EXONES

DNA

RNA

PROTEINA

SMN 1SMN 2ADN

ARN mensajero

EXONES

PROTEINA SMN2 (sin exon 7)

inestable y parcialmente funcionante

PROTEINA SMN1 (completa)

totalmente funcionante

EX7

EX7

SMN mRNA and protein in fetal SPINAL CORD

(15 weeks)

FL SMN (COMPLETE)

delta 7 SMN (INCOMPLETE)

Control SMA

Soler-Botija et al., JNEN, 2005

38kd

Ex7SMN1+SMN2 SMN2

SMN1+SMN2 SMN2

A decrease of SMN protein in spinal cord causes SMA

SMN transcripts

PAUTAS MOTORAS EN LA AME

NUNCA SE SIENTAN NUNCA

CAMINAN PERDIDA DEAMBULACION

SMN 1

SMN 1SMN 2

SMN 2

SMN 2

SMN 2

SMN 2

SMN 2

I SMN 2

Ningún paciente se ha descrito con ausencia de los dos genes SMN

SMN 2

SMN 2

II / III

SMN 2

SMN 2

SMN 2 SMN 2

SMN 2

TERAPIA FARMACOLOGICA

TERAPIA FARMACOLOGICA

???

Cambio RNA

Aumento proteína

completo

incompleto

TERAPIA FARMACOLOGICA EN AME

Neuroprotección

Proteger y estimular músculo

¿Se pueden tratar los genes?

Capping

SMN2 upregulation

Increasing RNA

VPA, Phenylbutyrate, Hydroxyurea, , Salbutamol

RG3039 (Repligen Corporation).

Including exon 7 in SMN2 transcripts.

Antisense oligonucleotides SMN RX (Isis)

SMN protein stabilizationReadthrough ALB-111NINDS)

8U 76 876

Método para aumentar la inclusión del exon 7

2'-O-(2-methoxyethyl) ribose

phosphorothioate

5-methyl cytosine

G

OCH2CH2OCH3

O

A

OCH2CH2OCH3

O

T

OCH2CH2OCH3

O

C

OCH2CH2OCH3

O

PO

OOS

PO

OOS

PO

OOS

PO

OOS

O

868U 76R

ISS-N1

GUAAGUCUGCCAGCAUUAUGAAAGUGAAUCUUACUUUUGUAAAACUUUAUGGUUUGUGGA …U1

ISE I7-1

A1/A2 A1/A2

ISIS-SMNRx (ASO-10-27)

Exon 7

ISIS-SMNRx: nuevo fármaco en investigación

ISIS-SMNRx

18mer; MW 7127Hua et al (2007) PLoS Biol 5: e73Hua et al (2008) Am J Hum Genet 82: 834Hua et al (2010) Genes Dev 24: 1634Passini et al (2011) Science Transl Med 3: 72ra18Hua et al (2011) Nature 478: 123 Dr. A. Krainer

Intrathecal drug delivery

Intrathecal drug delivery

Transferir copias normales del gen SMN1 a la médula espinal (terapia génica).

– AAV9 que pasa la barrera hematoencefálica – Aumenta la supervivencia cuando se

administra muy precozmente al ratón SMA. – Se está estudiando en primates y hay un

protocolo para aprobación de la FDA

AAV9

SMN1

Gene therapy of SMA mice with scAAV9-SMN

Foust et al., Nature

Biotechnology, 2010

14d 250d

Rehabilitación FisioterapiaNutrición

RespiratorioCirugía

Fármacología clásica aplicada a la base genética

Neuroprotectores

Mioprotectores

Terapia basada en RNA (incluir exon 7

en AME)

EL FUTURO: TERAPIA COMBINADA EN LA AME

¿TERAPIA CELULAR?¿TERAPIA GENICA

REEMPLAZO?

Rehabilitación FisioterapiaNutrición

RespiratorioCirugía

Concepto: es probable que no haya una sola solución terápéutica y se determinarán protocolos de tratamiento

Aumentar la expresión del gen SMN2 en AME

Detener o retrasar el proceso

Mejorar la calidad de vida

Curación

Protocolos sobre terapia en la AME

• Terapia central versus periférica

• Ventana terapéutica

• Tiempo y frecuencia de administración

• Combinación de terapias

12

3 4

Diaphragm 14 weeks Motor Endplates

NF+Syn AchR gamma

NF+Syn AchR gamma

AXONS - ENDPLATES

Martínez-Hernández et al. (J Pathol 2013)

CONTROL SMA

Protocolos sobre terapia en la AME

• Eficacia terapéutica versus realidad biológica enfermedad

• Curación, detener el proceso, cambiar de tipo de AME

• Manifestaciones de la enfermedad con las nuevas terapias

• Trasfondo biosicosocial

CONCEPTO DE DISCAPACIDAD NO COMO ENFERMEDAD SINO COMO QUE NACE DE LAS DIFICULTADES DEL MUNDO EXTERIOR E

INTERIOR

ORGANISMO

PSIQUISSOCIEDAD

MODELO BIOSICOSOCIAL

8

8

Solo un pequeño cambio en la secuencia hace que el exon 7 se incluya menos

STOP

AAAA

GGT TTT AGA

STOP

AAAA7

GGT TTC AGA

SMN2

SMN1

76

6~100%

50 - 90%

10 - 50%

SMN

SMN∆7

TTC or TTT codify for PHENYLALANINE

• Que sin proteína SMN no se puede vivir y que las demás células del organismo con poco se conforman, incluyendo las neuronas cerebrales pero no las neuronas motoras