanercept. Dado que no existe evidencia
científica que avale la superioridad de un fármaco sobre otro, y según
ficha técnica, ambos agentes estarían indicados en las dos patologías de
referencia en nuestro estudio, es decir, para AR y EA. La elección del
fármaco se hizo tomando en consideración las características del
paciente, optando por la administración subcutánea (vía de
administración de Etanercept), por su facilidad de aplicación en el mismo
domicilio del paciente cuando por razones de edad o nivel cultural, lo
aconsejaran, dado un adecuado grado de comprensión e instrucción.
Durante los 4 meses de tratamiento anti-TNF, el 36% de los
pacientes de nuestra muestra (tabla 14) precisó de terapia suplementaria
con corticoides, AINEs y/o FAMES por no llegar a controlar totalmente la
actividad de la enfermedad tras la instauración de la terapia anti-TNF.
Los riesgos fundamentales de estos fármacos son las reacciones
asociadas a la infusión o en la zona de inyección; las infecciones, tanto
comunes como oportunistas; los tumores y linfomas; la insuficiencia
cardiaca congestiva; las enfermedades desmielinizantes y los fenómenos
autoinmunitarios (Pérez Pampín E y cols., 2008). Las reacciones a la
infusión y en la zona de inyección son el segundo efecto adverso más
frecuente en los pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF y su
incidencia varía desde el 8,8% (Wasserman MJ y cols., 2004) hasta el
Discusión
220
20% según el último informe de BIOBADASER (Base de datos de
productos biológicos de la Sociedad española de Reumatología). En
nuestra muestra solo el 6% de los pacientes (n=3), como se muestra en
la tabla 15, presentaron efectos secundarios a la terapia con anti-TNF,
que consistieron en reacciones en la zona de la inyección con
Etanercept, como eccema tópico en 2 casos y en un tercero por reacción
a la infusión de Infliximab de tipo alérgico (urticaria).
Para valorar la respuesta de los pacientes afectos de AR a los
fármacos anti-TNF, se ha utilizado la puntuación de actividad de la
enfermedad DAS 28 que combina información clínica (NAD y NAT) la
autopercepción general del paciente (EVA enfermedad por el paciente) y
reactantes de fase de aguda (VSG o PCR). Nuestros resultados
muestran la eficacia del tratamiento anti-TNF a los 4 meses (tabla 16),
tiempo en que la mayoría de los pacientes consiguen el objetivo
terapéutico, según criterios EULAR, con una buena respuesta en el
86,48% y moderada en un 8% lo que representa una cifra casi del 95%
de los pacientes, en la línea de lo apuntado por Felson acerca de la
importancia de estos parámetros para cuantificar la eficacia de las
intervenciones farmacológicas (Felson y cols., 1993). Cuando no se
consigue la remisión de la actividad en la AR (DAS28 <2,6), un objetivo
terapéutico razonable es alcanzar un bajo grado de actividad, definido
como un DAS28 < 3,2 (Prevoo MLL y cols., 1995). En nuestra muestra la
remisión se produce en el 43,2% de los pacientes y el 37,8% y 16,2%
alcanzan una moderada y baja actividad de la enfermedad
respectivamente (tabla 17).
Discusión
221
Para la EA el objetivo terapéutico deseable sería conseguir un
nivel de actividad clínica lo más bajo posible, que idealmente
correspondería a un índice BASDAI igual o inferior a 2 y un EVA de la
enfermedad por debajo de 2 cm, lo que indicaría la práctica ausencia de
dolor y rigidez articular. No obstante, se consideran aceptables unos
niveles de BASDAI, EVA de la enfermedad por el paciente y de dolor
raquídeo (inflamatorio), inferiores a 4 cm según recomendaciones del
Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de
antagonistas del TNF-alfa en las espondiloartritis (Collantes E y cols.,
2007). En nuestros pacientes de EA, el 38,5% presentaron remisión de la
actividad y 38,5% y 23% baja y moderada actividad respectivamente
(tabla 18). En cuanto a los niveles EVA del dolor y de la enfermedad, se
produjo remisión en un 18-19%, baja actividad en 20-18%
respectivamente y moderada en el 44% de todos los pacientes de la
muestra (tablas 19-20).
Analisis Inferencial
Tras el análisis descriptivo se ha realizado la comparación de
medias de las distintas variables en estudio antes y después del
tratamiento, con objeto de analizar la magnitud de los cambios en la
respuesta de actividad de la enfermedad, capacidad funcional y CV, en
todos los sujetos de la muestra y diferenciando por patologías.
Finalmente se ha realizado un análisis multivariante de regresión lineal
múltiple para la respuesta de actividad de la enfermedad como variable
de respuesta o dependiente frente al conjunto de covariables estudiadas.
Discusión
222
Como puede observarse en las tablas 27 y 28, los valores medios
de los parámetros clínicos, muestran un descenso importante después
del tratamiento anti-TNF, siendo la diferencia de las medias pre-pos
tratamiento, estadísticamente significativa en todos los casos (p<0,0001).
Es importante reseñar que los valores de EVA del dolor y de la
enfermedad por parte del paciente se modificaron desde 7,34 y 7,38
respectivamente hasta 3,29 y 3,25, ambos por debajo de 4, nivel
considerado aceptable como respuesta al tratamiento anti-TNF
(Collantes E y cols., 2007). Paralelamente, la media de articulaciones
dolorosas y tumefactas pasaron de 5,82 y 2,76 pretratamiento a 1,34 y
0,28 postratamiento respectivamente (p< 0,0001).
Para los parámetros de laboratorio o reactantes de fase aguda
(tabla 29), la diferencia después del tratamiento fue estadísticamente
significativa (p<0,0001), con valores medios de VSG que cayeron de
40,16 a 17,68 y PCR de 2,67 a 0,68. Estos resultados concuerdan con lo
observado por Smolen JS y cols en 2006, en el estudio ASPIRE
(controlado y doble ciego, con el objetivo de evaluar los factores
predictores de daño en pacientes con AR de inicio, que no habían
recibido ningún FAME) en el que se registraron medidas de actividad
clínica con un aumento de PCR, VSG y número de articulaciones
inflamadas asociado a mayor progresión del daño articular en el grupo de
monoterapia con MTX frente al grupo de tratamiento combinado con
MTX-infliximab. De igual forma en un estudio anterior (Gorman JD y cols.
2002) los autores compararon la eficacia y seguridad de 25 mg de
etanercept 2 veces por semana frente a placebo, a lo largo de 4 meses
en pacientes afectos de EA, siendo la eficacia del etanercept
significativamente superior que el placebo al final del estudio (p = 0,004).
Discusión
223
La comparación del resto de los parámetros evaluados (evaluación global
de actividad, recuento articular y de entesis, movilidad axial, PCR y VSG)
también fue significativamente superior, así como en 8 de los 10
componentes del SF-36.
La modificación del I. DAS28 (tabla 30) en los pacientes con AR
después del tratamiento disminuyó de 5,43 a 3,01 (p<0,0001) indicando
la mejoría de la actividad de la enfermedad (DAS 28 < 3,2 indica baja
actividad y < 2,6 indica remisión) y una buena respuesta al tratamiento
(cambio DAS28 > 1,2) con un cambio de 2,42. Estos resultados
concuerdan con los obtenidos en otro estudio europeo (Vander Cruyssen
B y cols., 2006), donde se evaluó la eficacia del tratamiento con anti-TNF
en pacientes con AR mediante el I. DAS28, observando que un 62% de
los pacientes presentaban en el cuarto año de tratamiento un DAS28
inferior a 3,2 y hasta en un 49,5% la puntuación era menor de 2,85.
La modificación del Índice BASDAI utilizado específicamente para
evaluar actividad de la enfermedad en los pacientes con EA, se observa
en el mismo sentido que DAS28 para AR, disminuyendo
significativamente después del tratamiento desde 6,15 a 2,79 (p<0,0001),
lo que supone una reducción del 45,5 % con cifras inferiores a 4 (tabla
31) como limite establecido por el Consenso de la Sociedad Española de
Reumatología para considerar la reducción de la actividad como
respuesta al tratamiento (Collantes E y cols., 2007). Nuestros resultados
están de acuerdo con los obtenidos en otros estudios de respuesta a
terapias anti-TNF, como el desarrollado por Braun J y cols en 2002,
aleatorizado y controlado con placebo que utilizó Infliximab a dosis de 5
Discusión
224
mg/kg de peso en las semanas 0, 2 y 6, alcanzando una reducción del I.
Basdai del 53% en la semana 12 frente al 9% del grupo placebo.
El NED (número de entesis dolorosas) se ha utilizado también en
la EA con afectación periférica para valorar la respuesta al tratamiento
con anti-TNF, siendo la respuesta de nuestros pacientes
estadísticamente significativa (p<0,005) con remisión total (tabla 31).
La modificación de la capacidad funcional, adquiere en estos
pacientes una gran relevancia por su impacto en las actividades básicas
de la vida diaria y por tanto en la calidad de vida, ya que ambas
patologías tienen un alto potencial discapacitante tanto en jóvenes como
en personas mayores.
La AR y EA implican un cambio importante en la calidad de vida
de las personas. Nuestros resultados coinciden con los de otros estudios
de CV poniendo de manifiesto que los pacientes con dichas
enfermedades tienen peor calidad de vida que la población general y que
los pacientes con enfermedades consideradas de una mayor gravedad,
tales como el infarto de miocardio, la colitis ulcerosa y el lupus
eritematoso sistémico (Ballina F, 2002). Este hecho tiene explicación, por
tratarse de enfermedades cuyo mayor impacto no resulta de acortar la
vida del paciente en términos generales, sino de los periodos de
discapacidad más o menos prolongados a que se ven sometidos. De
hecho, las enfermedades reumáticas son la primera causa de
discapacidad, en jóvenes y mayores y su mayor impacto es precisamente
que no dejan que los pacientes puedan desarrollar el rol que cada uno
tiene en la vida
Discusión
225
Las puntuaciones de capacidad funcional física y de calidad de
vida complementan los efectos producidos por la terapia anti-TNF sobre
la modificación de la actividad de la enfermedad, siendo una parte muy
importante de los efectos físicos, psicológicos y sociales que proporciona
adicionalmente la terapia. Así, tanto HAQ como QoLRA (tablas 30 y 32)
se modifican de forma significativa (p<0,0001) en los pacientes de AR al
igual que BASFI y ASQoL (tablas 31 y 33) en los pacientes de EA. La
modificación de la puntuación HAQ, de 2,29 a 1,24 para un recorrido de 0
(no discapacidad) y 3 (máxima discapacidad) resulta suficientemente
expresiva, al igual que para BASFI, el descenso de 6,72 a 3,67 siendo su
recorrido de 0 (mejor función) a 10 (peor función). Estos resultados
responden a lo esperado según el estudio de Vander Cruyssen B y cols
en 2006, donde se puso de manifiesto como beneficios adicionales a la
respuesta en la actividad de la enfermedad de la AR, que esta forma de
tratamiento anti-TNF mejora tanto la función física como la calidad de
vida y disminuye el número de pacientes que ven limitada su actividad
laboral; y están en la línea de lo observado por Braun J y cols en 2002,
acerca de la mejoría adicional a la respuesta en la actividad de la EA con
Infliximab, de todos los parámetros de evaluación (BASDAI-70,
puntuación promedio del BASDAI, BASFI, BASMI, PCR y VSG), incluidos
9 dominios del SF-36, mostrando el mismo perfil de mejoría.
En un reciente estudio multicéntrico sobre calidad de vida, los
autores han utilizado el QOL-RA scale como cuestionario especifico,
observando que la calidad de vida de los pacientes AR al inicio de la
terapia anti-TNF es baja, determinada preferentemente por el dolor y los
síntomas depresivos, y que tras varias semanas de tratamiento, los
pacientes perciben que los fármacos anti-TNF han mejorado su calidad
Discusión
226
de vida (Fernández Lison LC y cols en el 2008). Nosotros compartimos
esta y otras observaciones similares (Barkham N y cols., 2009) sobre la
modificación de la calidad de vida (ASQoL) asociada a la mejoría de la
actividad de la enfermedad en EA (BASDAI) y capacidad funcional
(BASFI) de dichos pacientes tratados con terapias biológicas (infliximab
frente a placebo).
Respecto a las puntuaciones obtenidas en nuestro estudio con el
cuestionario genérico de CVRS SF-36, en la tabla 35 se muestra la
comparación de medias en todas las dimensiones, para la totalidad de la
muestra y diferenciando por patologías (tablas 36 y 37), siendo
estadísticamente significativas las modificaciones obtenidas en todos los
casos (p< 0,0001). La observación de las medidas previas al tratamiento,
nos induce a pensar que no existe un patrón de respuesta uniforme,
dada la heterogeneidad de las puntuaciones en la mayoría de las
dimensiones consideradas, tanto de forma global como por patologías.
En cambio, las puntuaciones postratamiento reflejan los cambios de
forma más homogénea a pesar de la diferente situación de partida previa
al tratamiento, aproximándose a lo que se podría considerar como un
patrón de respuesta multidimensional cuantitativa y cualitativamente
comparable a la población general.
No obstante, las puntuaciones resumen de los componentes
Físico y Mental son similares entre sí en los dos grupos de pacientes y
en la totalidad de la muestra antes de iniciar la terapia, manteniéndose la
similitud en las modificaciones alcanzadas postratamiento. Las
diferencias entre puntuaciones pre y postratamiento (tablas 35-37) para
el Componente Físico de todos los pacientes fue de 17,22 puntos (16,50
Discusión
227
en AR y 19,26 en EA) y para el Componente Mental de 20,46 (20,48 en
AR y 20,40 en EA).
Estos resultados nos permiten comparar nuestros pacientes con
la población general según el rango de edad considerado como
referencia (Alonso y cols.,1998) y previa estandarización de nuestras
puntuaciones SF-36 para los diferentes subgrupos de edad en que
hemos estratificado la muestra, < 30 años, 30 a 60 y > 60 años.
Al comparar las desviaciones estándar pre-tratamiento de
nuestros pacientes, con la población general de 25 a 34 años (tabla 38)
lejos de lo que cabría esperar de un mejor ajuste de nuestro grupo de
menor edad con el correspondiente al rango de referencia considerado,
se observa un comportamiento similar en los tres grupos de pacientes,
con desviaciones estándar mucho mas negativas para la dimensión
Función física, respecto al grupo poblaciones de referencia, aunque
merece reseñarse que las limitaciones de rol para las tareas físicas
tienen desviaciones mas próximas a la población general que el resto de
las dimensiones, que también son negativas, pero más moderadas que
la función física.
Al comparar las desviaciones estándar pre-tratamiento de
nuestros pacientes con los grupos de población de 45 a 54 y 65-74, se
mantiene el mismo patrón pero se acortan las distancias al irse
modificando la CV de la población general con la edad (tablas 40 y 42).
En las tablas 39, 41 y 43, se muestran las desviaciones
estándar medias postratamiento de nuestros pacientes comparadas con
Discusión
228
los grupos de referencia considerados, así como la representación
gráfica de su comportamiento (figuras 1-6). Como puede observarse de
forma general, el patrón de respuesta al tratamiento se refleja con
claridad, siendo diferencial según el grupo de edad considerado. Es de
destacar la recuperación de la dimensión Función física y Rol físico
especialmente en los pacientes de menor edad, que llega a superar la
línea base haciéndose ligeramente positiva aunque en comparación con
los más mayores. Esto sugiere que el tratamiento es especialmente
beneficioso para ellos. En nuestra muestra todas las desviaciones
estándar pre-tratamiento son negativas y se encuentran muy por debajo
de los valores promedios de los rangos de referencia y aunque todas
siguen un patrón ascendente de recuperación pos-tratamiento, sólo
algunas igualan o superan estos promedios. Es el caso de la
comparación del Rol emocional en los más mayores, que al ser los que
padecen una evolución más prolongada de la enfermedad en general,
perciben las modificaciones de la respuesta al tratamiento con mayor
satisfacción. Lo que también se refleja en la desviación estándar para la
autopercepción de la Salud general, superior a la de los mas jóvenes,
aunque en todos los casos negativas.
En este sentido, nuestros resultados corroboran los publicados
por Han C y cols en 2007, quienes encontraron que el tratamiento con
Infliximab en AR y EA se asociaba a un aumento de la calidad de vida
relacionada con la salud, utilizando el cuestionario genérico (SF-36). En
un reciente estudio en el que los autores examinaron el efecto del
Etanercept a largo plazo, en la calidad de vida de pacientes con EA,
mediante cuestionarios genéricos como el EuroQOL y el SF-36, los
resultados mostraron que la calidad de vida mejoraba significativamente
Discusión
229
en el grupo tratado con etanercept frente al grupo control (Boonen A y
cols., 2008).
En resumen, nuestros resultados informan de una correlación
directa entre CVRS y capacidad funcional e inversa entre CVRS y
actividad de la enfermedad, para los pacientes de ambas patologías y en
todos los dominios de la calidad de vida SF-36, quedando de manifiesto
que, a mayor capacidad funcional de los pacientes mejor calidad de vida
y a mayor actividad de la enfermedad peor calidad de vida, lo que
compartimos con Haroon para pacientes con AR y con Turan para
pacientes con EA (2007 por Haroon N y cols.,2007; Turan Y y cols.,
2007).
Finalmente, para valorar los efectos de la terapia anti – TNF en la
actividad de la AR y EA de nuestra muestra, hemos elaborado un modelo
explicativo, a partir de las variables de respuesta utilizadas habitualmente
en la clínica, como son NAD, NAT, VSG y PCR a las que hemos añadido
el Componente físico de CV, utilizando para cada una la tasa de
modificación pre-postratamiento calculada previamente.
Los coeficientes de determinación R2 y R2 corregido, indican el
porcentaje de la varianza para la variable dependiente, explicado por
todas las variables predictoras presentes en el modelo.
Para la actividad de AR, tomando como variable dependiente el
Indice DAS 28, frente al resto de variables consideradas como
predictoras, en los sucesivos pasos del modelo de regresión lineal
múltiple (tabla 44), se han ido incorporando las variables predictoras que
Discusión
230
muestran significación estadística en función de la magnitud de su
contribución a la varianza, quedando en el ultimo paso del modelo todas
las variables seleccionadas previamente, sin que se haya excluido
ninguna de ellas y explicando el 68,4 % de la varianza, según el
coeficiente de determinación R2 corregido (tabla 46).
La tabla ANOVA correspondiente (tabla 45) muestra el p-valor de
los sucesivos pasos de la regresión residual total. El cuarto paso del
método nos permite confirmar que dicho modelo de regresión lineal
múltiple tiene sentido de forma conjunta, indicando que el Indice de
actividad DAS28 para la AR, se asocia fuertemente con NAD, NAT, VSG,
PCR y componente físico de CV SF-36, siendo la correlación lineal
inversa (coeficientes negativos) cuando la tasa de variación de la variable
considerada disminuía con el tratamiento, y directa en el caso contrario.
El resultado del I. DAS28 ya es habitual en la evaluación de los
pacientes con AR y se utiliza tanto en la valoración de la actividad de la
enfermedad como en la definición de la respuesta a los tratamientos,
(criterios EULAR). Hasta el momento el DAS28 utiliza de forma
predominante, la VSG como reactante de fase aguda ya que la validez
del DAS28 utilizando PCR no está claramente demostrada.
Para la actividad de la EA, tomando como variable dependiente el
Indice BASDAI, frente al resto de variables consideradas como
predictoras, en los sucesivos pasos del modelo (tabla 47) se han ido
incorporando las variables que muestran significación estadística en
función de la magnitud de su contribución a la varianza, quedando en el
segundo y último paso del modelo solo dos de las variables
Discusión
231
seleccionadas previamente, C. Fisico SF-36 y NAD. El resto de
covariables (VSG, PCR y NAT) no han sido incluidas en el modelo. Estos
resultados corroboran el carácter subjetivo del Indice BASDAI en la
percepción por el paciente de la actividad de su enfermedad, adquiriendo
una fuerte asociación con el componente físico de la CV y en la línea de
lo reportado por algunos autores (Lange y cols. 2000) justificando la falta
de asociación en el modelo de regresión con reactantes de fase aguda, a
pesar de que la respuesta al tratamiento para estos parámetros es
estadísticamente significativa y se aconseja su valoración clínica en
estos pacientes.
La tabla ANOVA correspondiente (tabla 48) muestra el p-valor de
los dos pasos de la regresión residual total. El segundo paso del método
nos permite confirmar que dicho modelo de regresión lineal múltiple tiene
sentido de forma conjunta, indicando que el Indice de actividad BASDAI
la EA, se asocia fuertemente con el C. Fisico SF-36 de Calidad de Vida y
NAD siendo la correlación lineal inversa (coeficientes negativos) ya que
la tasa de variación de las variables predictoras considerada disminuía
con el tratamiento.
El algoritmo explicativo para las modificaciones de respuesta al
tratamiento con el I. BASDAI (tabla 49), a pesar del menor número de
pacientes con EA, explica el 98,4 % de la varianza, según el coeficiente
de determinación R2 corregido (tabla 49).
Como resumen final de esta discusión, consideramos que el
tratamiento con fármacos anti-TNF representa una opción terapéutica de
Discusión
232
gran interés para prevenir la discapacidad y así poder mantener la
autonomía de los pacientes afectos de AR y EA, durante el mayor tiempo
posible, por ser las enfermedades reumáticas consideradas de peor
pronóstico.
CONCLUSIONES
Conclusiones
235
1. En nuestra cohorte de pacientes del Servicio de Reumatología del
Hospital Clínico Universitario “San Cecilio” de Granada, el 34%
eran varones y el 66% mujeres, con edades comprendidas entre
26 y 70 años. El 74% de los pacientes presentaban artritis
reumatoide (AR) y el 26% espondilitis anquilosante (EA). El 46%
de todos los pacientes recibieron tratamiento con infliximab y el
54% restante con etanercept.
2. La reducción de la actividad de la enfermedad medida mediante
el índice DAS28 en Artritis Reumatoide y el índice BASDAI en
Espondilitis Anquilosante muestran la eficacia del tratamiento anti-
TNF a las 16 semanas (periodo objeto de nuestro estudio),
consiguiéndose el control de la enfermedad en el 59,5% de los
pacientes afectos de artritis reumatoide y en el 77% de los
pacientes con espondilitis anquilosante. Asimismo la mejoría del
EVA del dolor y EVA de la enfermedad de ambas patologías en
conjunto, alcanzó el 56% de la muestra.
3. La mejoría en la funcionalidad de los pacientes de ambas
patologías en estudio, medidas mediante los cuestionarios HAQ
en Artritis reumatoide y BASFI en Espondilitis Anquilosante
muestran la eficacia del tratamiento anti-TNF a las 16 semanas,
consiguiendo una mejoría como promedio, de 1,05 y 3,05 puntos
respectivamente, lo que supone una mejoría del 35% en Artritis
reumatoide y del 30,5% en Espondilitis anquilosante.
Conclusiones
236
4. La medida de la calidad de vida genérica de los pacientes de
nuestra muestra mediante el cuestionario SF36 refleja la
significativa mejoría postratamiento de todos los pacientes de la
muestra y de ambas enfermedades, en todas las dimensiones de
la calidad de vida con una puntuación media de 17,22 puntos
(16,50 en AR y 19,26 en EA) para el componente físico y de
20,46 puntos (20,48 en AR y 20,40 en EA) para el componente
mental, considerados ambos como resumen del carácter
multidimensional.
5. La comparación de la calidad de vida medida de forma genérica
mediante el cuestionario SF36, para los diferentes subgrupos de
edad en que hemos estratificado nuestra muestra (< 30 años, 30
a 60 y > 60 años) con la población general, refleja especialmente
la recuperación de la dimensión función física y rol físico en los
pacientes más jóvenes y rol emocional en los de mayor edad, lo
que sugiere que el tratamiento es especialmente beneficioso en
aspectos concretos de la calidad de vida de cada grupo etario.
6. La determinación de la calidad de vida específica medida en
artritis reumatoide mediante el cuestionario QOL-RA y en
espondilitis anquilosante mediante el cuestionario ASQoL, refleja
una mejoría media de 3,90 y 9 puntos, lo que supone una mejoría
porcentual del 39% y el 50% respectivamente a las 16 semanas
de tratamiento con terapia biológica.
Conclusiones
237
7. El modelo explicativo de regresión lineal múltiple, elaborado para
valorar los efectos de la terapia anti – TNF en la actividad de la
AR y EA de nuestra muestra, refleja un valor del coeficiente R2
corregido, del 68,4% para el índice DAS28 en artritis reumatoide
con una fuerte asociación de todas la variables incluidas en el
modelo, NAD, NAT, VSG, PCR y componente físico del SF-36. En
la espondilitis anquilosante, el coeficiente R2 corregido, alcanza el
98,4% si bien la asociación queda restringida al componente
físico del SF-36 y al número de articulaciones dolorosas (NAD).
8. Consideramos que el tratamiento con fármacos anti-TNF
representa una opción terapéutica de gran interés para prevenir la
discapacidad y así poder mantener la autonomía de los pacientes
afectos de AR y EA, durante el mayor tiempo posible, por ser las
enfermedades reumáticas consideradas de peor pronóstico.
BIBLIOGRAFÍA
Bibliografía
239
BIBLIOGRAFíA Aaronson NK, Acquadro C, Alonso J, et al. International Quality of life Assessment (IQOLA9 Project). Quality of life Research 1992;1:349-351. Abello-Banfi M, Cardiel MH, Ruiz-Mercado R, et al. Quality of life in rheumatoid arthritis: validation of a Spanish version of the Arthritis Impact Measurement Scales (Spanish-AIMS). J Rheumatol 1994;21:1250-5. Ahlmen J. Quality of life of dialysis patient. En Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM, Winchester JF editores. Replacement of renal function by dyalisis. Dordrecht: Kluwer Academics Publishers 1996;1466-1479. Alamanos Y, Voulgary PV, Dorsos AA. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec;36(3):182-8. Alonso J, Anto JM, Moreno C. Spanish version of the Nothinghan Health Profile.Translation and preliminary validity. Am J public Health 1990; 80:704-708. Alonso J, Prieto L, Antó JM. The Spanish version of the Nothinghan Health Profile, a review of adaptation and instrument characteristics. Qual Life Res 1994:385-393. Alonso J, Prieto L, Antó JM. La versión española del SF-36 Health Survey (Cuestionario de Salud SF-36): un instrumento para la medida de resultados clínicos. Med Clin (Barc) 1995;104:771-776. Alonso J, Regidor E, Barrio G, et al. Valoración poblacionales de referencia de la versión española del Cuestionario de Salud SF-36. Med Clin (Barc) 1998;111:401-416. American Thoracic Society. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:221- 47 (update 2001; 164: 1319-1320). Anderson JJ, Baron G, Van der Heijde D, et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of shortterm improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44: 1876-86.
Bibliografía
240
Arend WP, Gabay C. Cytokines in the rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am 2004;30(I):41-67. Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, Navarro-Sarabia F. Physical function and health related quality of life of Spanish patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;49:483-7. Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, Navarro-Sarabia F. La versión española del BASDAI es fiable y se correlaciona con la actividad de la enfermedad en pacientes con espondilitis anquilosante. Rev Esp Reumatol 2004;31:372-8. Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, López-Antequera G, et al. Adaptación transcultural y validación de una versión en español de un instrumento específico para medir calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con espondilitis anquilosante: el ASQoL. Reumatol Clin (Barc) 2006;2(2):64-9. Atagunduz P, Appel H, Kuon W, et al. HLA-B27 restricted CD8+ T cell response to cartilage-derived self peptides in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005;52:892-901. Badía X, Alonso J. Adaptación de una medida de disfunción relacionada con la enfermedad: la versión española del Silkness Impact Profile. Med Clin 1994;102:90-95. Badía X. Sobre la adaptacion transcultural de medidas de la calidad de vida relacionada con la salud para su uso en España. Med Clin (Barc) 1995; 105:56-8. Badía X. La medida de la calidad de vida relacionada con la salud en los ensayos clínicos. En Sacristán JA, Badía X, Rovira J. Farmacoeconomía: Evaluación económica de los medicamentos. Madrid, Editores médicos, SA 1995; 51-76. Badía X, Alonso J. Validity and reproducibility of Spanish version of the Sickness impact profile. J Clin Epidemiol 1996;49:359-365. Badía X, Roset M, Montserrat S, et al. Version española del EuroQol: descripción y aplicaciones. Med Clin (Barc) 1999;112 (suppl 1): 79-86.
Bibliografía
241
Baeten D, Kruithof E, Van den Bosch F, et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximab: a new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease?. Ann Rheum Dis 2003;62:829-34. Baeten D, Kruithof E, De Rycke L,et al. Infiltration of the synovial membrane with macrophage subsets and polymorphonuclear cells reflects global disease activity in spondyloarthropathy. Arthritis Res Ther 2005;7:359-69. Balbir-Gurman A, Yigla M, Nahir AM, Braun-Moscovici Y. Rheumatoid pleural effusion. Semin Arthritis Rheum 2006 Jun;35(6):368-78. Ballina, F. Medición de la calidad de vida en la artritis reumatoide. Reumatol Clin (Barc) 2002;29:56-64. Banares A, Hernández Garcia C, Fernández Gutiérrez B, et al. Eye involvement in the spondyloarthropathies. Rheum Dis Clin North Am 1998;24:771-84. Barbara Segal MD, Nelson L, Rhodus DMD, et al. Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor therapy for rheumatoid artritis. Medical management and pharmacology update 2008;106(6):778-87. Barkham N, Keen HI, Coates LC. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA-B27-Positive patients with magnetic resonance imaging-determined early sacroiliitis. Arthritis Rheum 2009;60(4):946-54. Barozzi L, Olivieri I, De Matteis M, et al. Seronegative spondyloarthropathies: imaging of spondylitis, enthesitis and dactylitis. Eur J Radiol 1998;27(Suppl 1):S12-7. Bathon JM, Martin RW, Fleischman RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93. Bech P. Quality of life measurements in Chronic Disorders. Psychoter Psychosom 1993;59:1-10. Bergfeldt L. HLA-B27 associated cardiac disease. Ann Intern Med 1997;127:621-9.
Bibliografía
242
Bergner M. Quality of life, health status and clinical research. Med Care 1989; 27(supl3):S148-156. Bergstrom L, Yocum DE, Tesser J, et al. Coccidiomycosis (valley fever) occurring during infliximab therapy. Arthritis Rheum 2002;46 Suppl 9:S169. Berraondo I, Iturrioz P. Test de calidad de vida. Jano 2000;58(1236):58-61. Bobes J, Bousoño M, Gonzalez MP,et al. Desarrollo histórico del concepto de calidad de vida. Monografías de Psiquiatría 1993;5(6):5-9,11. Bollow M, Fischer T, Reisshauer H, et al. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis-cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis 2000;59:135-40. Boonen A, Patel V, Traina S, et al. Rapid and sustained improvement in health-related quality of life and utility for 72 weeks in patients with ankylosing spondylitis receiving etanercept. J Rheumatol 2008;35(4):662-7. Boushea DK, Sundstrom WR. The pleuropulmonary manifestations of ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 1989;18:277-81. Boyer GS, Templin DW, Cornoni-Huntley JC, et al. Prevalence of spondyloarthropathies in Alaskan Eskimos. J Rheumatol 1994;21(12):2292-97. Brahn E, Banquerigo ML, Lee JK, Park EJ, Fogler WE, Plum SM. An Angiogenesis Inhibitor, 2-Methoxyestradiol, Involutes Rat Collagen-Induced Arthritis and Suppresses Gene Expression of Synovial Vascular Endothelial Growth Factor and Basic Fibroblast Growth Factor. J Rheumatol 2008 Sep 15. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667-75.
Bibliografía
243
Braun J, Bollow M, Neure L, et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1995;38:499-505. Braun J, Bollow M, Remlinger G, et al. Prevalence of spondylarthropathies in HLA-B27 positive and negative blood donors. Arthritis Rheum 1998;41:58-67. Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187-93. Braun J, Pham T, Sieper J, et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:817-24. Braun J, Davis J, Dougados M,et al; ASAS Working Group. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316-20. Braun J, Deodhar A, Dijkmans B, et al. Efficacy and safety of Infliximab in patients with ankylosing spondylitis over a two-year period. Arthritis & Rheumatism 2008;59(9):1270-78. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study. A multicenter randomized double-blind clinical trial of combination therapy with adalimuumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2004;54:26-37. Brewerton DA, Hart FD, Nicholls A, et al. Ankylosing spondylitis and HLA B27. Lancet 1973;301:904-07. Brocq O, Plubel Y, Breuil V, et al. Etanercept - infliximab switch in rheumatoid arthritis 14 out of 131 patients treated with anti TNF. alpha. Presse Med 2002;31:1836-9.
Bibliografía
244
Brouwer W.B, NJ van Exel, et al. Burden of caregiving: evidence of objective burden, subjective burden, and quality of life impacts on informal caregivers of subjects with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;51(4):570-7. Brown MA, Kennedy LG, MacGregor AJ, et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA, and the environment. Arthritis Rheum 1997;40:1823-28. Burgos Vargas R, Braun J, Casasola-Vargas JL, et al. Eficacia de los agentes biológicos en la espondilitis anquilosante. Reumatol Clin 2005;1 Supl 2: S24-41. Calin A. Exploración física en : diagnóstico diferencial en Reumatología. Philadelphia, JB Lippincott 1986;19-43. Calin A, Elswood J, Edmunds L. Late onset ankylosing spondylitis a distinct disorder? Br J Rheumatol 1991;30:69-70. Calin A, Garrett S, Whitelock H, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21:2281-5. Calin A, Nakache JP, Gueguen A,et al. Defining disease activity in ankylosing spondyliyis: is a combination of variables (Bath A nkylosing Disease Activity Index) an appropriate instrument?. Rheumatology 1999;38:878-82. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594-600. Caplanne D, Tubach F, Le Parc JM. Late onset spondyloarthropathy: clinical and biological comparison with early onset patients. Ann Rheum Dis 1997;56:176-9. Carbonell J y Badia X. Expectativas, preferencias y satisfacción de los pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con infliximab. Med Clin (Barc) 2008;131(13):493-9.
Bibliografía
245
Cardiel MH, Londono JD, Gutierrez E, et al.. Translation, cross-cultural adaptation, and validation of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and the Dougados Functional Index (DFI) in a Spanish speaking population with spondyloarthropathies. Clin Exp Rheumatol 2003 Jul-Aug;21(4):451-8. Carette S, Graham D, Little H, et al. The natural disease course of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1983;26:186-90. Carmona L, Villaverde V, Hernández-García C, Ballina J, Gabriel R, Laffon A. The prevalence of rheumatoid artritis in the general population of Spain. Rheumatology (Oxford) 2002 Jan;41(1):88-95. Carmona L, Gómez Reino J, González R. Registro español de acontecimientos adversos en enfermedades reumáticas (BIOBADASER). Informe de la situación a 14 Enero 2005. Reumatol Clin 2005;1:95-111. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52:1766-72. Carr AJ, Gibson B, Robinson PG. Is quality of life determined by expectations or experience? Br Med J 2001; 322:1240-1243. Carral F, Olveira G, Ramos I,et al. Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ingresados en un hospital de tercer nivel. Endocrinología 2000;47:24-28. Casas J, Repullo JR, Pereira J.Medidas de calidad de vida relacionada con la salud. Conceptos básicos y adaptación transcultural. Med Clin (Barc) 2001;116:789-796. Casellas F, Lopez Vivancos J, Casado A, et al. Factors affecting health related quality of life of patients with inflammatory bowel disease. Quality Life Research 2002;11:775-81. Casellas F, López-Vivancos J. Evaluación de la calidad de vida en las enfermedades digestivas. Gastroenterol Hepatol 2004; 27(2):58-68.
Bibliografía
246
Churchill DN. Psychosocial adaption of dyalisis patients. En: Nissenson AR, Fine RN, Gentile DE (eds.). Clinical dyalisis, 3.ª ed. Boston: Prentice-Hall International 1995:827-838. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a Department of Veterans Affairs cooperative study. ArthritisRheum 1999;42:2325-9. Clifton O, Bingham III MD. Emerging therapeutics for rheumatoid arthritis. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2008;66(3):210-5. Cohen SB. The use of anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2004;30(2):365-80. Collantes E, Fernández Sueiro JL, García-Vicuñac R, et al. Actualización del consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de antagonistas del TNF-alfa en las espondiloartritis, incluida la artritis psoriásica. Reumatol Clin 2007;3 Supl 2:S61-71. Cooper C, Carbone L, Mitchet CJ, et al. Fracture risk in patients with ankylosing spondylitis: a population based study. J Rheumatol 1994;21:1877-82. Crowley JJ, Donnelly SM, Tobin M, et al. Doppler echocardiographic evidence of left ventricular diastolic dysfunction in ankylosing spondylitis. Am J Cardiol 1993;71:1337-40. Danao LL, Padilla GV, Johnson DA. An english and spanish quality of life measure for rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001;45:167-73. Davidson C, Wojtulewski JA, Bacon PA, et al. Temporo-mandibular joint disease in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1975;34:87-91. Davis JC, Van der Heijde DM, Braun J, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008;67;346-352.
Bibliografía
247
De Jong Z, Van der Heijde D, Mckenna SP, et al. The reliability and construct validity of the RAQoL: a rheumatoid arthritis-specific quality of life instrument. Br J Rheumatol 1997;36:878-83. De Vries-Bouwstra JK, Goekoop-Ruiterman YPM, Van Zeben D, et al. A comparison of clinical and radiological outcomes of four treatment strategies for early rheumatoid artritis: Results of the best trial. Ann rheum Dis 2004;63(suppl.1):58. Dernis-Labous E, Messow M, Dougados M. Assessment of fatigue in the management of patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol 2003;42:1523-8. Doward LC, Spoorenberg A, Cook SA, et al. Development of the ASQoL: a quality of life instrument specific to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:20-6. Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2006;65(5):564-72. Einsen GM, Locke GR, Provenzale D. Health-related quality of life: a primer for gastroenterologist. Am J gastroenterol 1999;94: 2017-21. Elkayam O, Caspi D, Reitblatt T,et al. The effect of tumor necrosis factor blockade on the response to pneumococcal vaccination in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 2004;33:283-8. Ellerin T, Rubin RH, Weinblatt ME. Infections and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2003;48:3013-22. Elliott MJ, Maini RN, Feeldmann M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum 1993;36:1681-1690. Esteve M, Roca J. Calidad de vidad relacionada con la salud: Un nuevo parametro a tener en cuenta. Med Clin (Barc) 1997:108:458-459.
Bibliografía
248
Esteve-Vives J, Batlle-Gualda E, Reig A, "Grupo para la Adaptación del HAQ a la Población Española". Spanish version of the Health Assessment Questionnaire (HAQ): reliability, validity and transcultural equivalency. J Rheumatol 1993;20:2116-22. Favalli EG, Desiati F, Atzeni F, et al. Serious infections during anti-TNF alpha treatment in rheumatoid artritis patients. Autoinmun Rev 2009;8(3):266-73. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. The Committee on outcome measures in Rheumatoid Arthritis clinical trials. Arthritis Rheum 1993;36:729-740. Felson DT, Anderson JJ, Boers M et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:727-735. Feltelius N, Fored CM, Blomqvist P, et al. Results from a nationwide postmarketing cohort study of subjects in Sweden treated with etanercept. Ann Rheum Dis 2005;64:246-252. Fernandez JA, Hernandez R. Las terapias en enfermos cardiovasculares, nuevas perspectives sobre cumplimiento y calidad de vida. Med Clin (Barc) 2001;116:68-76. Fernández Lisón LC, Vázquez Domínguez B, Fernández JL, et al. Calidad de vida en pacientes con artritis reumatoide en tratamiento ambulatorio con anti-TNF. Farm Hosp 2008;32(3):178-81. Fernández-Lopez JA, Siegrist J, Hernández-Mejía R, et al. Evaluación de la equivalencia transcultural de la versión española del perfil de calidad de vida para enfermos crónicos (PECVEC). Med Clin (Barc) 1997;109:245-250. Finckh A, Simard JF, et al. Evidence for differential acquired drug resistance to anti-tumour necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:746-52.
Bibliografía
249
Fizpatrick R, Fletcher A, Gore S,et al. Quality of life measures in health care. Applications and issues in assessment. Br Med J 1992;305(6681):1074-1077. Fleischmann RM, Baumgartner SW, Tindall EA, et al. Response to etanercept (Enbrel) in elderly patients with rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of clinical trial results. J Rheumatol 2003;30:691-6. Fleming A, Benn RT, Corbett M, et al. Early rheumatoid disease. II. Patterns of joint involvement. Ann Rheum Dis 1976;35:361-64. Fleming A, Crown JM, Corbett M. Early rheumatoid disease.1. Onset. Ann Rheum Dis 1976;35:357-60. Freeston J, Barkham N, Hensor E, et al. Ankylosing spondylitis, HLA-B27 positivity and the need for biologic therapies. Joint Bone Spine 2007;74(2):140-3. Fries JF, Spitz P, Kraines G, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum 1980;23:137-45. Fries JF, Spitz PW, Young DY. The dimensions of health outcomes: the Health Assessment Questionnaire disability and pain scales. J Rheumatol 1982;9: 789-93. Fries JF, Williams CA, Morfeld D, Singh G, Sibley J. Reduction in long term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease modifying antirheumatic drug based treatment strategies. Arthritis Rheum 1996;39:616-22. Garret SL, Jenkinson TR, Whitelock HC,et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis. The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). J Rheumatol 1994;21:2286-91. Gaspersic N, Sersa I, Jevtic V, et al. Could tumour necrosis factor blockers inhibit the progression of future structural damage in ankylosing spondylitis?. Ann Rheum Dis 2008;67(9):1354.
Bibliografía
250
Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699-703. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-23. Gertz MA, Kyle RA. Secondary systemic amyloidosis: response and survival in 64 patients. Medicine (Baltimore) 1991;70:246-56. Ginsburg WW, Cohen MD. Peripheral arthritis in ankylosing spondylitis. A review of 209 patients followed for more than 20 years. Mayo Clin Proc 1983;58:593-6. Gofton JP, Chalmers A, Price GE, et al. HLA-B27 and ankylosing spondylitis in B.C Indians. J Rheumatol 1984;11(5):572-573. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Rodriguez-Valverde V, et al, on behalf of the BIOBADASER Group. An active surveillance of rheumatoid arthritis patients treated with tumor necrosis factor inhibitors indicates significant tuberculosis risk increase. Arthritis Rheum 2003;48:2122-7. Gónzalez-López L, et al. Efficacy of methotrexate in ankylosing spondylitis: a randomized, double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;31:1568-1574. Gorman JD, Sack KE, Davis JD. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor . N Engl J Med 2002;346:1349-56. Gossec L, Dougados M, Phillips C, et al. Dissemination and evaluation of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis: results of a study among 1507 rheumatologists. Ann Rheum Dis 2008;67:782-788. Gran JT, Husby G, Hordvik M. Prevalence of ankylosing spondylitis in males and females in a young middle-aged population of Tromso, Northern Norway. Ann Rheum Dis 1985;44(6):359-367.
Bibliografía
251
Gran JT, Husby G, Hordvik M. Spinal ankylosing spondylitis: a variant form of ankylosing spondylitis or a distinct disease entity?. Ann Rheum Dis 1985;44:368-71. Gran JT, Husby G. Ankylosing spondylitis in women. Semin Arthritis Rheum 1990;19:303-12. Granfors K, Jalkanen S, Von Essen R, et al. Yersinia antigens in synovial-fluid cells from patients with reactive arthritis. N Engl J Med 1989;320:216-21. Gregersen PK, Batliwalla F. PTPN22 and rheumatoid arthritis: gratifying replication. Arthritis Rheum 2005 Jul;52(7):1952-5. Griffoul I, Giraudeau B, Mulleman D, et al. Infliximab for treating axial spondylarthropathy in everyday practice. Joint Bone Spine 2009;76:39-43. Group WHOQOL. Study protocol fro World Health organitation project to develop a quality o life assessments instruments. Qual Life Res 1993;2:153-159. Grupo de Trabajo del área TIR de SEPAR. Recomendaciones SEPAR. Normativa sobre la prevención de la tuberculosis. Arch Bronconeumol 2002;38:441-51. Grupo WHOQOL. Evaluación de la Calidad de vida 1994. ¿Por qué Calidad de vida? Grupo WHOQOL. En : Foro Mundial de la Salud, OMS, Ginebra 1996. Guedes C, Bianchi-Fior P, Cormier B, Barthelemy B, Rat AC, Boissier MC. Cardiac manifestations of rheumatoid arthritis: a case-control transesophageal echocardiography study in 30 patients. Arthritis Rheum 2001 Apr;45(2):129-35. Guillemin F, Coste J, Pouchot J, et al. Quality of life in rheumatology group. The AIMS2-SF a short form of the Arthritis Impact Measurement Scales 2. Arthritis Rheum 1997;40:1267-74. Guyatt HG, Jaschke R. Measurements in clinical trials: Choosing the appropiate approach. En Spilker B. ed. Quality of life assessment in clinical trials. Nueva York: Raven Press 1990:37- 46.
Bibliografía
252
Haavardsholm EA, Kvien TK, Uhling T, et al. A comparison of agreement and sensitiviy to change between AIMS2 and Short Form of AIMS2 (AMIS2-SF) in more than 1000 rheumatoid arthritis patients. J Rheumatol 2000;27:2810-6. Halla JT, Koopman WJ, Fallahi S, Oh SJ, Gay RE, Schrohenloher RE. Rheumatoid myositis. Clinical and histologic features and possible pathogenesis. Arthritis Rheum 1984 Jul;27(7):737-43. Han C, Smolen J, Kavanaugh A, et al. The impact of infliximab treatment on quality of life in patients with inflammatory rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2007;9(5):R103. Hansen KE, Hildebrand JP, Genovese MC, et al. The efficacy of switching from etanercept to infliximab in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;31:1098-102. Harding JR, MaCall IW, Park WM, et al. Fracture of the cervical spine in ankylosing spondylitis. Br J Radiol 1985;58:3-7. Haroon N, Aggarwal A, Lawrence A, et al. Impact of rheumatoid arthritis on quality of life. Mod Rheumatol 2007;17:290-295. Haywood KL, Garrat A, Jordan K,et al. Disease-specific, patient-assessed measures of health outcome in ankylosing spondylitis:reliability, validity and responsiveness. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1295-302. Haywood KL, Garratt A, Dziedzic K, et al. Patient centered assesment of ankylosing spondylitis-specific helath related qualiti of life: evaluation of the Patient Generated Index. J Rheumatol 2003;30:764-73. Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT, Pasternack AI. Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995 Feb; 38(2):242-7. Hench PS, Rosenberg EF. Palindromic rheumatism: new oftrecurring disease of joints ( arthritis, periarthritis, para-arthritis) apparently producing no articular residues – report of 34 cases. Proc Mayo Clin 1942;16:808.
Bibliografía
253
Hernández-Cruz B, Cardiel MH. Intraobserver reliability of commonly used outcomes measures in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1998;16:459-62. Heuft-Dorenbosch L, Spoorenberg A, Van Tubergen A, et al. Assessment of enthesitis in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:127-32. Higashida J, Wun T, Schmidt S, et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor-alpha treatment. J Rheumatol 2005; 32: 2109-15. Higginson IJ, Carr AJ.Using quality of life measures in clinical setting. Br Med J 2001;322(7297):1297-1300. Highton J, Hessian PA, Stamp L. The Rheumatoid nodule: peripheral or central to rheumatoid arthritis?. Rheumatology (Oxford) 2007 Sep;46(9):1385-7. Hyrich KL, Silman AJ, Watson KD, et al. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis 2004;63:1538-43. Irvine EJ. Quality of life in inflammatory bowel disease:biases and other factors affecting scores. Scand J Gastroenterol 1995;30 Suppl 208:136-140. Irvine EJ. Quality of life issues in patient with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1997;92:18S-24S. Jacob J, Sartorius D, et al. Distal interphalangeal joint involvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:10. Jayson MI, Salmon PR, Harrison W. Amyloidosis in ankylosing spondylitis. Rheumatol Phys Med 1971;11:78-82. Joven BE, Garcia Gonzalez AJ, Ruiz T, et al. Pregnancy in women receiving anti-TNF-alpha therapy. Experience in Spain. Arthritis Rheum 2005;49 Suppl 9:S884.
Bibliografía
254
Joyce CRB.Quality of life: The state of the Art in Clinical Asessment. En: Walker SR, Rosser RM (eds.) Quality of life: Assessment and Application. Lancaster: MTP Press 1998. Julià A, Ballina J, Cañete JD y cols. Genome-wide association study of rheumatoid arthritis in the Spanish population: KLF12 as a risk locus for rheumatoid arthritis susceptibility. Arthritis Rheum 2008;58(8):2275-86. Jurik AG. Anterior chest wall involvement in seronegative arthritides. A study of the frequency of changes at radiography. Rheumatol Int 1992;12:7-11. Kabasakal Y, Garrett SL, Calin A. The epidemiology of spondylodiscitis in ankylosing spondylitis. A controlled study. Br J Rheumatol 1996;35:660-3. Kalden JR, Antoni C, Alvaro-Gracia JM, et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1620-31. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104. Kekow J, Moots RJ, Emery P, et al. Patient-reported outcomes improve with etanercept plus methotrexate in active early rheumatoid arthritis and the improvement is strongly associated with remission: The COMET trial. Ann Rheum Dis 2009; accepted march 2009. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in subjects with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400-1411. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, et al. Once-weekly administration of 50 mg etanercept in patients with active rheumatoid arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:353-363. Kimby E. Tolerability and safety of rituximab (MabThera). Cancer Treat Rev 2005;31:456-73.
Bibliografía
255
Kirchner B, Guyatt GH. A methodological framework for assessing health indices. J Chron Dis 1988;38:27-36. Klareskog L, Padyukov L, Lorentzen J, Alfredsson L. Mechanisms of disease: Genetic susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006 August;2(8):425-33. Klareskog L, Van der Heijde D, De Jager JP, et al. TEMPO (Trial of etanercept and methotrexate with radiografic patient outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675-81. Koehler L, Kuipers JG, Zeidler H. Managing seronegative spondarthritides. Rheumatology 2000;39:360-8. Korpela M, Laasonen L, Hannonen P, et al. Retardation of joint damage in subject with early rheumatoid artritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACo study. Arthritis Rheum 2004;50(7):2072-81. Kremer JM. Etanercept for patients with RA: more is not always better. Nature clinical practice Rheumatology 2009;5(1):10-11. Kucukdeveci AA, Kutlay S, Seckin B, et al. Tarsal túnel síndrome in ankylosing spondylitis. Br J Rheumatol 1995;34:488-9. Laan RF, Buijs WC, Verbeek AL, Draad MP, Corstens FH, van de Putte LB, van Riel PL. Bone mineral density in patients with recent onset rheumatoid arthritis: influence of disease activity and functional capacity. Ann Rheum Dis 1993 Jan; 52(1):21-6. LaBresh KA, Lally EV, Sharma SC, et al. Two-dimensional echocardiographic detection of preclinical aortic root abnormalities in the rheumatoid variant diseases. Am J Med 1985;78:908-12. Laloux L, Voisin MC, Allain J, et al. Immunohistological study of entheses in spondyloarthropathies: comparison in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:316-21.
Bibliografía
256
Lamarque D, Nhieu JT, Breban M, et al. Lymphoctic infiltration and expresión of inducible nitric oxide synthase in human duodenal and colonic mucosa is a characteristic feature of ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2003;30:2428-36. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in subjects with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-56. Lange U, Boss B, Teichmann J, et al. Serum amyloid A-an indicator of inflammation in ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2000;19:119-22. Lanzillo B, Pappone N, Crisci C, di Girolamo C, Massini R, Caruso G. Subclinical peripheral nerve involvement in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998 Jul;41(7):1196-202. Lard LR, Visser H, Speyer I, et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med 2001;111:446-51. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001 Sep 15;358(9285): 903-11. Lee JH, Slifman NR, Gherson SK, et al. Life-threatening histoplasmosis complicating immunotherapy with tumor nerosis factor á antagonists infliximab and etanercept. Arthritis Rheum 2002;46:2565-70. Leirisalo-Repo M. Prognosis, course of disease, and treatment of the spondyloarthropathies. Rheum Dis Clin North Am 1998;24(4):737-751. Lipsky P, Van der Heijde D, St Clair W,et al. The ATTRACT Investigators. 102-week clinical and radiologic results from the ATTRACT trial: a 2-year, randomized, controlled, phase 3 trial of infliximab in patients with active RA despite MTX. Arthritis Rheum 2000;43 Suppl 9:1216. Lipsky PE, Van der Heijde DM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study group. N Engl J Med 2000;343:1594-602.
Bibliografía
257
Listín J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005;52:3403-12. Lopez Olivo MA, Kallen MA, Ortiz Z, et al. Quality appraisal of clinical practice guidelines and consensus statements on the Use of biologic agents in reumatoide artritis: a systematic review. Arthritis & Rheumatism 2008;59(11):1625-38. Main R, St Clair EW, Breedveld F, et al; for the ATTRACT Study Group. Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999;354:1932-9. Maksymowych WP, Suarez-Almazor ME, et al. J Rheumatol 2002;29(11):319-26. Martinez P, Frades B, Jimenez Fj, et al. The PDQ-36 Spanish versión: reliability and correlation with the short-form health survey (SF-36). Neurología 1999;14:159-63. McCormack G, Moriarty D, O’Donoghue DP, et al. Tissue cytokine and chemokine expression in inflammatory bowel disease. Inflamm Res 2001;50:491-5. Mclnnes IB, Liew FY. Cytokine networks-towards new therapies for rheumatoid arthritis. Nat clin practice Rheumatol 2005;I(I):31-9. Meenan RF, German PM, Mason JH. Measuring health status in arthritis: the Arthritis Impact Measurement Scales. Arthritis Rheum 1980;23:146-52. Meenan RF, Mason JH, Anderson JJ, et al. AIMS2: the content and properties of a revised and expanded Arthritis Impact Measurement Scales health status questionnaire. Arthritis Rheum 1992;35:1-10. Mens JM. Correlation of joint involvement in rheumatoid arthritis and in ankylosing spondylitis with the synovial: cartilaginous surface ratio of various joints. Arthritis Rheum 1987;30:359-60.
Bibliografía
258
Minaur NJ, RK Jacoby, et al. Outcome after 40 years with rheumatoid arthritis: a prospective study of function, disease activity, and mortality. J Rheumatol Suppl 2004;69:3-8. Miossec P, Van den Berg W. Th1/Th2 cytokine balance in artritis. Arthritis Rheum 1997;40(12):2105-15. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor a therapy for infflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001;44:2862-9. Monés Xiol, J. Quality of life. Can it really by measured?. Rev Esp Enferm Dig 2000;92:349-353. Moreland L. Unmet needs in rheumatoid arthritis. Arthritis Research and Therapy 2005;7(Suppl.3):S2-S8. Moreland LW, Genovese MC, Sato R, et al. Effect of etanercept on fatigue in patients with recent or established rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;55:287-93. Moreland LW, Weinblatt ME, Keystone EC, et al. Etanercept treatment in adults with established rheumatoid arthritis: 7 years of clinical experience. J Rheumatol 2006;33:854-61. Mulero Mendoza J, Vera Mendoza M. Infliximab y Etanercept hoy. Inf Ter Sist Nac Salud 2003;27:168-174. Nell VPK, Machold KP, Eberl G, et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with very early rheumatoid arthritis. Rheumatolology 2004;43:906-14. Newton JL, Harney SM, Wordsworth BP, Brown MA. A review of the MHC genetics of rheumatoid arthritis. Genes Immun 2004 May;5(3):151-7. Nikas SN, Voulgary PV, et al. Efficacy and safety of switching from infliximab to adalimumab: a comparative controlled study. Ann Rheum Dis 2005;65(2):257-60.
Bibliografía
259
Olivé Marqués A, et al. Artritis reumatoide del anciano. Revista española de Reumatología: Órgano oficial de la Sociedad Española de Reumatología 2003;30(2):66-70. Olivieri I, Padua A, Favaro L, et al. Dactylitis with pitting oedema of the hand in longstanding ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 1995;14:701-4. Olme ML. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the kidney. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292:1621-2. Oniankitan O, Duvoux C, Challine D, et al. Infliximab therapy for rheumatic diseases in patients with chronic hepatitis B or C. J Rheumatol 2004;31:107-9. Paleolog EM. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002;4 Suppl 3:S81-90. Palm O, Moum B, Ongre A, et al. Prevalence of ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies among patients with inflammatory bowel disease: a population study (the IBSEN study). J Rheumatol 2002; 29;511-5. Palmer DG, Hogg N, Highton J, Hessian PA, Denholm I. Macrophage migration and maturation within rheumatoid nodules. Arthritis Rheum 1987 Jul;30(7): 728-36. Parke FA, Reveille JD. Anti-tumor necrosis factor agents for rheumatoid arthritis in the setting of chronic hepatitis c infection. Arthritis Rheum 2004;51:800-4. Peña ASA, Boerr LAR, Sambuelli A. Enfermedad de Crohn. Introducción y etiopatogenia. En: Vilardell F. Rodes J, Malagelada JR, Pajares JM, Perez A, Moreno E. Enfermedades digestivas.2ª ed. Grupo Aula Médica SA 1998:1108-1109. Pérez Pampín E, Gómez Reino JJ. Eficacia y seguridad de los tratamientos antagonistas del factor de necrosis tumoral en la artritis reumatoide. Med Clin (Barc) 2008;130(5):179-87.
Bibliografía
260
Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, ET AL. Effect of tumour necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Ann Rheum Dis 2003;62:1078-82. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures. Ann Intern Med 1994;120:26-34. Pollard L, EH Choy, et al. The consequences of rheumatoid arthritis: quality of life measures in the individual subject. Clin Exp Rheumatol 2005;23(5 Suppl 39):S43-52. Prevoo MLL, Van’t Hof MA, Kuper HH, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Arthritis Rheum 1995;38:44-8. Ramos-Casals M, et al. Primary Sjögren Syndrome in Spain. Clinical and immunologic expression in 1010 patients. Medicine 2008;87:210–219. Ramos-Remus C, Gómez Vargas A, Guzmán Guzmán JL, et al. Frecuency of atlantoaxial subluxation and neurologic involvement in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1995;22:2120-5. Ramos-Remus C, Gómez Vargas A, Hernández Chávez A, et al. Two year followup of anterior and vertical atlantoaxial subluxation in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1997;24:507-10. Ramos-Remus C, Major P, Gómez Vargas A, ey al. Temporomandibular joint osseous morphology in a consecutive sample of ankylosing spondylitis patients. Ann Rheum Dis 1997;56:103-7. Rasker JJ, Prevo RL, Lanting PJ. Spondylodiscitis in ankylosing spondylitis, inflammation or trauma? A description of six cases. Scand J Rheumatol 1996;25:52-7. Reed MR, Taylor AL. Tumour necrosis factor inhibitors in ankylosing spondylitis. Internal Medicine Journal 2008;38:781-789. Rioux JD, Abbas AK. Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease. Nature 2005 Jun 2;435(7042):584-9.
Bibliografía
261
Rodriguez-Valverde V, et al. III actualización del Concenso de la Sociedad Española de reumatología sobre la terapia biológica en la artritis reumatoide. Reumatol Clin 2006;2 Supl 2:S52-9. Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, et al. Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2009 Apr;36(4):801-8. Rupp I, HC Boshuizen, et al. Impact of fatigue on health-related quality of life in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;51(4):578-85. Rybar I, Rozborilova E, Zanova E, et al. The effectiveness for prevention of tuberculosis in patients with inflamatory rheumatic diseases treated with TNF inhibitors. Bratisl Lek Listy 2008;109(4):164-7. Salaffi F, Carotti M, Intorcia M, et al. The health-related quality of life in rheumatoid artritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic artritis: a comparison with a selected sample of health people. Health Qual Life Oultcomes 2009;7(1):25. Sanders C, Egger M, Donovan J,et al. Reporting on quality of life in randomised controlled trials:Bibliographics study. BMJ 1988;317:1191-1194. Sanmartí R, Cañete Crespillo JD. Espondilitis anquilosante. Tratado de Reumatología. Madrid, Aran 1998:997-1019. Sanmartí R. Tratamiento de la espondilitis anquilosante con antiinflamatorios no esteroideos. Reumatol Clin 2005 julio;1(1). Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Doria A, et al. Tumor necrosis factor-alpha, biologic agents and cardiovascular risk. Lupus 2005;14:780-4. Satko SG, Iskandar SS, Appel RG. Ig A nephropathy and Reiter´s syndrome. Report of two cases and review of the literature. Nephron 2000;84:177-82. Sayah A, English JC. Rheumatoid arthritis: a review of the cutaneous manifestations. J Am Acad Dermatol 2005 Aug;53(2):191-209;quiz 210-2.
Bibliografía
262
Schwimmbeck PL, Oldstone MB. Molecular mimicry between human leukocyte antigen B27 and klebsiella. Consequences for spondyloarthropathies. Am J Med 1988;85:51-53. Scott, DG, Bacon, PA, Tribe, CR. Systemic rheumatoid vasculitis: a clinical and laboratory study of 50 cases. Medicine (Baltimore) 1981; 60: 288. Sharp JT, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide slowsradiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials ofleflunomide in subjects with active rheumatoid arthritis. Leflunomide rheumatoid arthritis investigators group. Arthritis Rheum 2000;43:495-505. Shin IS, Baer AN, kwon HJ, et al. Guillain-Barré and Miller-Fisher syndromes ocurring with tumor necrosis factor alfa antagonist therapy. Arthritis Rheum 2006;54:1429-34. Schipper H, Clinch J, Powell V. Definitions and conceptual issues. In: Spilker B,ed.Quality of life assessments in clinical trials. New York:Raven Press 1990:11-25. Sigal LH, Friedman HD. Rheumatoid pancarditis in a patient with well controlled rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1989 Mar;16(3):368-73. SJ Bowman. Hematological manifestations of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2002;31:251-260.
Slifman NR, Gershon SK, Lee JH,et al. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with anti tumor necrosis factor á-neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003;48:319-24. Smeets TJ, Dolhain RJEM, Miltenburg AM, et al. Poor expression of T cell-derived cytokines and activation and proliferation markers in early rheumatoid synovial tissue. Clin Immunol Immunopathol 1998;88:84.
Smolen JS, Van der Heijde DM, St Clair EW, et al. Active-controlled study of patients receiving infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis of early onset (ASPIRE) study group. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or
Bibliografía
263
without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum 2006;54:702-10. Sociedad Murciana de Reumatología. Terapias Biológicas en enfermedades reumáticas. Recomendaciones del comité “ad hoc” de la Sociedad Murciana de Reumatología 2005. DM. Murcia.2005. St.Clair EW, Van der Heijde DM, Smolen JS, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432-43. Stone MA, Inman RD, Wright JG,et al. Validation exercise of the Ankylosing Spondylitis Assessment Study (ASAS) group response criteria in ankylosing spondylitis patients treated with biologics. Arthritis Rheum 2004;51:316-20. Testa MA, Simonson DC. Assessment of quality of life outcomes. N Engl J Med 1996;334:835-840. Tijhuis GL, Jong Z, Zwinderman AH, et al. The validity of the rheumatoid arthritis quality of life (RAQoL) questionnaire. Rheumatology 2001;40:1112-1119. Toevs CD, Kaplan RM, Atkins CJ. The cost and effects of behaviorial programs in chronic obstructive pulmonary disease. Med Care 1984; 22:1088-1100. Torrance GW. Measurement of health status utilies for economic apraissal.J Health Econom 1986;5:1-3. Turan Y, Tuncay Duruoz M, Cerrahoglu L. Quality of life in patients with ankylosing spondylitis: a pilot study. Rheumatol Int 2007;27:895-899. Van der Heijde D, Calin A, Dougados M, et al. Selection of instruments in the core set for DC-ART, SMARD, physical therapy, and clinical record keeping in ankylosing spondylitis. Progress report of the ASAS working group. assessments in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999;26:951-4. 50.
Bibliografía
264
Van der Heijde D, Van der Linden S, Dougados M, Bellamy N, Russell AS, Edmonds J. Ankylosing spondylitis: plenary discussion and results of voting on selection of domains and some specific instruments. J Rheumatol 1999;26:1003-5. Van der Heijde D, Baraf HSB, Ramos-Remus C, et al. Evaluation of the efficacy of eterocoxib in ankylosing spondylitis. Arthristis Rheum 2005;52:1205-15. Van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91. Van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, et al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis: two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial. Arthritis Rheum 2006;54:1063-74. Van Der Heijde D, Burmester GR, Melo-Gomes JR, et al. Inhibition of radiographic progresión with combination etanercept and methotrexate in patients with moderately active rheumatoid arthritis previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis 2008 Aug 21. Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;27:361-7. Van Gestel AM, Haagsma CJ. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria including simplified joint counts. Artritis Rheum 1998;41:1845-50. Van Leeuwen MA, Van Rijswijk MH. New criteria of the American Rheumatism Association for the classification of rheumatoid arthritis. Ned. Tijdschr. Geneeskd 1990;134:420-422. Vander Cruyssen B, Van Looly S, Wyns B, et al. Four-year follow-up of infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients with long-tanding refractory disease: attrition and long-term evolution of disease activity. Arthritis Res Ther 2006;8:R112.
Bibliografía
265
Vento S, Cainelli F, Longhi MS. Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after inmunosuppressive therapy: an unresolved issue. Lancet Oncol 2002;3:333-40. Viana A. Calidad de vida. Ann Med Intern 1994;7:349-361. Vollenhoven RF, Gullstrom E, Brannemark S, Klareskog L. Dose escalation of infliximab in clinical practice: Data from the Stockholm TNF registry. Arthritis Rheum 2001;44 Suppl:S82. Walker WC, Wright V. Pulmonary lesions and rheumatoid arthritis. Medicine (Baltimore) 1968;47:501. Wallis RS, Broder MS, Wong JY,et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261-5. Walter P Maksymowych. Update on the treatment of ankylosing spondylitis. Therapeutics and clinical risk management 2007;3(6):1125-1133. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form healthy survey (SF-36): Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30:473-483. Ware JE, Snow KK, Kosinski M, & Gandek B. SF-36 Health Survey manual and interpretacion guide. Boston, MA: New England Medical Center, The Health Institute 1993. Ware JE, Gandek B, & the IQOLA Project Group. The SF-36 health survey: Development and use in mental health research and the IQOLA Project. International Journal of Mental Health 1994;23:49-73. Ware JE, Jr. Losinski M, Bayliss MS, et al. Comparison of methods for the scoring and statistical analysis of sf-36 health profile and summary measures: summary of results from the Medical Outcomes Study. Medical Care 1995;33(4 Suppl): AS264-AS279. Warris A, Bjorneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Eng J Med 2001;344:1099-100.
Bibliografía
266
Wasserman MJ, Weber DA, Guthrie JA, et al. Infusión-related reactions to infliximab in patients with rheumatoid arthritis in a clinical practice setting: relationship to dose, antihistamine pretreatment, and infusion number. J Rheumatol 2004;31:1912-7. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-9. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. The ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35-45. Wells G, Becker JC, Teng J, et al. Validación del índice de actividad de la enfermedad con 28 articulaciones (DAS28) y la respuesta EULAR, basado en la PCR frente a la progresión de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide y su comparación con el DAS28 con VSG. Ann Rheum Dis Online First, published on May 19, 2008. Whalley D, McKenna SP, De Jong Z, et al. Quality of life in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997;36:884-8. Wilkinson M, Bywaters EGL. Clinical features and course of ankylosing spondylitis; as seen in a follow-up of 222 hospital referred cases. Ann Rheum Dis 1958;17:209-28. Will R, Kennedy G, Elswood J, et al. Ankylosing spondylitis and the shoulder: commonly involved but infrequently disabling. J Rheumatol 2000;27:177-82. Williams RO, Feldmann Maini R. Proc Natl Acad Sci 1992;89:9784-88. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740-51. Yelin E, L Trupin, et al. The impact of functional status and change in functional status on mortality over 18 years among persons with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29(9):1851-7.
Bibliografía
267
Zochling J, Van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005. En prensa. Zou J, Rudwaleit M, Brandt J,et al. Down-regulation of the nonspecific and antigen-specific T cell cytokine response in ankylosing spondylitis during treatment with infliximab. Arthritis Rheum 2003;48:780-90.
ANEXOS
Anexos
271
Anexo 1. Consentimiento informado de Infliximab
Anexos
272
Anexo 2. Consentimiento informado de Etanercept
Anexos
273
Anexo 3: Cuestionario de capacidad funcional para AR (HAQ)
Anexos
274
Anexo 4: Cuestionario de capacidad funcional para EA (BASFI)
Anexos
275
Anexo 5: Cuestionario de actividad de enfermedad para EA (BASDAI)
Anexos
276
Anexo 6: Cuestionario genérico de calidad de vida (SF-36)
Anexos
277
Anexos
278
Anexos
279
Anexo 7: Cuestionario especifico de calidad de vida en AR (QOL-RA)
Anexos
280
Anexo 8: Cuestionario especifico de calidad de vida en EA (ASQoL)