Revista Científica

MILEEES

Metodología, Instrumentación, Lógica, Estadística, Evidenciasy Epistemología en Salud

UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

Dr. Miguel Ángel Navarro Navarro Rector General

Dr. Héctor Raúl Solís GadeaVicerrector Ejecutivo

Mtro. José Alfredo Peña RamosSecretario General

CENTRO UNIVERSITARIO DECIENCIAS DE LA SALUD

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Mtra. Saralyn López Taylor Secretario Administrativo

Dr. Eduardo Gómez SánchezDirector de la División de Disciplinas Básicas para la Salud

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Dra. Blanca Miriam Torres Mendoza

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Dra. Gracia Viviana González EnríquezDr. Jorge Agustín Luna PechDra. Lucía del Socorro Paz NavarroDr. Alberto Reyes SánchezDr. Felipe Rivas RiveraDra. Sonia Uribe LunaDr. Eduardo Vázquez VallsDr. Guillermo Zúñiga González

TRADUCTORES

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SECCIONES

C.P. 44340 Guadalajara, 10585295,

Nacional del Derecho de

MILEEES, Año 1, No. 2, enero - abril 2019, es una publicación cuatrimestral editada por la Universidad de Guadalajara,

Jalisco, Tel: (33)

Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del editor de la publicación.Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización de la Universidad de Guadalajara.

a través del Cuerpo Académico de Metodología, Filosofía e Instrumen-tación en Ciencias de la Salud UDG-CA-1022, por la División de Disciplinas Básicas para la Salud, del Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Edificio N, Sierra Mojada No. 950, Col. Independencia,

Ext. 33697, www.cucs.udg.mx/mileees, revistamileees@gmail. com. Editor responsable: Blanca Miriam de Guadalupe Torres Mendoza. Reservas de Derechos al Uso Exclusivo No. 04-2017- 102712164600-203, ISSN: en trámite, ambos otorgados por el Instituto

Autor. Responsable de la última actualización de este

número: Cuerpo Académico de Metodología, Filosofía e Instrumentación en Ciencias de la Salud UDG-CA-1022, por la División de Disciplinas Básicas para la Salud, Edificio N, Sierra Mojada No.950, Col. Independencia, C.P. 44340 Guadalajara, Jalisco. CUCS, Mtro. Benigno Barragán Sánchez. Fecha de la última modificación 01 de julio de 2019.Dr. Jorge Gaona Bernal

Dra. Belinda Claudia Gómez MedaMtro. Héctor Gómez Rodríguez

EditorialInstrumentación, Estadística y LógicaEpistemología y Ciencias de la SaludMetodología cualitativa y cuantitativaEvidencias en Salud

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CONTENIDO

Editorial

Instrumentación, Estadística y Lógica

Bioestadística, una mirada desde adentro…Efraín Chavarría Ávila y Marco Baudelio Gudiño Lozano

Epistemología y Ciencias de la Salud

Consideraciones para el uso de colecciones de muestras biológicas en proyectos de investigación biomédica y el consentimiento informado: Una aproximación al consenso

María Cristina Morán Moguel, Jazmín Márquez Pedroza yMartha Rocío Hernández Preciado

Metodología cualitativa y cuantitativa

Genética de los defectos del tubo neuralJhonathan Cárdenas BedoyaLuis Eduardo Figuera Villanueva

El uso irracional de los antibióticosMaría José Carmona Espadas

Evidencias en Salud

Origen, fundamento y desarrollo de la Guía Mexicana de Asma (GUIMA) 2017: Un ejemplo de guía de práctica clínica trasculturizadaJorge A. Luna Pech

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EDITORIAL

La revista MILEEES surge ante la necesidad de crear revistas científicas regionales en el ámbito universitario que permitan la interacción entre el personal docente, de investigación y estudiantil, donde se evidencie la re-levancia de conocer y fundamentar la investigación de las ciencias de la salud a través de los principios epistemoló-gicos, metodológicos e instrumentales.

En este segundo volumen se in-cluyen cinco artículos que abarcan las cuatro secciones de la revista, que nos llevan a la reflexión desde aspectos instrumentales básicos como lo es la enseñanza estadística en el área de la salud, un tema relevante en nuestro centro universitario y en particular en nuestro departamento, hasta temas aplicados a la actividad clínica como es la elaboración de guías de práctica clínica.

Dentro del primer artículo se hace una reflexión sobre las limitantes, di-ficultades y carencias que presenta la enseñanza de la estadística en los estu-diantes del área de la salud, en donde se expone que uno de los principales problemas que se presentan es una combinación entre la falta de interés del estudiante, así como la falta de conocimientos epistemológicos que fundamenten el uso e interpretación de las pruebas estadísticas en el per-sonal docente.

Posteriormente, se presenta otro tema de actualidad que es el referente a los biobancos, en esta revisión se presenta un análisis de la normativa nacional e internacional sobre la con-servación, disposición y eliminación de muestras biológicas que son usadas para diferentes proyectos de investiga-ción y las implicaciones que conlleva respecto a solicitar consentimiento informado a los participantes para futuras investigaciones.

En el área de Metodología cuali-tativa y cuantitativa se presentan dos trabajos, el primero aborda de forma integral la información científica actual, desde una perspectiva cuantitativa, de los defectos del tubo neural en cuan-to a la etiología tanto genética como ambiental. En el segundo artículo, se presenta un problema de salud públi-ca que aqueja de forma importante a

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nuestro país como lo es la resistencia bacteriana y el uso indiscriminado de antibióticos.

Finalmente, en el apartado de Evidencias en salud se expone una interesante reseña sobre el proceso que implicó el desarrollo de la guía de práctica clínica sobre el asma en México y cómo este ejemplo puede servir para conformar otros equipos multidisciplinarios que generen y adecuen guías para ser empleadas en nuestro país acorde a nuestras nece-sidades socioculturales.

Esperamos que este volumen motive a la comunidad universitaria a proponer ideas que inciten al análisis crítico de la información científica en el área de la salud.

Gracia Viviana González Enríquez

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BIOESTADÍSTICA, UNA MIRADA DESDE ADENTRO…

Efraín Chavarría Ávila*Doctor en Ciencias

Marco Baudelio Gudiño Lozano*Maestro en Metodología de la Enseñanza

*Departamento de Disciplinas Filosófico, Metodológicas e Instrumentales, CUCS, UDG

La enseñanza de la (bio)estadística a nivel universitario en las áreas de la salud es un reto no sólo en México, sino alrededor del mundo (Metz, 2008; Seier & Joplin, 2010). Este reto es el resultado de la conjunción de diversos factores, entre los que destacan: el poco o nulo gusto por las matemáticas por parte de los estudiantes de estas ciencias, y la priorización de la memorización sobre las áreas lógico-matemáticas, con mayor interés por la clínica que por las ciencias básicas, además, sus conocimientos previos son heterogé-neos entre los estudiantes y carecen de perspectiva sobre la aplicabilidad de la estadística en su práctica profesional,

así como de su argumentación epis-temológica (Uher, 2018), entre otras.

Si a estos factores que están más asociados a características propias de los alumnos les sumamos algunos aso-ciados a ideas alrededor de la educación de la estadística, tenemos la “crónica de un fracaso anunciado”. Tal vez pu-diera sonar demasiado contundente y hasta agresivo el término de fracaso, pero estimo que la perspectiva de la educación universitaria conlleva el desarrollo de capacidades analíticas y de pensamiento crítico.

Esta disociación (por decirlo de forma amable) entre la estadística y las creencias en la enseñanza de las áreas de la salud, se comenzó a agu-dizar a principios de este siglo con los avances en los programas estadísticos. Josephine Hoh y Jurg Ott plasmaron esta preocupación sobre la idea gestada en el subconsciente de los científicos no estadísticos de que realizar análisis de datos es simplemente cuestión de “push-the-button” (presionar un botón) para ejecutar una prueba estadística en el programa computacional de su preferencia; y desgraciadamente nada puede estar más lejos de la realidad (Hoh & Ott, 2003).

Es cierto que los métodos de aná-lisis estadísticos se han sofisticado y en ocasiones son difíciles de comprender, además, las computadoras son una

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especie de caja negra en donde di-chos procesos complejos se realizan “sin control” del usuario, sin embar-go; esto ciertamente no es la raíz del problema ya que se ha documentado incluso dificultad en el redondeo de cifras y la aplicación de pruebas tan simples como la ji cuadrada (χ2) por científicos reconocidos a nivel mundial (Giles, 2006).

El tema de la prueba ji cuadrada es todo un caso, es básica y muy utilizada en el área biomédica; sin embargo, en México1 ni siquiera su nombre se pro-nuncia adecuadamente (Fantoso, 2014), la mayoría de las personas la llama “chi cuadrada”2 siendo este término una especie de quimera al estilo spanglish, pero dispersado y perpetuado por la comunidad académica-científica. Este aspecto pudiese ser considerado como superfluo o anecdótico, pero refleja la falta de cuidado sobre lo que se enseña, además de representar la presencia de un background mínimo indispensable (educación básica-cultura general).

En este punto del texto, tal vez más de algún lector se cuestione la secuencia narrativa, pues se inició con el reto de la enseñanza de la estadísti-

1 Por no generalizar a todos los países de habla española ya que en la mayoría de los programas computacionales en español, el nombre de la prueba se traduce del inglés como “chi cuadrada”2 En español: ji cuadrada; en inglés chi (kī) square

ca a nivel universitario en áreas de la salud, se transcurrió por la utilización deficiente de pruebas estadísticas en la educación de las ciencias biomédicas y el desconocimiento del nombre de las literales griegas en español. Bueno, realmente todo esto (y más) es el caldo de cultivo que se ha ido almacenando por décadas y que afecta el ambiente de la estadística aplicada en el área de la salud y la investigación biomédica.

Las deficiencias estadísticas en los investigadores impactan de forma signi-ficativa (negativamente) la presentación de los resultados y establecimiento de las conclusiones del conocimiento ge-nerado por ellos, que posteriormente será trasladado a las aulas.

Una revisión en 2001 de los artí-culos publicados en Nature encontró que un tercio de éstos contenían erro-res en el tratamiento estadístico de los datos y la historia no fue muy diferente en British Medical Journal, donde un cuarto de los artículos se ubicaron en la misma categoría. En este contexto, un par de investigadores españoles del área de ecología, en 2004 analizaron el redondeo de cifras en los resultados de artículos científicos y concluyeron que existía un problema; sin embargo, dos años después, Monwhea Jeng, físico de formación, refutó sus conclusiones argumentando la utilización de una prueba inadecuada de acuerdo al tipo de variable (Jeng, 2006).

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Un tercer elemento esencial falta en la educación de la estadística, la visión epistemológica, la que ubica al individuo en el paradigma donde está parado y observando, desde qué perspectiva se analizan los datos. Se toma como un hecho el punto reduc-cionista en las ciencias de la salud, pero esto deja carente de otras visiones que trascienden un análisis más amplio y holístico. La teoría de la ciencia, como el ingrediente reflexivo, generalmente está ausente. La decisión de querer siempre verificar, y encontrar lo que se quiere encontrar, se contrapone a la visión de Karl Popper que introduce un término raro pero esencial que es la “falsación”, encontrar lo que no es, darle relevancia a la hipótesis nula como nuestra conjetura de partida o analizar los datos en forma diferente, cambia por completo el análisis y la interpretación estadística.

Esta es la base de la unión entre la metodología y la estadística, basada en la comprensión del paradigma, donde se encuentra el estudiante y su relación con la lógica matemática, lo llevará y obligará a tener una postura y un pensamiento crítico ante su realidad.

Ante esta situación ¿qué podemos esperar de los alumnos de licenciatura? ¿Hasta dónde podemos exigirles? si se le da poca importancia a los con-ceptos básicos que le dan claridad a la

estadística, así como al tipo de prue-ba pertinente, de acuerdo al tipo de variable, o tal vez incluso se pasa por alto la identificación y/o clasificación de las variables, así como ignoramos por completo el paradigma y la postura epistemológica que se tiene.

En la enseñanza, en todos los ám-bitos del conocimiento, no es posible “enseñar todo”3, pero sí es necesario tener al menos un mínimo de fun-damentos básicos claros para que la enseñanza no sólo sea homogénea sino reflexiva, analítica, critica y por lo tanto con un sentido social y para la salud.

Es indispensable propiciar el enriquecimiento y la asesoría y/o colaboración entre los docentes de la estadística, aún cuando uno se encuen-tre con métodos que nos hacen sentir poco avezados o que desconozcan los aspectos biológicos y sobre todo los epistemológicos, reconociendo que es indispensable tener comprensión del funcionamiento de los sistemas biológicos, y conocimiento de los va-lores normales de los parámetros, y no menos importante, el paradigma en

3 “Los practicantes de esta disciplina (biología molecular)se ven obligados a utilizar muchas técnicas que comprenden sólo a medias, alcan-zando muchos resultados que no son realmente competentes para evaluar”, Erwin Chargaff en Desprecio del reduccionismo, 1997, disponible en: https://www.famousscientists.org/erwin-chargaff/

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el que están analizando los sistemas biológicos.

Así, a nivel licenciatura, la ense-ñanza de la estadística en México en las áreas de la salud, recae en profesio-nales carentes de fundamentos episte-mológicos que además se distinguen dos tipos de perfiles principalmente:

• Profesionistas (matemáticos y/o ingenieros con o sin posgrado) con una formación sólida en matemáticas pero conocimiento casi nulo de bioquímica, fisio-logía, patología, entre otros, es decir, del proceso de salud enfermedad.

• Profesionales de la salud con algún posgrado en investigación cuya formación en estadística es deficiente, pues sus profesores pertenecían a uno de estos dos perfiles.

En otras latitudes se ha reforzado el esfuerzo (así como se escucha) de generar una mayor cantidad de pro-fesionistas con un tercer perfil: los bioestadísticos; pero no sólo generarlos, sino integrarlos en los grupos de inves-tigación biomédica y en la docencia de la estadística para las áreas de la salud, que les permitan entender al objeto de estudio y la visión de la investiga-ción. ¿Qué características presentan los bioestadísticos? son expertos en

matemáticas pero apasionados por los fenómenos biológicos o expertos en biomedicina con pasión por las matemáticas. Este enfoque parecería revolucionario y hasta disruptivo, pero no es más que la enseñanza del pasado, fue Archibald E. Garrod quien caracte-rizó la primera enfermedad hereditaria al comprobar frecuencias fenotípicas en estudios de pedigrí (Garrod, 1902). Cómo no sentir emoción al conocer el trabajo de Ronald Aymer Fisher (Fi-sher, 1918) que zanjó las diferencias entre los “biometristas”4 y los “Men-delianos”5; además de conocer que la ANOVA fue diseñada por el mismo Fisher para probar la segregación de alelos (inferir fenotipos) en la cría de perros y no para el control de la cali-dad industrial.

Los anteriores son botones de muestra, pero la historia no difiere hoy en día, el análisis de las enfermedades complejas requirió de nuevas visiones, con posturas epistemológicas transdis-ciplinarias y estrategias innovadoras para análisis estadísticos complejos; las asociaciones amplias del genoma requieren métodos de reducción de dimensiones; el big data6 es indispen-sable en la caracterización de rutas

4 Discípulos de Galton que descartaban los descubrimientos de Mendel5 Adopcionistas de las leyes de Mendel6 Análisis masivo de datos o análisis de grandes volúmenes de datos

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metabólicas y de vías de señalización. El tablero está sobre la mesa, sólo hace falta tomar la decisión; la bioestadística debe cumplir su propósito, debe ser una herramienta que con cierto nivel de alfa7 nos ayude a discriminar el ele-mento de interés del ruido de fondo (error aleatorio). Lo que no debe ser la bioestadística es un elemento más del ruido de fondo.

La tarea no es sencilla pero tam-poco imposible, y aunque parezca simple y hasta coloquial, hay que iniciar por el principio, por las bases, quienes imparten bioestadística a ciencias de la salud a nivel licenciatura deben tener conceptos estadísticos y epistemológicos básicos bien claros y firmes que se deben de armonizar en la caracterización de fenómenos biológicos para que las nuevas genera-ciones tengan el deseo de sumergirse en el tratamiento estadístico de los datos con una visión sanitaria, social y holística.

La sofisticación, variedad y com-plejidad de los métodos vendrán a la vuelta de la rueda, cuando los otrora discípulos nos inviten e incentiven a superarnos a nosotros mismos.

7 Grado de error que por complemento nos da cierto nivel de certeza

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BIBLIOGRAFÍA

Fantoso, J. (2019). Alfabeto y pronun-ciación: Griego moderno. 2014, fecha de acceso: 14/03/2019, dis-ponible en: https://www.youtube.com/watch?v=ruW2Hoyt4kg

Fisher, R.A. (1918). 1890-1962. The correlation between relatives on the supposition of mendelian inheritance. Transactions of the Royal Society of Edinburgh. 52:399-433.

Garrod, A. (1902). The incidence of alkaptonuria: A study in che-mical individuality. Lancet 2, 1616-1620.

Giles, J. (2006). Statistical flaw trips up study of bad stats. Nature. 443(7110):379.

Hoh, J., Ott, J. Mathematical multi-locus approaches to localizing complex human trait genes. Nature re-views Genetics. 2003;4(9):701-9.

Jeng, M. (2006). Error in statistical tests of error in statistical tests. BMC Medical Research Metho-dology.6:45.

Metz, A.M. (2008). Teaching statistics in biology: using inquiry-based learning to strengthen unders-tanding of statistical analysis in biology laboratory courses. CBE Life Sci Educ. 7(3):317-26.

Popper, K.R. (1994). La lógica de la investigación científica (1935, 1958). Madrid: Tecnos.

Seier, E., Joplin, K.H. (2010). Teaching statistics in the context of biolo-gy: The Symbiosis experience. ICOTS8.

Uher, J. (2018). Quantitative Data From Rating Scales: An Epistemological and Methodological Enquiry. Front Psychol. 21;9:2599.

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CONSIDERACIONES PARA EL USO DE COLECCIONES DE MUESTRAS BIOLÓGICAS EN

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA Y EL CONSENTIMIENTO INFORMADO: UNA APROXIMACIÓN

AL CONSENSO

María Cristina Morán Moguel*Doctora en Genética Humana

Jazmín Márquez Pedroza*Química farmacéutica bióloga

Martha Rocío Hernández Preciado**Química farmacéutica bióloga

*Departamento de Disciplinas Filosófico, Metodológicas e Instrumentales, CUCS, UDG

**Doctorado en Farmacología, CUCS, UDG

Introducción

En las últimas décadas, el desarrollo de proyectos de investigación en sa-lud ha permitido que distintos grupos obtengan y coleccionen diversos tipos de muestras biológicas que después de su análisis, y como parte de una

práctica común, son preservadas y almacenadas para su uso potencial en otros proyectos de la misma línea de investigación u otras relacionadas. De esta manera, las colecciones de mues-tras biológicas son, en algunos de los casos, compartidas sin considerar las implicaciones éticas o legales de su uso, particularmente cuando no existe una carta de consentimiento informado en la que explícitamente se otorgue autorización para ello.

En nuestro país, existen escasas leyes o reglamentos específicos en materia de investigación biomédica que regulen el uso de colecciones de muestras biológicas o que definan con claridad aspectos fundamentales como cuál debe ser el destino de las mismas una vez concluido el proyecto de investigación para el cual fueron obtenidas; cuáles son las obligacio-nes al respecto, de los responsables de proyecto; bajo cuáles condiciones las colecciones de muestras biológicas pueden ser compartidas con otros grupos de investigación; quién debe o puede atribuirse la propiedad y/o custodia de las muestras; por cuánto tiempo deben ser almacenadas; cuál es el grado de claridad que debe preva-lecer en las cartas de consentimiento informado firmadas por los sujetos de estudio, respecto a la autorización para el uso posterior de sus muestras

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en otros proyectos de investigación; cuáles datos de los registros origina-les de información sociodemográfica, epidemiológica, paraclínica o clínica pueden ser también compartidos o quiénes de los participantes del grupo de investigación que origina la colec-ción tienen derecho a la coautoría en manuscritos que deriven de las inves-tigaciones posteriores.

En el presente trabajo, abordaremos la definición de biobanco y su relación con una colección de muestras, los tipos más comunes de muestras biológicas que pueden ser coleccionadas y su origen, algunas de las distintas reco-mendaciones para el uso compartido de muestras emitidas por diferentes organizaciones o grupos internaciona-les, como resultado de los intentos por uniformar esta práctica; y finalmente, algunas consideraciones mínimas a tomarse en cuenta en la formulación de una carta de consentimiento amplio informado de proyectos de investiga-ción biomédica que contemplen el uso compartido de colecciones de muestras biológicas.

Biobancos y colecciones de muestras biológicas

El término biobanco ha sido defini-do con distinto grado de amplitud y especificación. La definición más

simple corresponde a “repositorios físicos de muestras biológicas”; otras más precisas lo definen como una colección de muestras de sustancias corporales (como células, tejidos o sangre) asociadas potencialmente con datos personales o información sobre sus donantes (Casado da Rocha y Etxeberria-Agiriano, 2008); una co-lección de muestras biológicas o bio-es-pecímenes (sangre, saliva, cerebros, tumores y diferentes tipos de tejidos) de voluntarios o pacientes, asociados a información clínica, demográfica, de estilo de vida y exposición ambiental (Red Biobancos, 2019); un estableci-miento o centro de recursos biológi-cos que recoge, almacena y distribuye material biológico y los datos asocia-dos a dicho material (OECD, 2019).

Ante la diversidad de definiciones de biobanco contenidas en publicaciones científicas, guías, reportes, recomen-daciones y documentos regulatorios relativos al uso de colecciones de muestras, Hewitt y Watson en 2013 realizaron un estudio interesante de opinión que contó con 303 partici-pantes, en su mayoría miembros de la International Society for Biological and Enviromental Repositories (ISBER) y la European, Middle Eastern and African Society for Biopreservation and Biobanking (ESBB) y que fue realiza-do mediante un cuestionario de 19

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preguntas. Con base en el análisis de las respuestas obtenidas, proponen la siguiente definición: “un biobanco es una instalación para la recolección, preservación, almacenamiento y el suministro de muestras biológicas y datos asociados, que sigue los proce-dimientos operativos estandarizados y proporciona material para uso científico y clínico” (Hewitt & Watson, 2013).

En las últimas décadas, diferentes instituciones de salud en México han creado registros médicos electrónicos (RME) en muchos casos asociados a colecciones de muestras biológicas con diferentes propósitos; y que si bien pueden ser considerados bio-bancos, en la realidad y práctica, la sustentabilidad, operación y uso de estos recursos tan importantes en

Cuadro 1. Origen y tipos de muestras biológicas o material humano potencialmente coleccionables.

Origen Tipos de muestra o material biológico

Laboratorio clínico de unidades de atención médica, clínicas y Hospitales públicos y privados

Sangre completa, suero, plasma, orina, saliva, fluidos corporales (Líquido cefalorraquídeo, líquido sinovial, pleural, pericárdico, etc.), semen, heces fecales, secreciones, exuda-dos, microbiota

Bancos de sangre públicos y privados Sangre completa, suero, plasma, plaquetas

Laboratorio de referencia epidemiológica Sangre completa, suero, plasma, saliva

Institutos de Ciencias ForensesÓrganos, tejidos, sangre, biopsias, faneras (uñas, cabello), piezas de autopsias

Institutos o centros de reproducción asistidaSangre completa, suero, plasma, semen, líqui-do amniótico, biopsias, tejido embrionario, gametos, embriones

Programas de tamizaje neonatalSangre completa, suero, plasma, sudor, sangre seca

Departamentos de anatomía patológica Biopsias, piezas quirúrgicas, órganos

Proyectos de investigación (biomédica, clínica, epidemiológica, etc.)

Sangre completa, suero, plasma, biopsias, exudados, fluidos biológicos, líneas celulares

Departamento de toco-cirugía o salas de partoPlacenta, cordón umbilical, sangre de cordón umbilical, fetos, tejido embrionario, líquido amniótico

Programas de atención especial a pacientes con enfermedades específicas

Sangre completa, suero, plasma, biopsias

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la investigación del área de la salud, están regulados o auto-regulados de manera local o institucional a falta de leyes específicas de aplicación nacional (INCyTU, 2018), por lo que es eviden-te la necesidad de intervención de los Comités de Ética en la emisión de reco-mendaciones precisas y resolución de los conflictos que llegan a presentarse con mayor frecuencia (Martín-Arri-bas, Fernández-de Uzquiano, Perea y Arias-Díaz, 2015).

Origen de colecciones de muestras biológicas y tipos más comunes

La investigación biomédica en seres humanos, es una actividad íntimamente relacionada con la asistencia médica e imprescindible para el avance de la Medicina (Grau y Trilla, 2009); por ello, además de los proyectos de investiga-ción que requieren para su desarrollo la obtención de muestras biológicas de sujetos participantes, el origen de diversas colecciones y la relación de datos o información de los donantes, puede identificarse en distintos ser-vicios, departamentos o laboratorios de las instituciones del sector salud o dependencias gubernamentales o privadas, e incluso en el desarrollo de programas de tamizaje neonatal o de atención especial a pacientes con diagnóstico de las principales enferme-

dades que constituyen un problema de salud (diabetes, hipertensión, cáncer, insuficiencia renal, entre otras). El Cuadro 1 muestra una relación de los principales orígenes y tipos de mues-tras biológicas o material humano del que se lleva registro de información del paciente o donante.

Las muestras pueden ser almace-nadas intencionalmente para constituir biobancos tal y como fueron obtenidas o una vez ya procesadas mediante la separación o extracción de compo-nentes específicos, por ejemplo, de ácidos nucleicos.

En la práctica, muchos grupos de investigación de nuestro país cuentan con diversas colecciones de muestras biológicas más que biobancos, para su análisis en distintos tipos de proyectos, las preservan, conservan y almacenan una vez alcanzado el objetivo para el cual fueron utilizadas y en la mayoría de los casos, no existen directrices para ser reutilizadas en otros proyectos del mismo grupo o el uso compartido de las mismas con otros grupos con líneas comunes de investigación, ya sean éstos institucionales o interins-titucionales, nacionales o extranjeros; de ahí la relevancia de conocer los documentos existentes en el ámbito nacional e internacional que refieren guías, reglas, normas, instrucciones o recomendaciones para el uso de

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colecciones de muestras o material biológico humano que conduzcan en el menor plazo posible, a la for-mulación y definición clara de leyes o reglamentos de aplicación nacional, o al menos a un consenso de los grupos o instituciones involucradas que per-mita agregar valor a la investigación biomédica considerando los aspectos éticos implícitos.

Documentos relativos a recomendaciones para el uso de colecciones de muestras biológicas en proyectos de investigación biomédica

Ámbito nacional

En México no existe una “Ley de in-vestigación biomédica” que contemple los lineamientos para la obtención, conservación y uso de colecciones de muestras biológicas o de desechos, remanentes o excedentes de material biológico, producto de programas institucionales de tamizaje neonatal, exámenes de rutina del laboratorio clínico o bancos de sangre, obtención de biopsias para diagnóstico, interven-ciones quirúrgicas, partos, cesáreas, o autopsias, entre otros.

Por limitaciones en la extensión del presente escrito y considerando la importancia en términos de la aplica-ción nacional y grado de conocimiento

de personal médico, investigadores y grupos multidisciplinarios que parti-cipan en proyectos de investigación en el área de la salud, citaremos algunos documentos existentes en la legislación mexicana que se refieren al consenti-miento informado y otros que tienen relación con el uso de colecciones de muestras biológicas en investigación.

• Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud (DOF, 2014), que en su Capítulo primero (Dis-posiciones comunes) del Título Segundo de los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Hu-manos, Artículo 17, clasifica a las investigaciones en tres tipos con base en el riesgo de la inves-tigación, definido éste como la probabilidad de que el sujeto de la investigación sufra algún daño como consecuencia inmediata o tardía del estudio; así, las inves-tigaciones tipo I corresponden a aquellas sin riesgo; las tipo II a investigaciones con riesgo míni-mo y las investigaciones tipo III son aquellas con riesgo mayor que el mínimo.

• Carta de los Derechos Generales de los Pacientes, contenida en la Norma Oficial Mexicana del Expediente Clínico (Ley General de Salud NOM-168-SSA-1-1998)

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que en el numeral cinco refiere el derecho del paciente a otorgar o no su consentimiento válidamente informado para sujetarse o no a procedimientos que impliquen un riesgo; así éstos sean con fines de diagnóstico o tratamiento además de aquellos relativos a su partici-pación en estudios o proyectos de investigación, para lo cual deberá ser ampliamente informado sobre el o los procedimientos así como los beneficios, complicaciones o eventos adversos que pudieran presentarse; y en el numeral seis el derecho a ser tratado con confidencialidad; específicamen-te a que no se divulgue más que con su autorización expresa, la información que proporcione a su médico e incluye, cuando sea el caso, aquella que derive de un estudio de investigación al que se haya sujetado voluntariamente (CONAMED, 2019).

• Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012, publicada el 26 de noviembre de 2012 en el Diario Oficial de la Federación (DOF, 2013), que establece los criterios para la ejecución de proyectos de investigación para la salud en seres humanos y que establece en el punto 11.3, que la carta de consentimiento informado es requisito indispensable para

solicitar la autorización de un proyecto o protocolo de inves-tigación, excepto en los casos de investigaciones sin riesgo o con riesgo mínimo. También señala en el punto 11.7, que “todo sujeto de investigación tiene derecho a la protección de sus datos perso-nales al acceso, rectificación y cancelación de los mismos, así como a manifestar su oposición, en los términos que fije la ley, la cual establecerá los supuestos de excepción a los principios que fije el tratamiento de datos, por razones de seguridad nacional, disposiciones de orden públi-co, seguridad y salud pública para proteger los derechos de terceros”; lo cual si bien señala en cierta medida una conducta general a seguir, podría requerir de mayor precisión; y al señalar que son el investigador princi-pal y los Comités en materia de investigación quienes tienen la responsabilidad de mantener la confidencialidad de los datos, se infiere que también serían ellos quienes resolverían los conflictos que pudieran surgir.

• Autorización de protocolo de investigación en seres humanos de nuevos recursos y otros mé-todos o en sus productos bioló-

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gicos, excepto farmacológicos. Este documento está disponible como trámite ante la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), encargada en nuestro país, de sancionar administrativamente el incumplimiento a la Ley Ge-neral de Salud, sus reglamentos y demás disposiciones aplicables (COFEPRIS, 2019). El documen-to señala como requisitos, que el proyecto cuente con el dictamen favorable de las comisiones de investigación, ética y en su caso, de bioseguridad, que contenga un análisis objetivo y completo de los riesgos involucrados comparados con los riesgos de los métodos de diagnóstico y tratamiento establecidos y la expectativa de las condiciones de vida del sujeto con y sin el procedimiento o tra-tamiento propuesto además del consentimiento informado del sujeto de investigación o en su caso de su representante legal y los demás que señale la Regula-ción Sanitaria vigente en Materia de Investigación para la Salud en Seres Humanos, de conformidad con el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud y la Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012. Aunque el título

del documento menciona “… o en sus productos biológicos…”, no hace ninguna referencia al destino final de los mismos o a la posibilidad de coleccionarlos con otros fines de investigación una vez concluido el proyecto.

• Aviso de privacidad integral del laboratorio de diagnóstico ge-nómico del Instituto Nacional de Medicina Genómica (IN-MEGEN). Este Instituto, fue fundado en el año 2004 y como parte de sus actividades, planea y dirige las actividades de inves-tigación científica en Medicina Genómica y áreas afines. En este documento, se especifican cuatro fines (diagnóstico molecular, re-gistro, asesoramiento y contacto posterior) para los cuales serán solicitados los datos personales (también claramente especifica-dos) y solicita que se manifieste el consentimiento correspondiente para cada fin mediante la firma del titular o su representante. En la lista de datos personales que serán solicitados, se encuentra la información genética del in-dividuo, y se especifica que ésta se procesa en una plataforma de análisis bioinformático en la “nube”, definida como un “modelo de prestación de servicios digi-

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tales” a pie de la misma página, y que no estará asociada a datos de identificación tradicionales o a la información demográfica (INMEGEN, 2019).

• La información genética no es propiamente un dato solicitado, sino un dato personal sensible generado por el análisis de una muestra biológica del indivi-duo, y que en el proceso (en este caso para fines diagnósticos), es necesariamente obtenida y ade-más puede ser coleccionada; y al respecto, no se hace ninguna mención.

• Aviso de privacidad integral para sujetos de investigación del INMEGEN. En este documento de formato similar al descrito previamente, se citan seis finali-dades, entre ellas la “investigación genómica” y se especifica que para ella se requiere del consentimien-to del titular o su representante (INMEGEN, 2019); sin embargo, tampoco hace referencia ni precisa lo relacionado a la conservación, almacenamiento, colección y/o destino final de las muestras, lo cual tiene relevancia, espe-cialmente si se considera que la investigación genómica implica probablemente el desarrollo de varios proyectos de investigación en un periodo prolongado.

Ámbito Internacional

La normativa existente en el ámbito internacional relativa a la investigación biomédica en seres humanos, se fun-damenta en los principios éticos con reconocimiento universal de autonomía (capacidad de una persona de tomar decisiones personales), beneficencia y no maleficencia (obligación moral de maximizar los beneficios posibles y minimizar los potenciales perjuicios) y justicia (obligación ética de tratar a cada persona de acuerdo a lo que se considera moralmente correcto y apro-piado, dar a cada uno lo debido); que han sido reunidos y considerados en diversas fuentes y documentos relativos a la protección de los participantes en las investigaciones de este tipo (Red Biobancos, 2019).

Sobre el uso de muestras biológicas y los datos o información asociados a ellas, existe a nivel internacional, cierto grado de regulación dada por algunas recomendaciones, normas e instrucciones descritas en documentos que abordan temas de ética biomédica, derechos humanos o protección de datos, además de algunas guías, sin carácter normativo específico, para el uso de material biológico humano (Red Biobancos, 2019).

El Cuadro 2 muestra un listado de algunos de los documentos, guías

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o publicaciones más relevantes con las principales directrices europeas e internacionales de aplicabilidad en el uso de muestras de origen humano, generados por organizaciones como la

UNESCO (United Nations Educational. Scientific and Cultural Organization), la OECD (Organization for Economic Co-operation and Development), el Con-sejo de Europa o el CIOMS (Council for

Cuadro 2. Documentos relativos a recomendaciones, normas o instrucciones para el uso de mues-tras biológicas humanas en investigación biomédica

Documento/Guía* Año Organización/Autor Liga

Convention of Human Rights and Biomedicine

(Convenio de Oviedo)1977 Consejo de Europa

http://www.boe.es/boe/dias/1999/10/20/pdfs/A36825-36830.pdf

Declaración universal sobre el genoma humano y los derechos humanos

1997 UNESCOhttp://www.ordenjuridico.gob.mx/TratInt/Derechos%20Humanos/INST%2031.pdf

Biological resource centers underpinning the future of life sciences and biotechnology*

2001 OECD http://www.oecd.org/sti/biotech/2487422.pdf

Pautas éticas internacionales para la investigación relacio-nada con la salud con seres humanos

2002 CIOMS

https://cioms.ch/wp-con-tent/uploads/2017/12/CIOMS-EthicalGuideline_SP_INTERIOR-FINAL.pdf

Declaración Internacional sobre los datos genéticos humanos

2003 UNESCOhttps://unesdoc.unes-co.org/ark:/48223/pf0000136112_spa

Additional Protocol to the Convention of human rights and biomedicine concerning biomedical research

2005 Consejo de Europahttp:///conventions.coe.int/treaty/en/treaties/html/195.htm

Recomendación sobre in-vestigación con materiales de origen humano

2006 Consejo de Europa https://wcd.coe.int/wcd/View/Doc.jsp?id=977859

CIOMS: Council for International Organizations of Medical Sciences. HGDP: Human Genome Diver-sity Project. OECD: Organization for Economic Co-operation and Development. UE: Unión Europea. UNESCO: United Nations Educational. Scientific and Cultural Organization.

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International Organizations of Medical Sciences)-OMS. Entre ellos, destaca la Propuesta de Protocolo Ético Modelo para la Recolección de Muestras de ADN del Comité Norteamericano del Proyecto de Diversidad del Genoma Humano, que se basa en tres principios, a saber: obtención de consentimiento informado, respeto por la cultura de las poblaciones partícipes y acatamiento de las normas internacionales sobre derechos humanos, y cuyo contenido debiera ser objeto de conocimiento y análisis, pues describe en forma deta-llada entre otros aspectos relacionado a las muestras biológicas, la compleji-dad e importancia del consentimiento informado individual o grupal (Weiss et al., 1997).

El conocimiento del contenido de esta información, así como la revi-sión de otras fuentes, es fundamental para la toma de decisiones que lleven al consenso de su adopción en ini-ciativas para la formulación de leyes mexicanas necesarias que describan normas de aplicación nacional para la creación de biobancos, el manejo y uso de colecciones de muestras o materiales biológicos de origen huma-no en instituciones del Sector Salud o universidades. Al respecto, cabe men-cionar que la Universidad Autónoma de Nuevo León, ha realizado esfuerzos en la integración de las actividades de

asistencia, docencia e investigación bá-sica y clínica del Hospital Universitario y de la Facultad de Medicina, a través de la constitución de un biobanco en la Unidad de Biotecnología Médica del Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular de esa casa de es-tudios (Garza-Rodríguez, Pérez-Maya, Monsivais-Ovalle, Velázquez-Vadillo y Barrera-Saldaña, 2016).

Cartas y proceso de consentimiento informado

El consentimiento informado es un proceso que no se limita a la formula-ción de la carta, su autorización por los Comités de Ética e Investigación de las Instituciones en las que se registran los proyectos de investigación y la obten-ción de la firma de los sujetos partici-pantes, y que en el contexto del tema sobre el uso de colecciones de muestras o materiales biológicos, requiere una comprensión y definición clara del consentimiento simple y del consen-timiento amplio, y de forma deseable, su aplicación específica, entre otros, en los procedimientos médicos de rutina o análisis habituales en laboratorios clínicos o proyectos de investigación biomédica, independientemente del diseño de los estudios.

La carta de consentimiento infor-mado podría ser el documento clave en aquellos proyectos de investigación

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que consideren el uso posterior y/o compartido de las muestras biológi-cas que serán obtenidas, para disipar cualquier duda sobre los derechos de los sujetos de estudio, así como los de-rechos y obligaciones del investigador responsable de proyecto y colabora-dores en lo relativo al uso y destino de las muestras biológicas obtenidas.

De acuerdo al artículo 20 del Capí-tulo I, Título segundo del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud “se en-tiende por consentimiento informado el acuerdo por escrito, mediante el cual el sujeto de investigación o, en su caso, su representante legal autoriza su participación en la investigación, con pleno conocimiento de la naturaleza de los procedimientos y riesgos a los que se someterá, con la capacidad de libre elección y sin coacción alguna”. Para que se considere existente el consentimiento informado, el sujeto de la investigación o representante legal, deberá recibir una explicación clara y completa, de forma que pueda comprenderla, de once aspectos des-critos en el artículo 21 y el artículo 22 del citado Reglamento, menciona los requisitos que deberá cumplir la formulación por escrito de la carta de consentimiento (CONAMED, 2019).

Desde 1947, con la formulación del Código de Nuremberg, y la prime-

ra Declaración de Helsinki de 1964, se ha desarrollado ampliamente el principio y los procedimientos del consentimiento informado y éste en los estudios clínicos está goberna-do por las reglas de la International Conference on Harmonisation (ICH); sin embargo, y si bien se considera al consentimiento informado genuino como condición necesaria (aunque no suficiente) para la investigación con sujetos humanos éticamente aceptable (Casado da Rocha y Etxe-berria-Agiriano, 2008), la discusión continúa respecto a las limitaciones del consentimiento específico y las ventajas del consentimiento amplio, especialmente en el contexto de estu-dios poblacionales futuros, previstos o no (Knoppers, Zawati & Kirby, 2012). Según el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS, por sus siglas en inglés) y UNESCO, si se desean realizar otros estudios a muestras que no van acor-de con el consentimiento original es necesario obtener un nuevo consen-timiento, sin embargo, no sería nece-sario cuando se proteja la privacidad y se mantenga la confidencialidad del individuo, por ejemplo, mediante ano-nimato (CIOMS, 2019; Veloza-Cabrera, Wiesner-Ceballos, Serrano-López, Peñaranda-Correa y Huertas, 2010). La Sociedad Americana de Genéti-

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ca Humana (ASHG) también se ha pronunciado en el sentido de que no es necesario solicitar el re-consenti-miento de individuos cuyas muestras e información relacionada ya están almacenadas si el riesgo que conlleva la nueva investigación es “mínimo” (Mungwira et al., 2015).

Para el caso específico de las co-lecciones de muestras y biobancos, podemos citar a Nomper, quien en un intento por salvaguardar tanto los intereses de la ciencia como los de los investigadores, sostiene que la Declaración de Helsinki (con todas sus modificaciones y actualizaciones), no puede ser respetada literalmente en la práctica científica actual y considera suficiente otorgar un “consentimiento abierto” que no detalle el proyecto o proyectos de investigación a los que serán destinados los datos (Nomper, 2005); lo cual sin duda deberá ser discutido ampliamente.

En el consentimiento amplio in-formado o consentimiento “abierto”, los sujetos participantes tendrían que aceptar proporcionar muestras y datos para investigaciones futuras, previstas o no, y que como consecuencia, especial-mente del último caso (no previstas), no podrían ser detallados sus objetivos, procedimientos, beneficios, riesgos, etc., en el momento en el que se solicita el consentimiento; pero sí debieran

especificarse aquellas condiciones que podrán cumplirse bajo cualquier circunstancia, por ejemplo, la forma en que será tratada la combinación de la muestra y la información asociada a la misma (identificable, codificada, encriptada, anonimizada o anónima) o el derecho del sujeto participante o donante a decidir retirar el consenti-miento en cualquier momento, ya sea para el uso de las muestras biológicas, la información relacionada o ambas (Casado da Rocha y Etxeberria-Agi-riano, 2008).

Consideraciones

Los investigadores responsables de proyectos de investigación biomédica que impliquen la obtención de uno o más tipos de muestras biológicas susceptibles de ser coleccionadas, de-ben considerar desde la formulación del anteproyecto y la planeación, la posibilidad del uso posterior de las mismas en otros proyectos del mismo grupo de investigación o de otros gru-pos con quienes compartan el interés en la misma línea de investigación u otras relacionadas. Esto permitirá tomar decisiones importantes en la formulación, ya sea de una carta simple de consentimiento informado o la re-dacción de un consentimiento amplio informado y su contenido.

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Además de los requisitos estable-cidos en la documentación normativa existente y de cumplimiento obliga-torio en la formulación de cartas de consentimiento (DOF, 2014), algunas consideraciones a tomar en cuenta en el diseño de una carta de consen-timiento simple o consentimiento amplio informado, para la obtención de muestras biológicas susceptibles de ser coleccionadas, bien sea por la rea-lización de procedimientos médicos o habituales de exámenes de laboratorio clínico, o por proyectos de investiga-ción específicos, podrían ser:

• La claridad con que debe espe-cificarse si la o las muestras sólo serán utilizadas en el proyecto del que se trate o podrían formar parte de una colección.

• Precisar el destino final de las muestras.

• Describir la finalidad de la colec-ción (proyectos futuros previstos o no previstos).

• Definir al propietario y custodio de las muestras.

• Especificar el tiempo estimado de conservación y almacenamiento de la colección.

• Informar de la posibilidad de ser contactado en el futuro para obtención de nueva muestra o

información adicional sin dejar de otorgar el derecho a decidir si desea ser contactado o no.

• Informar sobre el derecho y la libertad de elegir si quiere co-nocer o no los resultados de investigaciones futuras en caso de que éstos pudieran otorgarle un beneficio para él o para sus familiares.

• Informar las condiciones en que se mantendrá la relación de la muestra con la información o registros de la información relacionada (identificable, codi-ficada, encriptada, anonimizada o anónima).

• El sujeto de estudio debe tener la opción de elegir si desea retirar su consentimiento para la utiliza-ción de su muestra, información relacionada o ambas.

La responsabilidad y el comporta-miento ético de los investigadores par-ticipantes en proyectos de investigación deben prevalecer en todo momento o circunstancia y no justificar ninguna acción relativa al uso indiscriminado de muestras biológicas, que pudiera tener implicaciones éticas o legales, catalogándola de permitida tan sólo por no estar explícitamente prohibi-da. Los Comités de Ética, en conjunto con los grupos multidisciplinarios de

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investigación de instituciones y uni-versidades, deberán realizar esfuerzos conjuntos para definir las directrices que prevalecerán en cuanto al uso de las colecciones de muestras biológicas o biobancos ya existentes y aquellos que se creen en el futuro, además de sumarse a los esfuerzos por asegurar el uso de colecciones de muestras ya existentes (Kanoungi, Nürnberg, & Nothnagel, 2017) o establecer un marco global de gobernanza y sustentabili-dad de los biobancos (Chen & Pang, 2015; Kinkorová & Topolčan, 2018). Podría ser de utilidad, la creación de un registro uniforme de colecciones de muestras o biobancos por institu-ción, que considere el origen y el tipo de consentimiento otorgado para su uso, pues se optimizaría así el ejercicio de recursos disponibles para la inves-tigación, que al menos en nuestro país, parecen siempre resultar limitados o insuficientes.

En cuanto a la propiedad y custodia de las colecciones de muestras biológicas y en tanto se carezca de la existencia física de un biobanco institucional, sería pertinente que la Institución en la que se registre el proyecto, considere en la reglamentación de los Comités de Bioética e Investigación Científica, las guías, recomendaciones, reglas y acciones que deberán tomarse respecto a la propiedad y custodia de las mues-

tras en caso de que los responsables se jubilen, cambien de departamento o institución, se ausenten por algún permiso o estancia académica o fa-llezcan en el transcurso del tiempo estipulado para la conservación de la o las colecciones de muestras bio-lógicas, así como las circunstancias y requisitos para ceder la propiedad y/o custodia de las mismas.

Conclusión

En nuestro país se ha reconocido la necesidad y pertinencia de desarrollar proyectos de investigación biomédica que consideren la obtención, preserva-ción y almacenamiento de colecciones de muestras biológicas y su uso com-partido en otros proyectos distintos al que las originó. Esta práctica común, necesaria para optimizar los recursos destinados a la investigación biomédica, conlleva un riesgo que no es mínimo en términos de las implicaciones éticas o consecuencias legales, por lo que es evidente el reto que impone a los Co-mités Científicos, de Investigación y Ética de Instituciones del Sector Salud y de Universidades, principalmente, para promover el consenso y realizar propuestas de iniciativas de ley o leyes mexicanas necesarias que consideren los valores éticos en los que se funda-menta la investigación en seres huma-

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nos; que definan las responsabilidades y obligaciones de todos los actores en estos procesos y particularmente, que garanticen los derechos de pacientes y donantes.

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GENÉTICA DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

Jhonathan Cárdenas Bedoya*,**Microbiólogo Industrial y Ambiental

Luis Eduardo Figuera Villanueva***Doctor en Genética Humana

*Doctorado en Genética Humana, Instituto de Genética, Departamento de Biología Molecular

y Genómica, CUCS, UDG

**Departamento de Disciplinas Filosófico, Metodológicas e Instrumentales, CUCS, UDG

*** Doctorado en Genética Humana, UDG

INTRODUCCIÓN

El tubo neural es conocido como un precursor embrionario del cerebro y la médula espinal durante el inicio de la placa neural, estos son sometidos a varios sucesos de conformación y plegado durante la etapa de desarrollo temprano del feto y mediante la cual, cualquier error que se genere en la fusión y cierre de la placa, da como resultado el inicio de los Defectos del Tubo Neural (DTN) (Benedum et al., 2015; Zhang et al., 2015).

Los DTN son graves malformaciones congénitas que afectan tanto el cerebro como la médula espinal, y se generan a partir del retraso en la fusión o cierre del tubo neural (durante la tercera o cuarta semana después de la concep-ción) en cualquiera de sus niveles a lo largo del eje del cuerpo que se está sometiendo a neurulación durante la embriogénesis temprana, tales como: el cerebro y la región cervical, toráxica y lumbar, además de la región sacra y la columna vertebral superior (Obeid et al., 2013; Shaheen et al., 2015; Ba-douel et al., 2015).

La Neurulación es el proceso durante el desarrollo embrionario en donde la placa neural se transforma en un tubo neural cerrado, convirtiéndose en el predecesor del desarrollo del cerebro y la médula espinal. Este doblamiento del neuroepitelio va creando pliegues neurales en donde su elevación y fusión son imprescindibles para la formación del tubo. En él, tiene un papel funda-mental el citoesqueleto formado por microfilamentos de actina, los cuales en unión a la miosina II no muscu-lar, están circunferencialmente en la cúspide de las células neuroepiteliales (Sadler et al., 1982; Escuin et al., 2015; Badouel et al., 2015). La regulación de la contracción de la actina y miosina II es visto como el principal mecanismo que conlleva a la contracción apical,

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generando de esta forma la placa neural para que se doble y finalmente se cie-rre. Durante la contracción participan una serie de proteínas que regulan este proceso, entre esas se encuentran RhoA y Shroom3, las cuales se localizan en el complejo apical de actomiosina y están relacionadas con los sitios de unión e inserción de microfilamen-tos contráctiles (Hildebrand, 2005; Nishimura & Takeichi, 2008; Escuin et al., 2015).

Otras proteínas como Celsr1 que intervienen en la polaridad plana celular (PCP), ayudan a dar forma en los inicios de la placa neural, en donde las constricciones apicales de

la actomiosina es la que impulsa a que se inicie la neurulación (Wallin-gford & Harland, 2002; Escuin et al., 2015). El primer paso consiste en un doblamiento focal en los puntos de articulación media y dorsolaterales (MHP y DLHPs, respectivamente), en donde la actina actúa sobre los puntos de unión presentes en todos los ápices de las células del neuroepitelio. Como segundo paso, los sitios de flexión neuroepitelial y los MHP reducen pasivamente la expansión de las cé-lulas basales (Schoenwolf & Franks, 1984; Smith et al., 1994). Finalmente, los microfilamentos de actina cierran el tubo neural. Sin embargo existen

Figura 1. Metabolismo del ácido fólico y el folato. (Tomado y modificado de: Obeid et al., 2013).

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múltiples factores que generan per-turbaciones del citoesqueleto durante el cierre del tubo neural dando origen a DTN (Escuin et al., 2015).

La citocalasina D (CytD) es un inhibidor de los microfilamentos de actina, este actúa en las etapas finales del cierre del tubo neural craneal, blo-queando la neurulación (Schoenwolf et al., 1988; Escuin et al., 2015). Otro factor que puede actuar positiva o negativamente dependiendo de sus concentraciones es el Folato, la falta de ingesta de este en la dieta pue-den generar un número elevado de ocurrencias primarias o defectos del tubo neural recurrentes (Obeid et al., 2013; Benedum et al., 2015; Wu-Y et al., 2015).

Folato, función y requerimientos

El folato es vitamina B soluble en agua (vitamina B9 o vitamina B11), la cual funciona como un donante y/o aceptor de grupos de carbonos. En este orden, el 5-metiltetrahidrofolato (5-metil-THF, [6S]-5-metiltetrahidrofolato, o L-5-metiltetrahidrofolato) es la forma en que más abunda y está disponible el folato y constituye de un 95-98% del folato total en sangre entera de humanos o su suero y/o plasma y en plantas. Estos folatos en sangre se encuentran como monoglutamato y son un componente principal en el

crecimiento y la división celular y están implicados en la síntesis de novo de timidilato, nucleótidos de purina y en la entrega a SAM de grupos metilos. El 5-MetilTHF es quien dona un grupo metilo a la homocisteína (Hcy) la cual gracias a ese grupo metilo, se convier-te en metionina y posteriormente en S-adenosilmetionina (SAM), el cual es el principal donante de grupos metilo en la célula (Obeid et al., 2013; Tsang et al., 2015; Wolff et al.,2009).

La metilación de la homocisteína debido a la donación del grupo metilo por parte del 5-MethylTHF, está me-diada por una enzima dependiente de vitamina B12, la metionina sintasa, y la formación de la 5-MethylTHF sucede por la reducción del metilen-THF en una reacción dependiente de fosfa-to de dinucleótido de nicotinamida adenina, la cual es catalizada por la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La carencia de folato en la célula causa una amplia variedad de enfermedades como depresión, complicaciones durante y después del embarazo, anemia, entre otros. Además, altera la síntesis del ADN y de la metilación (Obeid et al., 2013; Tsang et al., 2015).

El ácido fólico debe reducirse a dihidrofolato (DHF) y posteriormente a tetrahidrofolato (THF) para poder entrar en el ciclo del folato y comenzar

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a actuar como cofactor y donador de grupos metilo en la célula. Este actúa con la unión de otros nutrientes que ayudan en el ciclo del folato/metionina, como es el caso de la vitamina B6, la cual actúa como un cofactor para la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) que apoya el papel que desempeña el folato en la síntesis de timidilato. De igual forma la vitamina B2 (riboflavina) es la precursora del mononucleótido de flavina y del dinucleótido de adenina que funcionan como cofactores para la enzima metionina sintasa reductasa y la enzima MTHFR, respectivamente. De igual forma la Colina por medio de su producto de oxidación, que es la betaína, se convierte al igual que SAM en un donante de grupos metilo requeridos durante la metilación de la Hcy a metionina, con la ayuda de la betaína homocisteína metiltransfera-sa. Es por esto que las vitaminas B2, B6 y B12, y la betaína son nutrientes que se encuentran implicados en el metabolismo del folato y que pueden afectar el riesgo de DTN (Shane, 2008; Obeid et al., 2013).

Epidemiología

A nivel mundial, cada año nacen más de 300,000 niños con defectos del tubo neural (Christianson et al., 2006; El-Shabrawi et al., 2015). Los DTN se producen en diversas poblaciones, con diferente estrato socioeconómico, áreas

geográficas y sus efectos más comunes son la espina bífida y la anencefalia (CDC, 2010; Shaer et al., 1995). La incidencia mundial de los DTN varía entre 1.0 y 10.0 por cada 1,000 naci-mientos (Lo et al., 2014). De 300 niños que nacen cada año con defectos del tubo neural, los sobrevivientes quedan con discapacidad de por vida (Pandey et al., 2012).

La prevalencia de la variante ge-nética 677TT (recesivo) varía según la región y grupos étnicos, en los cuales prevalece México (32%) catalogándolo como el más común, seguido de China (26%) y poblaciones del sur de Italia con el (20%), como menos comunes se encuentran los de ascendencia africana (0.3-0.8%). La frecuencia del genotipo 677TT en los caucásicos va desde el 15% al 20% en el sur de Europa, del 8% al 14% en América del Norte y del 6% al 14% en el norte de Europa. En China se observó una prevalencia de 35.1%, sin embargo, en otras regiones asiáticas la prevalencia oscila entre el 12% y el 18% (Botto & Yang, 2000; Wilcken et al., 2003; Wolff et al., 2009).

El riesgo de defectos del tubo neural y su relación con concentraciones bajas de folato

El riesgo de DTN debido a las bajas concentraciones de folato se encuentra relacionado causalmente, al igual que

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otros defectos de nacimiento. Actual-mente no existen estudios que afirmen qué nivel de folato en suero debe tener una mujer antes del embarazo para prevenir los DTN. Sin embargo se ha encontrado una relación entre la dosis del folato y la respuesta al riesgo de desarrollar DTN y se sugiere que esta no sea menor de 16.0 nmol/L, otros estudios sugieren que este nivel debe estar en aproximadamente 50 nmol/L después de una dieta rica en ácido fólico o 5-methylTHF (Lamers et al., 2006) de esta forma se podría garantizar que estas concentraciones de folato podrían prevenir en grandes probabilidades el riesgo de padecer DTN (Wald et al., 2001; Obeid et al., 2013).

Otra de las estrategias generadas para disminuir los casos de nacidos con DTN es la suplementación con ácido fólico a las mujeres jóvenes en edad fértil para elevar las concentraciones de folato en plasma o suero. Esto se lograría con una ingesta diaria de apro-ximadamente 400 mg de ácido fólico por lo menos durante 1 mes antes y 3 meses después de la concepción, con el fin de poder reducir el riesgo de tener recién nacidos con DTN (Obeid et al., 2013; El-Shabrawi et al., 2015).

La deficiencia de folato severa no sólo causa DTN, algunas veces puede causar anemia megaloblástica. Además de que algunos medicamentos anti-

convulsivos (por ejemplo, metotrexato y sulfasalazina) pueden aumentar los requerimientos de folato, generando así una disminución en los niveles del mismo por insuficiencia. Sin embargo el determinante más fuerte que se ha podido encontrar en la población general de mujeres en edad reproductiva es la variación genética, actualmente se han encontrado dos polimorfismos de un solo nucleótido en el gen que codifica para la enzima metilentetrahidrofola-to reductasa (MTHFR) y son 677C>T (Wolff et al.,2009; Botto & Yang, 2000; Obeid et al., 2013; Tsang et al., 2015) y 1298A>C (Ogino & Wilson, 2003; Chango et al., 2000).

Factores genéticos determinantes de los niveles de folato

Existen múltiples factores que influyen en el estado de folato, el cual es la causa principal para que se den DTN, estos incluyen la dieta, el estado fisiológico en el que se encuentra la mujer (emba-razo/lactancia, edad) y factores como el nivel socioeconómico, componentes genéticos y comorbilidades.

En los componentes genéticos se han encontrado estudios sobre la herencia, en donde se determinó una variante genética específica, la cual es un cambio de una citosina por una ti-mina en el nucleótido 677 (677C>T)

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(rs#1801133) del gen que codifica para la enzima metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR), la cual se asocia con los niveles bajos de folato en los portadores del genotipo TT (muta-do), en comparación con el genotipo CC (silvestre) (Weisberg et al., 1998). Esta enzima actúa en el ciclo de la metionina, catalizando la conversión de forma irreversible de la 5,10 me-tilentetrahidrofolato en 5-MTHF, la cual finalmente es la que se encarga de donar el grupo metilo a la homo-cisteína (Botto & Yang, 2000; Obeid et al., 2013; Tsang et al., 2015; Wolff et al., 2009).

Al igual que el anterior polimor-fismo, existe otro en el mismo gen de la metiltetrahidrofolato reducta-sa (MTHFR), y es el cambio de una adenina por citosina en el nucleótido 1298 (1298A>C). En el año 2000 en Francia, Chango et al. determinaron que la frecuencia para los individuos que presentan un genotipo homocigoto en la mutación 677TT es del 18%, y para el polimorfismo 1298CC es del 12.5%. Mientras que la frecuencia para individuos heterocigotos en ambas mutaciones fue 23.5% (Weisberg et al., 1998; Ogino & Wilson, 2003; Chango et al., 2000).

La mutación 677C>T genera una variante de la proteína MTHFR termo-lábil con una actividad reducida, y las

consecuencias fisiológicas específicas de termolabilidad de la MTHFR aún no se conocen. Este cambio de citosina por timina genera un aminoácido de valina en vez de alanina, y a medida que este residuo de alanina se ve im-plicado durante la estabilización de la MTHFR dependiente de folato (Frosst et al., 1995), el cambio de alanina por valina puede alterar la interacción entre la MTHFR y el ácido fólico, lo que conlleva a la perturbación de la conversión de la 5,10-metilentetra-hidrofolato a 5 metiltetrahidrofolato, que finalmente sería la forma en la que se podría encontrar disponible el folato para que sirva como cofactor y donador de grupos metilos.

En los individuos que son ho-mocigotos para la mutación 677C>T se encontró que los niveles de Ho-mocisteína total (tHcy) en plasma estaban elevados en presencia de una insuficiencia de folato (Jacques et al., 1996). Sin embargo en otro estudio desarrollado por Chango et al. (2000), determinó que estos niveles de tHcy plasmática no tuvieron un aumento significativo ni por el polimorfismo 677C>T ni por el otro polimorfismo registrado 1298A>C. Sin embargo, se pudo evidenciar una tendencia hacia el aumento de los niveles de tHcy en los genotipos de individuos homocigotos 677TT o 1298CC. Sólo una pequeña

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parte de los sujetos estudiados de-mostraron niveles claramente eleva-dos de tHcy en plasma, estos tenían el genotipo homocigoto 677TT, pero no tenían la mutación 1298A>C. Una sugerencia de parte de estos autores es la terapia con folato para disminuir o prevenir la hiperhomocisteinemia en estos individuos con genotipo homo-cigoto (Weisberg et al., 1998; Ogino & Wilson, 2003; Chango et al., 2000).

Para la otra variante genética, Weisberg et al. (1998) han sugerido que el polimorfismo 1298A>C se encuentra asociada con la disminu-ción específica de la actividad de la proteína, afectando su regulación, posiblemente utilizando el inhibidor alostérico de la proteína MTHFR, la S-adenosilmetionina, la cual se une a esta en la región C-terminal (Ogino & Wilson, 2003; Chango et al., 2000).

Una variante menos estudiada que las dos anteriores es el cambio de una timina por citosina en el nucleótido 1317 (1317T>C), sin embargo esta variación no altera el aminoácido re-sultante (fenilalanina), por lo que es considerado como un cambio benig-no, aunque no se puede descartar un defecto de empalme. En un estudio realizado a 38 madres en Canadá, se encontró que dos de ellas tenían el genotipo heterocigoto y sólo una era homocigota, generando una fre-

cuencia alélica del 5%, adjudicándola así como un polimorfismo. Aún con este alto porcentaje en los canadienses, parece ser más común en individuos de ascendencia africana, en donde un estudio demostró que la frecuencia alélica de este polimorfismo es del 39% (Weisberg et al., 1998).

La secuenciación de exoma com-pleto (WES por sus siglas en inglés) realizado por Lemay et al. (2019), demuestra un nuevo polimorfismo en el gen MTHFR, donde se produce un cambio de guanina por adenina en el nucleótido 1683 (c.1683G>A) (p.(Trp561Ter). Este cambio origina un truncamiento de 95 aminoácidos en la región C-teminal de la proteína, generando alteraciones en la estabilidad de la misma, y por consiguiente una disminución en su cantidad intracelular.

En una población de alto riesgo al norte de China, los polimorfis-mos encontrados del gen MTHFD1, fueron rs1956545 y rs56811449, así como el haplotipo GGGG (rs2236225, rs2236224, 1256146 y rs6573559), y se determinó que estos se asociaban significativamente con la susceptibi-lidad a desarrollar DTN. Aunado a esto, mediante un análisis detallado de bioinformática, se evidenció que el alelo C de riesgo del polimorfismo rs1956545 se asocia con la disminu-ción de los niveles de ácido fólico en

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el cerebro de los fetos, aumentando así la tasa de aparición de DTN, esto es debido a que se encuentra ubicado en las regiones río arriba del gen, en donde están las regiones de cromati-na abierta. Esto sugiere que este alelo estaría alterando la accesibilidad a los factores de transcripción contribuyendo así a la disfunción del gen, generando desórdenes en el metabolismo del folato (Wu-J et al., 2015; Meng et al., 2015).

Carroll et al. (2009) también in-formó que un polimorfismo promotor (rs1076991C.T) en el gen MTHFD1 se asoció con riesgo para DTN. De igual forma se encontró que el alelo T del polimorfismo rs56811449, el cual se encuentra situado en las re-giones intrónicas del gen MTHFD1, está relacionado con la disminución de la tasa de aparición de DTN. Sin embargo, estudios in silico revela-ron que este SNP (Single Nucleotide Polymorphism) estaba ubicado en las regiones de cromatina abierta y aquellas que estaban marcadas por histonas en las células neurogénicas, sugiriendo que el genotipo de riesgo de rs56811449 cambiaría la accesibilidad de la cromatina, lo que generaría una disminución en la expresión del gen. Finalmente se informó que otro poli-morfismo rs2236225, juega un papel fundamental en el aumento del riesgo de los DTN en la población italiana

e irlandesa (De Marco et al., 2006). Pero Wu-J et al. (2015) no detecta-ron asociación individual del locus rs2236225 entre genotipo y frecuencia en los alelos de individuos con DTN, aunque sí encontraron un haplotipo GGGG que consiste en varios loci rs2236225, rs2236224, rs1256146 y rs6573559, los cuales se asociaron con el riesgo de DTN. Estas discrepancias son atribuidas a las diferencias étnicas, que son unas de las características o factores para que se originen DTN (Carrol et al., 2009; Wu-j et al., 2015).

Los genes de la metionina sintasa (MTR) y metionina sintasa reductasa (MTRR), al igual que el gen de la MTH-FD1, se encuentran involucrados en el metabolismo del folato, por ende están asociados a los DTN y aunque han sido estudiados anteriormente, aún no se llega a una conclusión consistente. El gen MTR codifica para una enzima dependiente de vitamina B12, además se encarga de convertir la (5-metil THF) y la Hcy en tetrahidrofolato (THF) y metionina, respectivamente (Lucock et al., 2000). Este proceso es primordial para mantener niveles altos de tetrahidrofolato y metionina en la célula. Para este gen se ha detectado una alteración de un solo nucleótido en la posición 2756, en donde hay un cambio de una adenina por una guanina, generando así un cambio de

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aminoácido, repercutiendo en que se genere un mayor riesgo de DTN.

Por otra parte, el gen MTRR es uno de los más estudiados de todos aque-llos genes que están implicados en el metabolismo del folato. Este actúa en conjunto con MTR, ambos se activan y generan las proteínas que finalmente contribuyen a la desmetilación de la homocisteína a metionina, a través de la cobalamina (Yadahet al., 2014). El gen MTRR en su posición del nucleótido 66, posee un cambio de una adenina por guanina, el cual genera una conversión del aminoácido isoleucina a metionina (I22M) causando una deficiencia de la enzima MTRR, la cual posteriormente afecta la función de MTR y altera el ciclo de metionina/homocisteína (Olteanu et al., 2002, 2004; Zhang et al., 2013; Wan et al., 2015).

Muchos de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, por sus si-glas en inglés) implicados en la vía del folato se han adjudicado a la etiología de los DTN. Como los polimorfismos en el gen de la 5,10- metilentetrahidro-folato reductasa (MTHFR), la serina hydroxymethyltranferase 1 (SHMT1), la cystathioninebeta- sintasa (CBS), y metiltransferasa betaína-homocisteína (BHMT).

El folato podría convertirse en tetrahidrofolato (THF), como su for-ma bioactiva, para poder entrar en el

metabolismo del folato. La conver-sión se puede hacer por la acción del gen SHMT. Además, el gen MTHFR también tiene un papel fundamental en el metabolismo de folato, debido a que este cataliza la transferencia de 5,10-methyleneTHF a 5-MTHF de forma irreversible y cataliza la interconver-sión del aminoácido serina y glicina. De igual forma, la CBS podría llegar a catalizar la conversión de homocisteína a cisteína de forma irreversible. Esto sucedería normalmente, pero debido a la presencia de estos polimorfismos en los genes mencionados anteriormente, se genera una proteína trunca, la cual ya no va a tener una función normal y finalmente generará DTN. Del mismo modo, cualquier polimorfismo en el gen BHMT llevaría a una hiperhomo-cisteinemia y posteriormente a DTN (Olteanu et al., 2002, 2004; Wan et al., 2015).

Otros genes implicados en los DTN

En estudios de WES se han podido determinar genes que no están in-volucrados directamente en el ciclo del folato. Sin embargo, variaciones en su secuencia que conllevan a una alteración en su expresión, originan DTN. El gen Delecionado en Cán-cer de Hígado 1(DLC1 por sus siglas en inglés) o Proteína activadora de

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GTPasa Rho DLC1, fue encontrado en dos familias con DTN, donde se demostró que las dos variantes obte-nidas (c.121C>T) (p.(Gln41Ter) y (c.1066C>T) (p.(Gln356Ter), generaban una pérdida de función en la proteína. La primera variante (p.(Gln41Ter) codifica para una proteína trunca que afecta los últimos 37aa del dominio SAM, además de los otros dominios SR, RHO-GAP y START, afectando finalmente los cuatros dominios de la proteína; mientras que la variante (p.(Gln356Ter) que codifica de igual forma para una proteína trunca, afecta sólo 3 dominios de los 4 que tiene la proteína(los últimos 299aa de SR y los dominios RHO-GAP y START). El gen DLC1 codifica para una proteína activadora de GTPasa (GAP) la cual pertenece a la familia de proteínas rhoGAP que se encargan de regular las proteínas pequeñas de unión a GTP. Éstas últimas, actúan en vías de señalización en donde se regulan procesos celulares en los cuales están implicados cambios en el citoesqueleto (Lemay et al., 2019).

El gen Integrina Subunidad Beta 1(ITGB1), el cual codifica para la proteí-na Integrina beta-1 (ITB1), presenta la variante (c.2303_2304insA) (p.(Lys768 fs), la cual se ha relacionado con sus-ceptibilidad a DTN. Estas proteínas, que están formadas por dos subuni-

dades (alfa y beta), son receptores de membrana que están implicados en la adhesión celular, hemostasia, res-puesta inmune, reparación de tejidos, embriogénesis, difusión metastásica de células tumorales y la unión del citoesqueleto de actina a la matriz extracelular (Lemay et al., 2019).

El número de genes con varia-ciones en sus secuencias que están implicados en los DTN, o que están potencialmente relacionados con es-tos defectos determinados mediante secuenciación, siguen en aumento. Demostrando que no solamente pue-den existir alteraciones durante el ciclo del ácido fólico, si no que existe otros genes que intervienen, en su mayoría, con el andamiaje estructu-ral de la matriz extracelular o con la adhesión celular; donde alteraciones en estos genes pueden reflejarse en un inadecuado cierre del tubo neural, originando complicaciones o defectos del mismo tubo neural.

ConclusiónEn resumen, este estudio sugiere que el conocimiento del espectro de variantes genéticas permitirá un mayor enten-dimiento acerca de la neurulación y las posibles causas de alteraciones de este proceso. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en los DTN el factor ambiental juega un papel muy

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importante, por lo que es necesario comprender esta problemática de una forma holística, en donde no sólo se consideren los aspectos genéticos ya mencionados, sino otros como los me-tabólicos, nutricionales e incluso los epigenéticos, que permitan encontrar diferentes mecanismos en los cuales se puedan esclarecer las diferentes vías moleculares que se encuentran impli-cadas en la alteración de este proceso.

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EL USO IRRACIONAL DE LOS ANTIBIÓTICOS

María José Carmona Espadas*MPSS

*Centro Universitario de Ciencias de la Salud, UDG

Introducción

Desde hace varias décadas se dialoga sobre el uso racional de los medica-mentos (OMS, 1987), y en tiempos más recientes se ha abordado la urgencia específica del uso racional en materia de antibióticos.

Cada día aparecen cepas de mi-croorganismos más resistentes a los antibióticos disponibles, por lo que replantear los objetivos para la erra-dicación de los mismos se vuelve im-prescindible, a estas alturas, para la propia preservación de la humanidad.

A lo largo de este texto abordare-mos los inicios sobre el uso racional de medicamentos, los mecanismos

que llevaron a las bacterias a crear re-sistencia a los antibióticos, los nuevos enfoques en la erradicación de bacte-rias resistentes, las medidas guberna-mentales actuales que moderan el uso de antibióticos, así como las acciones nacionales en la misma línea.

Objetivamente, se busca seguir un camino de concientización que permita la prescripción antibiótica correcta, apegada a los lineamientos internacionales, con lo que se garan-tice la seguridad para los pacientes y, finalmente, para todo el mundo.

En el inicio

En 1985 la Organización Mundial de la Salud (OMS) reunió a una serie de expertos en Nairobi para la creación de medidas que aseguraran el uso racional de medicamentos, introdu-ciendo por primera vez el concepto internacionalmente; entonces, el co-nocimiento y mejor circulación de la información formaron parte de las medidas centrales.

Los criterios utilizados en esta reunión fueron que los medicamentos prescritos fueran apropiados, estuviesen disponibles en el momento correcto, a un precio accesible para el individuo; que su administración y dosis fueran correctas y se tomaran a intervalos apropiados durante el tiempo estric-tamente necesario, además que el me-

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dicamento fuera efectivo, así como de calidad y seguridad aceptables. Incluso se hizo énfasis en que el tratamiento óptimo no necesariamente incluye medicamentos (OMS, 1987).

Estas medidas, que parecen bas-tante obvias y claras al día de hoy, tu-vieron que ponerse sobre la mesa de diálogo, no sólo para su conocimiento y aplicación, sino también como parte de una estandarización universal, que para entonces parecía laxa, o nula en el peor de los casos.

Casi 20 años después, en 2004, la OMS difundió un tratado sobre la si-tuación de las medicinas en el mundo, en el cual evidencia que no resultaron del todo efectivas las medidas pro-puestas anteriormente, y los efectos de esta inadvertencia seguían siendo “dispendiosos, costosos y peligrosos”, tanto para individuos como para el co-lectivo, reduciendo las probabilidades de éxito de los tratamientos en general.

Por lo anterior, la OMS (2004) decidió unir esfuerzos con una organi-zación escandinava: el Grupo Europeo de Investigación en la Utilización de Medicamentos (Euro DURG, por sus siglas en inglés), adoptando un sistema para la evaluación del uso de medi-camentos; propuesta por el grupo en 1969, esta metodología es aplicable para todos los países miembros (Bergman, 2005). Se esperaba, entonces, que este

sentido de uniformidad otorgara mayor seguridad para la toma de decisiones en los lugares donde se implementara.

El sistema tiene como objetivo (hasta la actualidad) monitorear ten-dencias en el consumo de medicamen-tos; proveer un punto de referencia para la comparación entre países en situaciones similares; llevar a cabo una auditoría de los medicamentos que se prescriben en contra de las guías de práctica clínica; aumentar la concien-tización entre las partes involucradas (incluyendo gobiernos); y evaluar la accesibilidad, calidad y costo-efectividad de la atención en salud, (OMS, 2004).

Después, en 1989, se crea la Red Internacional para el Uso Racional de Medicamentos (INRUD, por sus siglas en inglés) con el objetivo de conducir investigaciones que permi-tan la promoción del uso racional de medicamentos en instituciones de salud a través de indicadores en cua-tro ámbitos: prescripción; manejo de pacientes; instalaciones; e indicadores complementarios del uso de medica-mentos (Ibid). Estos indicadores son coadyuvantes en la decisión de inter-vención y la evaluación de la misma en las instituciones de salud alrededor del mundo.

De acuerdo con la OMS (2004), la mayoría de los países en vías de desarro-llo no invierten suficientes recursos en

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la investigación del uso de los medica-mentos, por lo que no existe suficiente evidencia para realizar intervenciones en sus instituciones, además de que, para 1999, el 54.9% de los países miembros de la organización no tenían guías de práctica clínica que sustentaran su ac-tuar en materia de prescripción y uso de medicamentos (OMS, 2011).

Como hemos podido percatarnos, todos estos grupos de vigilancia giran en torno a directrices muy similares y relacionadas entre sí. Esto nos debe hacer reflexionar en cuánto camino hemos recorrido como colectivo, y cuánto más falta por avanzar, empezando porque se avecina un episodio apabullante con la llegada de las “superbacterias”, que bien puede terminar por demostrar cuán racionales se puede ser como especie, o llevarnos a la tumba.

Las “superbacterias”

Alrededor de dos tercios de los an-tibióticos en el mundo se adquieren sin receta médica, de acuerdo con datos de la OMS (2004), la mayoría a través del sector privado, el cual es conocido por conducirse con menos regulaciones en la venta y adquisición de medicamentos.

Esto ha acelerado la resistencia a antibióticos que involucra procesos cada vez más complejos, tanto de

transmisión de información, como de defensa ante ellos (Bravo, Ruiz-Cruz, Alkort, & Espinosa, 2018).

La mutación genética de algunos tipos de bacterias se presenta desde tiempos ancestrales (Perry, Wagle-chner, & Wright, 2016). Esto nos ha obligado a invertir en la creación de antibióticos cada vez más efectivos (sin dejar de ser seguros para la po-blación). Sin embargo, ahora lidia-mos con conceptos nuevos y menos alentadores, como “superbacterias” y “resistencias cruzadas”.

Las “superbacterias” (bacterias resistentes a todo tipo conocido de antibióticos) comienzan a estar cada vez más presentes en la vida cotidiana. Situaciones que sólo se observaban de manera nosocomial ahora se encuen-tran en ambientes menos hostiles, y su propagación se ve acelerada por procesos como la globalización y la zoonosis (Bravo et al., 2018).

Se conoce que ciertos grupos de bacterias son capaces de producir metabolitos especializados con ac-tividad antibiótica, provocando, en cierta medida, la evolución genómica de otros grupos y de la misma bacteria productora. Por tanto, la resistencia microbiana sería tan antigua como la biosíntesis (Perry et al., 2016).

De acuerdo con Bravo, et al. (2018), la adquisición de la resistencia bacteriana

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se da por tres mecanismos principales de transferencia horizontal de genes:

• Transformación genética natural: la población bacteriana adquiere nuevos rasgos a través de compe-tencia genética, donde se reciben señales ambientales transmitidas por moléculas de autoinducción (del inglés quorum sensing) que permiten la captación de ADN libre de otras células lisadas.

• Conjugal de transferencia (del inglés conjugal transfer): este es el más común de los procesos. Ocurre que la célula donadora codifica los procesos de trasfe-rencia de DNA, en tanto que la célula receptora tiene un papel más pasivo, recibiendo el DNA.

• Y finalmente la transducción por bacteriófagos: los bacteriófagos son virus que infectan y se reprodu-cen dentro de una bacteria, por tanto, cuando la bacteria muere, el bacteriófago encapsula partes del DNA de la bacteria y lo transfiere al nuevo hospedero, siendo así que la bacteria infectada adquirirá nuevos rasgos que permitirán su supervivencia.

Otro concepto inmiscuido en este sentido sería el de “resistoma”, el cual se define por ser un colectivo de genes de resistencia, los cuales se encuentran

presentes tanto en las bacterias del medio ambiente como en reservorios humanos y animales (Perry et al., 2016). Por tanto, el resistoma vendría a ser la unidad funcional en la historia de la resistencia bacteriana.

La co-selección y las resistencias cruzadas también son un problema que rebasa nuestras actuales capacidades. El hecho de que los microorganismos sean capaces de alterar su genoma de manera tanto selectiva como generali-zada en materia de antibióticos, y que puedan transmitir estas “habilidades” a otros microorganismos, no permite avanzar en nuevas maneras de contra-rrestar las enfermedades infecciosas, o al menos, no a la velocidad en que van adquiriendo sus “súper características” (Bravo et al., 2018).

A este contexto agregamos que, también, de manera natural, las bac-terias son capaces de crear estructuras que las mantienen juntas y aseguran su supervivencia, a este sistema se le co-noce como “tensegridad biomolecular”, término ajustado de una característi-ca observada por el arquitecto R. B. Fuller a inicios de la década de 1960. Él encontró que muchas estructuras naturales se mantenían unidas por elementos flexibles e interconectados, de manera que las presiones externas se distribuyen equitativamente en un proceso mecánico que llamó “tense-gridad” (Fuller, 1961).

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Bajo este concepto, entonces, po-demos decir que la tensegridad biomo-lecular se encuentra presente en una característica propia de las bacterias llamada “biopelícula”, la cual provee el medio ambiente necesario para la resiliencia bacteriana, donde se ase-gura la integridad e interconectividad de las partes.

Por ende, la supervivencia de una bacteria en un ambiente dado, dependerá de la actividad de reguladores globa-les y las conexiones entre las redes de mecanismos reguladores individuales.

Los fondos invertidos en la preven-ción de microorganismos resistentes, así como para la generación de antibióti-cos efectivos contra éstos, no han sido suficientes (Bravo et al., 2018).

Para 2004, la resistencia a los an-timaláricos, específicamente a la clo-roquina, fue encontrada en 81 de los 92 países donde es endémica esta en-fermedad, y la multidrogorresistencia, observada sobre todo en países asiáticos (con prevalencia endémica también de malaria), causó el aumento en los cos-tos del tratamiento, pues se presenta la necesidad de utilizar medicamentos de segunda y tercera línea (OMS, 2014).

El uso de antibióticos en la alimen-tación de ganado o tratamientos por enfermedad en los mismos supone una amenaza, ya que las bacterias resistentes

son arrojadas al medio ambiente y al agua a través de los desechos del gana-do, mientras que las bacterias sensibles son erradicadas (Bravo et al., 2018).

En este sentido, cabe resaltar que, a nivel mundial, se estima que entre 50% y 100% de los antibióticos fueron pres-critos erróneamente para las infecciones de tracto respiratorio alto (OMS, 2004), y más del 50% de las recetas en México contienen medicamentos no esenciales para el tratamiento de las patologías más comunes como infecciones respi-ratorias agudas, enfermedad diarreica e hipertensión arterial (Flores, Ochoa, Briggs, Garcia, & Kroeger, 2003).

Tomando otro ejemplo cercano a nuestra realidad, la infección por tuber-culosis ha mostrado tasas de incidencia global cada vez menores, sin embargo este es un indicador bastante engañoso, ya que la infección por tuberculosis rifampicina-resistente, así como mul-tidrogorresistente y extremadamente resistente, ha ido en considerable au-mento (Tiberi et al., 2017).

El 50% de los casos de resistencia se pueden atribuir a tratamientos su-bóptimos en pacientes que inicialmente portaban una cepa sensible; el otro 50% tiene su origen en infecciones directas de cepas con alguna resistencia al tra-tamiento. Aún así, estos pacientes han tenido que someterse a los esquemas convencionales, con la toxicidad y

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duración que un paciente sin cepas resistentes tendría.

Es por eso que el trabajo de inves-tigación con tratamientos acortados y la reutilización de medicamentos, abren un camino de esperanza, no sólo para los infectados con alguna cepa resistente, sino para todos los involucrados en la prescripción de antibióticos en el mundo (Ibid).

Ataque efectivo

Algunos de los nuevos objetivos para la erradicación de bacterias resistentes se basan en inhibidores de la con-jugación (COINs en inglés), ácidos grasos insaturados, inhibidores de interacciones proteína-proteína, RNAs antisentido (que “apaga” el proceso de traducción), así como aprovechar otros procesos como la “sensibilidad colateral”, en donde una bacteria que ha creado resistencia a un antibiótico, aumenta su sensibilidad hacia otro an-tibiótico de una familia diferente; por lo anterior, valdría la pena mirar hacia nuevos modelos de aplicación antibió-tica, como la rotación de antibióticos de manera cíclica, en una terapia dada (Bravo et al., 2018).

También se ha realizado investi-gación en otros ámbitos, como el uso de bacteriocinas, originalmente utili-zados por la industria alimentaria, su

aplicación como anticarcinogénico y en infecciones dermatológicas se han estudiado con resultados alentadores, ya que se ha observado su capacidad para crear poros estables en la membrana celular de la bacteria, aun cuando se encuentra protegidos por biopelícula (Vivas, Teixeira-Barbosa, Santana-Do-labela, & Jain, 2019).

Los aceites esenciales, extraídos de diversas partes de plantas y flores, cuen-tan con una capacidad de protección contra microorganismos. Esta caracte-rística se ha utilizado en combinación con varios aceites esenciales, así como con antibióticos ya comercializados, y ha demostrado buen efecto, además de que no se ha reportado resistencia a este componente.

El uso de anticuerpos como parte de la antibioterapia ha mostrado gran eficacia al mejorar la fagocitosis y la ac-tivación de proteínas del complemento. Su uso parece ser el más prometedor en el futuro cercano, pues tiene carac-terísticas más inocuas y puede usarse en combinación con antibióticos (Ibid).

La terapia con bacteriófagos, aunque ha sido investigada desde la década de 1930, en realidad no alcanzó gran auge por la explotación del uso de antibió-ticos y su uso más cómodo. A pesar de que en 2006 fue “reconocida como segura” (GRAS por sus siglas en inglés) por la Administración de Alimentos y

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Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), su uso en humanos no se ha visto ampliamente aceptado. Sin embargo, sí han habido esfuerzos por sumar inves-tigaciones en este campo, ya que tiene características muy atractivas como el bajo costo de desarrollo, su naturaleza bactericida, alta especificidad y baja tasa de infecciones secundarias, además de que el paciente sólo requeriría una dosis, en comparación con las multidosis en antibióticos. Aun así, algunos investi-gadores sugieren el uso de endolisinas codificadas del bacteriófago, las cuales promuevan únicamente la lisis celular, para no correr el riesgo de compartir genes de virulencia a otras bacterias, haciendo su aplicación más segura (Bravo et al., 2018; Vivas, et al., 2019).

Otro blanco estudiado últimamente se trata de los inhibidores moléculas de autoinducción, los cuales no cuentan con la característica de matar a la bac-teria, sino que las debilitan e impiden la transferencia de información entre ellas, (Vivas et al, 2019), casi en un sentido de “divide y vencerás”.

Hablando sobre algunos de estos elementos, tenemos a los análogos hí-bridos de lactama de solonamida B y péptidos autoinductores para inhibir el sistema Agr QS; el péptido inhibidor de RNA III; lactonasa aislada de la ar-chaebacteria Sulfolobus solfataricus; y el clofoctol, antibiótico bacteriostático

utilizado en infecciones por bacterias Gram positivas, aunque ahora se estu-dian sus características como agente antivirulencia, (Bravo et al., 2018; Vivas et al., 2019).

Y por supuesto, la nanoterapia. Quizá la más novedosa de las aplicaciones de la nanotecnología, ahora se investigan tres mecanismos por los cuales se le adjudica una alta presencia en el ám-bito de la terapia antimicrobiana: estrés oxidativo; estrés no oxidativo y libera-ción de iones metálicos. Además de ser excelentes sistemas de distribución de medicamentos por tener la capacidad de ubicar blancos de manera más pre-cisa que los medicamentos comunes, (Vivas et al., 2019).

Abordaje contra los antimicrobianos

Hemos visto que la investigación clínica y molecular en búsqueda de nuevos objetivos terapéuticos, son una me-dida central para el tratamiento más óptimo de las infecciones causadas por bacterias resistentes. Pero también se debe mirar hacia el ámbito guberna-mental, las medidas que se toman en torno al uso racional de medicamen-tos, específicamente antibióticos, así como la vigilancia y seguimiento de estas medidas.

Como ejemplo se tiene el plan de cinco años de la Unión Europea en el

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que se enfatiza en gran medida la ob-servación tanto a humanos, animales y la ambiental como parte de una vi-sión más integradora de la resolución del problema. Incluso abordan una dinámica ampliada con el aporte del sector económico, político, social y clínico (Courtenay, Castro-Sanchez, Fitzpatrick, Gallagher, & Morris, 2019).

De igual manera, se aborda la necesidad de complementar con otros proveedores de salud, como enfermeras, podiatras y farmacéuticos, a quienes se identifica como actores directos dentro del modelo de concientización sobre uso racional de antibióticos, algo que se tiene en cuenta no sólo en la Unión Europea, sino también en nuestro país (Flores, et al., 2003; Courtenay et al., 2019).

Farmacovigilancia en México

Un estudio realizado en 2003 en Chia-pas, México, se detectó que todos los proveedores de salud (desde médicos generales y especialistas, pasando por curanderos, hasta los mismos pacientes) son fuentes inadecuadas de prescrip-ción medicamentosa o automedicación. Por lo anterior, se señala que no sólo se debe pensar en el acceso y calidad de los medicamentos, sino también en la calidad del asesoramiento en el uso de los mismos (Flores et al., 2003).

Otro fenómeno que ataca con-siderablemente el uso racional de los medicamentos en nuestro país es la inclusión de medicamentos no esenciales en la lista de sustancias de referencia, donde los nuevos fármacos muchas veces no se encuentran en las Guías de Práctica Clínica nacionales, además de que la mayor oferta se con-centra en unos pocos padecimientos crónico-degenerativos, dejando a un lado los tratamientos contra infecciones microbianas tan comunes en nuestro país aún en día. Se estima que entre 1996 y 2013, esta lista aumentó de tener 454 medicamentos a 811, (Rico-Alba & Figueras, 2014).

COFEPRIS

En México, la COFEPRIS (Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios) es el organismo encargado de la protección de la salud de la población a través de regulacio-nes en la calidad y mejores precios de productos para el consumidor, así como vigilancia inteligente y efectiva en salud, (Arriola-Peñalosa, 2015).

Gracias a las regulaciones decretadas en el acuerdo de venta y suministro de antibióticos de 2010, las ventas de los mismos cayó alrededor de 20% para el año 2011, y alrededor de 8% para el año subsecuente. En este contexto,

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la vigilancia en salud se da bajo dos líneas: la incautación de medicamentos ilegales; y la eliminación de medica-mentos vencidos (Ibid).

Entre 2010 y 2012, el número de farmacias que contaban con consul-torios médicos anexos, aumentó sig-nificativamente en 130%. Parte de la responsabilidad de la COFEPRIS es no dejar desprotegido al paciente en el recorrido de su atención médica, por lo que la regulación en farmacias y consultorios se hace necesaria como parte integral de las acciones de CO-FEPRIS. Estas unidades se encuentran sujetas a regulaciones muy estrictas para asegurar su buen funcionamiento:

• Las farmacias se ven reguladas por los estatutos de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, que incluye la calidad de medica-mentos alopáticos, homeopáticos, herbolarios, y hasta dispositivos médicos.

• Otra regulación se encuentra en la NOM-005-SSA3-2010 (SE-GOB, 2010), en la cual se revisan los requerimientos mínimos de infraestructura y equipamien-to necesarios en unidades de atención ambulatoria, como los consultorios en cuestión.

• Finalmente, los consultorios de medicina especializada tam-

bién se adhieren a la NOM-016-SSA3-2012, en el cual se estable-cen los requerimientos mínimos para hospitales y consultorios de especialidad, en materia de infraestructura y equipamiento (SEGOB, 2013).

Respecto al uso racional de me-dicamentos, las estrategias mexicanas actuales se encuentran sustentadas en tres pilares fundamentales (Arriola-Pe-ñalosa, 2015):

1. Correcto suministro de medi-camentos.

2. Vigilancia estrecha del mercado.3. Eliminación de información

asimétrica en el mercado.

Además, como se mencionó an-teriormente, el entrenamiento en la administración de los antibióticos debe extenderse a otros proveedo-res de salud, e incluir a la población general. Las pérdidas atribuibles a la prescripción inadecuada se valoraron en los $47USD por paciente en Mé-xico para 2005, (Flores et al., 2003), pero no podemos darnos el lujo de quedarnos en las cifras, se precisa de mayor investigación para conocer la realidad que circunda al país en ma-teria de antibióticos.

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Conclusión

Es de reconocer que el avance científico ha dado herramientas para la super-vivencia, sin embargo, la naturaleza siempre encuentra maneras de sor-prendernos y recordarnos que somos otro eslabón en las diversas cadenas que conectan la vida en este mundo.

En este tema se requiere del com-promiso de los diferentes actores para que, activamente, formen parte de una red de recursos que permitan la concientización de toda la sociedad, desde los órganos de gobierno, hasta los individuos.

Con todo lo anterior, es posible vislumbrar un horizonte menos oscuro y más prometedor para la guerra contra las “superbacterias”. Es cierto que aunque hay muchas líneas de investigación qué seguir, no se avanza tan rápidamente como lo hace la resistencia bacteriana, en parte por la poca inversión que se hace en materia de investigación en nuestro país y muchos otros países de bajos y medianos ingresos. Pero cabe la esperanza de retrasar estas superin-fecciones con medidas más austeras, mientras se develan los misterios que nos lleven a vencer a las bacterias y su racional forma de evadir la muerte.

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ORIGEN, FUNDAMENTO Y DESARROLLO DE LA GUÍA

MEXICANA DE ASMA (GUIMA) 2017: UN EJEMPLO DE GUÍA

DE PRÁCTICA CLÍNICA TRASCULTURIZADA

Jorge A. Luna Pech*Doctor en Ciencias

*Departamento de Disciplinas Filosófico, Metodológicas e Instrumentales,

CUCS, UDG

El asma es una enfermedad crónica frecuente a nivel mundial, particular-mente en niños, cuya prevalencia en México se desconoce de manera real, pero se ha estimado en alrededor de 7 al 14%, con gran variabilidad entre regiones (Mallol et al., 2013). Abarca prácticamente todos los grupos etá-reos y se considera un problema de salud pública con repercusiones so-cioeconómicas significativas, no sólo para las instituciones de salud, sino

principalmente para el paciente y su familia. Se considera una enfermedad compleja, con trasfondo inflamatorio y un comportamiento fenotípico con variación amplia de un grupo de indi-viduos a otro, y en el cual el diagnóstico y tratamiento deben individualizarse y monitorizarse de forma cuidadosa.

Tanto los médicos generales como los especialistas, así como el personal de salud de todos los niveles de aten-ción, se enfrentan con frecuencia a casos de asma de diferente variedad clínica, gravedad y nivel de control, y en algunos de ellos, el diagnóstico, manejo y recomendaciones tradiciona-les de cuidado se basan en conceptos galénicos, usualmente alejados de las recomendaciones actuales provistas en la literatura internacional reciente, lo que ha originado subdiagnóstico y subtratamiento importantes.

En términos diagnósticos, por ejemplo, todavía es habitual que los clínicos que se enfrentan a un caso de asma (enfermedad cuya presencia en un paciente es categórica: se tiene o no se tiene) se refieran a ella utilizando términos vagos de entidades que no existen (“principios de asma”, “bronqui-tis asmatiforme”) como una estrategia temerosa para no comprometerse con su paciente a diagnosticar una entidad que se asocia culturalmente con incapa-cidad, hospitalizaciones, ahogamiento,

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incapacidad para ejercicio, riesgo de muerte, entre otras cargas graves para la calidad de vida del paciente y que además no se cura, o bien, fundamen-tado en dudas diagnósticas genuinas, tanto del clínico como de quienes le han enseñado. En otras palabras, hemos aprendido a que debemos ser demasiado cautos para diagnosticar y tratar el asma, particularmente en los niños. Por otro lado, otros ejemplos han demostrado el polo opuesto, y se ha sobrediagnosticado de forma errónea asma, por ejemplo, en casos de enti-dades asociadas a infecciones virales febriles en niños muy pequeños con un comportamiento fenotípico muy diferente, lo que puede incrementar la carga socioeconómica y la ansiedad del pequeño paciente, sus cuidadores y del propio equipo sanitario.

También existe con frecuencia la creencia de que el asma siempre debe ser confirmada y manejada por el es-pecialista. La realidad es que, si bien algunas variantes de asma deben ser confirmados por personal especialista, en ocasiones utilizando recursos poco accesibles para todos los niveles de atención (por ejemplo, espirometría) tanto el diagnóstico como el trata-miento del asma se han categorizado mejor en los años recientes, y el clínico de cualquier nivel de atención puede establecer una sospecha diagnóstica

competente y en todo caso instaurar un manejo adecuado para controlar la enfermedad o manejar las crisis en tanto se confirma el diagnóstico y se brinda tratamiento de especialidad, en caso de requerirse.

En la situación mexicana, en par-ticular la medicina que se ejerce en comunidades apartadas o marginadas y representa un reto para el médico y su personal, que tienen que ajustarse a recursos de infraestructura e insu-mos limitados, y además empatar con las recomendaciones de la literatura médica (usualmente extrapolada de poblaciones muy diferentes) con los usos y costumbres de médicos y pa-cientes que durante años han deter-minado la conducta a seguir en estas enfermedades. Aunque no es posible generalizar, sigue siendo común el empleo de medicamentos sin indica-ción real en asma, como antitusígenos, mucolíticos, antibióticos, entre otros, y poca frecuencia de uso de terapias útiles como corticoesteroides y bron-codilatadores inhalados.

El asma como enfermedad infla-matoria compleja y multifactorial ha sido mejor comprendida fisiopato-lógicamente en las últimas décadas, considerándose más una entidad eminentemente inflamatoria influen-ciada por una multitud de factores y cuya premisa terapéutica es el nivel de

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control, más que la disminución de la severidad. Esta evolución paradigmá-tica en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad en los últimos años, sobre todo a partir de la compilación de evidencia basada en ensayos clínicos metodológicamente adecuados com-pilados en metaanálisis y revisiones sistemáticas que han originado guías clínicas internacionales reconocidas y aceptadas a nivel mundial, como la Iniciativa Global del Asma (GINA, por sus siglas en inglés), las cuales se actualizan periódicamente (GINA Exe-cutive Committee, 2017). En México se han hecho intentos importantes de buena calidad por grupos de exper-tos para compilar información sobre asma y facilitar el trabajo del clínico en la vida real (Consenso Mexicano de Asma, 2005; Secretaría de Salud, 2008).

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de complementar dichos esfuerzos con lineamientos para el diagnóstico y el manejo del asma en sus distintos estadios de evolución, nivel de gravedad, variantes clínicas, grupos etáreos y situaciones espe-ciales con un documento basado en la evidencia internacional reciente, enriquecido con aspectos únicos de diagnóstico y tratamiento desde la perspectiva mexicana, pero sujeto al rigor de instrumentos metodológicos estandarizados de calidad para la ela-

boración de guías de práctica clínica y mejorar la capacitación del personal de salud y los pacientes.

Por tanto, y por iniciativa del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas y de la Sociedad Mexicana de Neumo-logía y Cirugía de Tórax, AC (SMN-yCT), así como otras instituciones y asociaciones médicas, se diseñó y elaboró la Guía Mexicana de Asma (2017), que ha sido publicada en 2017 (Larenas-Linnemann et al., 2017) la cual se enriqueció de la participación de médicos generales y especialistas alergólogos, neumólogos, neumólogos y alergólogos pediatras, otorrinolarin-gólogos, pediatras, médicos generales y familiares, terapistas respiratorios, expertos en educación, un equipo de metodólogos y expertos del Centro Nacional de Programas Preventivos y Control de Enfermedades (CEN-APRECE) de la Secretaría de Salud.

El plan general de GUIMA 2017 se resume en el cuadro 1. Para elaborar la guía se siguieron estrictamente los criterios de AGREE II para la elabo-ración de guías de práctica clínica de alta calidad (Consortium ANS, 2009); secundariamente, para adaptar la infor-mación de la evidencia internacional en el contexto de la realidad mexicana, se siguió la metodología ADAPTE, que consiste en un proceso estruc-

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turado para la trasculturización de guías (ADAPTE Collaboration, 2010). De forma abreviada, se identificaron las diferentes guías internacionales de práctica clínica sobre asma en los últimos 5 años, y se evaluaron por du-plicado con el instrumento AGREE-II, seleccionando como guías de referencia aquellas con la calidad metodológica más alta (British Thoracic Society Asthma Guideline [BTS] 2014, actualizada en 2016, GINA 2016 y la Guía Española del Manejo del Asma [GEMA] 2015). El grupo nuclear de la guía, con apoyo de los metodólogos, diseñó el docu-mento de alcances y objetivos de la guía (documento SCOPE) y elaboró el documento que incluyó el conjunto de recomendaciones y evidencias de GUIMA, compilado con base en la respuesta de preguntas clínicas clave, las cuales se elaboraron de acuerdo con el método PICO.

Una vez que las preguntas fueron respondidas con base en la informa-ción de las guías de referencia (acor-de a su nivel de evidencia y grado de recomendación) se emitieron suge-rencias (en caso de evidencia débil o no concluyente) y recomendaciones (basadas en evidencia de alta calidad), y posteriormente se invitó, con ayuda de los diferentes Colegios y sociedades participantes, a un grupo que inclu-yó médicos especialistas y de primer

contacto, terapeutas respiratorios y enfermeras especializadas, e incluso representantes de pacientes de diferen-tes regiones del país, para constituir el “grupo ampliado” de la guía, que tuvo como objetivo revisar cuidado-samente los conceptos desarrollados en el documento, y emitir su opinión y sugerir variaciones en los criterios diagnósticos y tratamientos con base en su experiencia en la vida real (que, cuando lograron consenso, aparecieron en el documento final como “puntos de buena práctica”), información que fue revisada y ponderada tanto por escrito como en tres reuniones presenciales y se ratificó un acuerdo por medio de un panel Delphi, cada uno de 2-3 rondas, hasta llegar a un consenso estadísticamente aceptable. Una vez que el documento consensado se terminó, se sometió a revisión por evaluadores expertos ajenos al desa-rrollo de la guía, para su aprobación.

A partir de la publicación del do-cumento final se ha buscado la disemi-nación de su contenido en diferentes foros de actualización médica continua, y se planea una actualización en 5 años a partir de la fecha de su publicación. Por sus características, GUIMA 2017 podría considerarse un ejemplo de guía de práctica clínica trasculturizada que podría ser de utilidad para reducir la morbimortalidad de asma y sus co-

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morbilidades en México mejorando el conocimiento acerca de la enfermedad y colaborar a las autoridades sanitarias a optimizar la selección y adquisición más precisa de los insumos necesarios para su diagnóstico y tratamiento a nivel de Salud Pública.

Cuadro 1. Pasos en el desarrollo de la Guía Mexicana de Asma (GUIMA) 2017 (adaptado de Larenas-Linnemann et al, 2017, con auto-rización del autor)

I. Selección del grupo de desarrollo de la guía.• Comité Ejecutivo para ad-

ministración, contenido y finanzas.

• Grupo nuclear de desarrollo de la guía (cuatro neumólo-gos y cuatro alergólogos).

• Tres metodólogos, involu-crados en todos los pasos del desarrollo.

• Gremios médicos, más rela-cionados con pacientes con asma, dando autonomía a sus Presidentes para asig-nar representación de 3-5 colaboradores para la guía.

II. Elaboración objetivo de la guía (documento SCOPE).

III. Búsqueda literatura para guías de asma.

IV. Evaluación de la calidad de las guías con AGREE II (2 evalua-dores/guía).

V. Según IV selección de las tres mejores guías como Guías de referencia.

VI. Elaboración preguntas clínicas clave a partir de las Guías de referencia, método PICO.

VII. Contestación preguntas clave según evidencia científica en Guías de referencia, asignando nivel de evidencia y nivel de recomendación.

VIII. Ajuste de textos mediante un proceso Delphi de varios blo-ques y rondas.

IX. Integración del texto de la guía, basándose en el conjunto de evidencia de las preguntas clí-nicas clave.

X. Revisión textos finales con el grupo amplio de desarrollo de la guía, revisores externos (ex-pertos, legisladores, pacientes).

XI. Terminación del documento final.

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BIBLIOGRAFÍA

ADAPTE Collaboration. The ADAPTE Manual and Resource Toolkit for Guideline Adaptation. Version 2.0. 2010. Disponible en: http://www.g-i-n-net (accesada 04 de diciembre 2018).

Consenso Mexicano de Asma. Neumol Cir Torax 2005; 64 (S1): S7-S44.

Consortium ANS. El Instrumento AGREE II Versión electrónica. 2009. Disponible en: http://www.agreetrust.org; versión en español disponible en: http://www.guiasalud.es (accesada 04 de diciembre 2018).

Diagnóstico y tratamiento del asma en menores de 18 años en el primero y segundo niveles de atención; México: Secretaría de Salud; 2008. Disponible en: http://www.imss.gob.mx/sites/all/statics/guiasclinicas/009GER.pdf (accesado 04 de diciembre 2018).

GINA Executive Committee. Global initiative for asthma; global strategy for asthma management and prevention. National Heart,

Lung and Blood Institute, Natio-nal Institute of Health: Bethesda (MD); 2017. Disponible en: https://ginasthma.org (accesada 04 diciembre 2018).

Larenas-Linnemann, D., Salas-Her-nández, J., Vázquez-García, J.C., Ortiz-Aldana, I., Fernández-Ve-ga, M., Del Río-Navarro, B.E., et al. Guía Mexicana del Asma 2017. Rev Alerg Mex 2017;64 Supl 1:s11-s128. Disponible en: http://revistaalergia.mx/images/pdf/ram2017-guima.pdf.

Mallol, J., Crane, J.,von Mutius, E., Od-hiambo, J., Keil, U., Stewart, A. ISAAC Phase Three Study Group. The International Study of Asth-ma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: a global synthesis. Allergol Immunopa-thol (Madr). 2013;41(2):73-85.

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Misión

Publicar manuscritos científicos en las áreas de Metodología, Instrumenta-ción, Lógica, Estadística, Evidencias y Epistemología en Salud, que sean accesibles para la comprensión del profesional de ciencias de la salud y afines, que favorezcan la reflexión y promuevan la actividad con un sentido social y crítico.

1. Métodos y técnicas, tanto del paradigma cuantitativo y cua-litativo, que sean revisados y analizados.

2. Construcción, evaluación y validación de instrumentos.

3. Evaluación de los procesos en la lógica.

4. Desarrollo, evaluación y ac-tualización de los procesos y herramientas estadísticas para analizar la información científica.

5. Elaboración, interpretación y revisión de revisiones siste-máticas y/o metaanálisis que permitan mejorar la toma de decisión en el campo de las ciencias de la salud.

6. Reflexión, crítica y argumen-tación de cómo, porqué y para qué hacemos la ciencia en el proceso de salud-enfermedad.

MILEEES acepta artículos origi-nales, inéditos, que no estén siendo evaluados por cualquier otra instancia de publicación incluyendo libro, revis-ta, página de internet, entre otras, los cuales serán evaluados por un comité de editores.

MILEEES incluye un sistema de revisión por pares, el cual puede considerar una tercera opinión de ex-perto, cuya decisión permite reservar el derecho a aceptar la publicación.

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Normas de publicación

Los derechos de autor son cedidos por todos los autores

de la revista MILEEES.

La revista tiene 4 secciones como sigue:

Instrumentación, Estadística y Lógica

Epistemología y las Ciencias de la Salud

Metodología cualitativa y cuantitativa

Evidencias en Salud

Los tipos de artículos y características con las que se podrán publicar son los siguientes:

Artículo original: título, abstract en español (300 palabras máximo), abstract en inglés (300 palabras máxi-mo), introducción, material y métodos, resultados, discusión, conclusiones, bi-bliografía, cuadros y figuras. Extensión

de 2000 a 4000 palabras. Las figuras o imágenes deberán tener resolución mínima de 600 ppp. El resumen debe ser estructurado incluyendo: objeti-vo, material y métodos, resultados y conclusiones.

Revisión temática o ensayo: título, introducción y definición del tema, metodología (si aplica), subtemas, discusión, conclusiones y bibliografía.

Revisión sistemática/metaanálisis: título, resumen y abstract, antecedentes, material y métodos (inlcuya la estra-tegia de investigación, los criterios de selección, el manejo de la base de datos y el análisis estadístico), resultados, discusión, conclusiones y bibliografía.

Síntesis de revisión sistemática/metaanálisis: esta sección se abre con el fin de facilitar o simplificar el acce-so a la información científica. Título, introducción y definición del tema, metodología (si aplica), subtemas, discusión, conclusiones y bibliografía.

Comunicación breve: título, abstract en español (100 palabras máximo), abstract en inglés (100 palabras máxi-mo), introducción, material y métodos, resultados, discusión, conclusiones, bibliografía, cuadros y figuras. Exten-sión de hasta 2000 palabras.

Casos clínicos (Pertuzé, 2006): título, resumen (50 palabras), introducción, descripción del caso, discusión y co-

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mentarios, conclusiones, recomen-daciones y bibliografía. Prefiera los recomendados por Chelvarajah et al, que sugiere cuando es una enferme-dad nueva o muy rara o inusual, que se encuentra asociada a otros factores que no se habían descrito o que son poco frecuentes, porque evolucionó diferente a la enfermedad o se tuvo un impacto diferente, así como por las complicaciones inesperadas y los hallazgos por la administración de tratamientos o procedimientos diag-nósticos especiales.

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Consideraciones generales de redacción

Los textos que se envíen a la revista MILEEES deben ser escritos originales, con lenguaje respetuoso, que favorezca la forma activa de redacción sobre la forma pasiva. Utilice con mesura y en forma adecuada el participio, gerundio y la voz pasiva.

Cuide la congruencia entre pá-rrafos. Revise cuidadosamente la ortografía y los errores gramaticales; auxíliese con el corrector ortográfico de su procesador (Word).

Las unidades de medida que se utilicen deben corresponder al Sistema Internacional de Unidades.

Para la protección contra el plagio, utilice la paráfrasis con las referencias y citas pertinentes.

En el caso de que transcriba una nota textual (igual a la fuente original), solicite al autor por escrito el permiso de la publicación e indique la fuente donde fue publicado previamente. Las notas textuales van entre comillas, de preferencia utilícela sólo para frases clásicas.

Los manuscritos deben escribirse en Arial 12, a doble interlineado, sin justificar. No utilice subrayados. Los apartados principales serán en mayúsculas

y negritas. El resto de subtítulos se-rán en mayúsculas y minúsculas con negritas.

La citación y la bibliografía debe-rán seguir las normas de la Asociación Americana de Psicología.

Para aquellas reglas no estipuladas o casos especiales se debe contactar al editor vía correo electrónico.

Envío de manuscritosUna vez revisado que el manuscrito sigue los lineamientos de la revista, deben enviarse a la siguiente dirección de correo electrónico: revistamileees@gmail.com

Agradecemos de antemano su participación oportuna y cuidadosa, así como seguir los lineamientos de esta guía antes del envío.

MILEEESMetodología, Instrumentación, Lógica, Estadística, Evidencias

y Epistemología en Salud

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