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SNPs y QTLs: descubriendo
la base genética de las enfermedades
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
Cursd’introducció a la bioinformàticaCursd’introducció a la bioinformàticaPlataforma Bioinformàtica de la UAB
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Variación heredable del genoma humano
SNPs
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
Single Nucleotide Polymorphism
SNPs
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Representatividad
Información disponible
Interés
SNPs Base genética de la individualidad humana
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP
90% de las diferencias en DNA son uno o pocos nucleótidos
En promedio dos personar difieren en 3 millones de nucleótidos
Contribución de los genes a enfermedades comunes como la fibromialgia, el SFC, el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental
Significado de la variabilidad genética humana
SNPsSingle Nucleotide Polymorphism
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FrecuenciaAlélica
Tiempo
1
0
gen.4Nt 1
1/
Naturaleza de los SNPs:Teoría neutralista de la evolución molecular
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Bases de datos SNPs
• entrezSNPs dbSNP del NCBI http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=SnpColaboracion entre el National Human Genome Research Institute y el National Center for Biotechnology Information (NCBI)
– Recopila SNPs y polimorfismos por inserción y delección de varias especies.– En Agosto del 2002, dbSNP incluye 4.700.000 SNPs.
• International HapMap Project: http://www.hapmap.org/index.html.en
• PerlGen: http://genome.perlegen.com/haplotype/
• The SNP consortium (TSC) http://snp.cshl.org/
– Colaboración pública y privada: Bayer, Roche, IBM, Pfizer, Novartis, Motorola……– Se han caracterizado cerca de 1.5 millones de SNPs; se registradan las frecuencias
alélicas de los tres mayores grupos de población human ~57,000 SNPs.
• HGVbase: human sequence variation database http://hgvbase.cgb.ki.se/
– Colección no redundante de todas las variantes conocidas o supuestas de DNA humano
• SVD-Sequence Variation (HMutDB) http://www2.ebi.ac.uk/mutations/
– Un proyecto del EBI.
• HUGO Mutation Db Initiative (MDI) http://www.genomic.unimelb.edu.ua/mdi/dblist/dblist.html
– De la Human Genome Variation Society
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Bases de datos SNPs
• SNP de referencia• Notación SNPs
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Niveles de descripción de la variación genética en el genoma
SNPs BRCA2
Individual 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 2 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 3 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 4 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 5 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 6 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 7 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 8 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 9 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
one-dimensional: SNP
multi-dimensional: Haplotype
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SNPs
HLA
Distribución heterocigosidad Cromosoma 6 (2001 Nature 409: 928-941)
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Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T C T G C G C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C G
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SNPs
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Recombinación y Desequilibrio de
ligamiento
Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano
SNPs
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Desequilibrio de ligamiento (D’ Lewontin)
B1 B2 Total
A1 p11 = p1q1 + D p12 = p1q2 - D p1
A2 p21 = p2q1 - D p22 = p2q2 + D p2
Total q1 q2 1D’ = D / Dmax
SNPs
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Desequilibrio de ligamiento
Distribución del DL a lo largo del gen de la lipasa lipotroteína humana (LPL). 66 SNPs en apr. 10 kb de 142 cromosomas
Bloques de ligamiento o Tag SNPs
SNPs
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Estructura multidimensional de los Haplotipos
The empirical space:
Data desideratum
SNPs
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Human genetic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3
Secuenceindividual 1
Secuence individual 2
...
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
Disequilibriumamong SNPs
Estimation of frequencies
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5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn
Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)
Bloque 1
76% GGACAACC
18% AATTCGGG
Bloque 1
76% GGACAACTC
15% AATTCGGTG
3% AATTCGGCG
Tag SNP
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5q31
•65-85 % del genoma humano puede estar organizado en bloques
•Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo.
•Con sólo estudiar 300000-600000 tag SNPs de los 10 millones de SNPs basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano.
Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)
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5q31
Tamaño medio de los bloques
•Africanos: 11 kb•Caucásico: 22 kb•Asiáticos: 22 kb
•51% bloques 3 continentes•72% bloques 2 continentes•28% bloque 1 continente (90% África)
Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y
Europa
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Linkage Disequilibrium
Linkage blocks
Recombination Hotspot
Associated SitesTagSNPs
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International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
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International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
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1. 270 muestras de DNA diferentes
grupos étnicosAfricano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)
2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA > 0,05)
3. Estructura haplotípica
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano
SNPs International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
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International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
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1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos
étnicos
2. Selección TagSNPs estudio asociación -> Potencial para Whole Genome Association studies
3. Evaluación significación estadística e interpretación resultados
4. Estudio de los alelos menos comunes
5. Estudio variación estructural
6. Farmacogenómica
Aplicaciones biomédicas
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
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Human genetic & phenotypic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3
Secuenceindividual 1
Secuence individual 2
...
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
...
Disease 1
Healthy
Phenotype
Estimation phenotypic effect
Association studies: Phenotpyic effect of SNPs
Genotype
...
Trait i
x2
x1
Cervical
Cancer
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Studies of cohorts at a great scale
•deCODE (Islandia)•Estonia•Germany•Canada•Japan•China
•USA
•UK Biobanks
BioBanks:
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Association studies: Recurso Web
http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats/
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Genome-wide association studies
Phenotypic distribution of
a trait
Disease
Threshold value
Normal phenotypeSNPs
affecting the disease
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Asociación genética -> Culpable por asociación
Pacientes vs Control
SNP2 (A/T) 100% A 0% T 0% A 100% T
SNP3 (T/G) 80% T 20% G 60% T 20% G
SNPn
SNP1 (G/C) 40% G 60% C 40% G 60% C
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Hoy podemos abordar el análisis de asociación de miles de SNPs, pudiendo
desvelar la base genética de las enfermedades.
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Translation of genetic-
phenotypic information
into the clinical practise
D.R. Bentley. 2004 Nature 429: 440-445
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Translation of genetic-
phenotypic information
into the clinical practise
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Translation of genetic-
phenotypic information
into the clinical practise
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Translation of genetic-
phenotypic information
into the clinical practise