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2Martinez-Lage Azorin JF

Programa de Doctorado

“Estomatología/Odontología”Bienio 04-06

Memoria del Tercer Ciclo

Juan Francisco Martínez-Lage Azorín.

Plasma Rico en Plaquetas (PRP): situación actual


Director: Dr .Alberto Forcén Báez.II PARTE: TRABAJO.

Plasma rico en plaquetas (PRP): situación actual

Juan Fº Martínez-Lage Azorín.

1.- Introducción

Las terapias de rehabilitación mediante implantes constituyen el presente y en buena

parte el futuro de los tratamientos en pacientes desdentados. La tendencia hacia una

simplificación de este tipo de tratamientos, en buena medida para extender su uso, ha derivado

en los conceptos de carga inmediata 1, implantes en una hora, técnicas como el “all on four” de

Maló 2 uso de implantes cortos 3, inclinados 4…, siempre tratando de realizar protocolos cada

vez más sencillos y por lo tanto más aceptados por el paciente. Con el mismo interés han

surgido diferentes superficies de implantes, diferentes diseños, y una gran cantidad de técnicas

con biomateriales para satisfacer todas las necesidades y cubrir todos los retos que pudiesen

surgir en la clínica.

Uno de los principales retos para el cirujano rehabilitador es la atrofia de la cresta

alveolar, lo que supone una importante limitación para las terapias rehabilitadoras mediante

implantes. Las grandes atrofias de hueso suponen una limitación de los tratamientos, debido a la

existencia de “stops” anatómicos como los senos nasales y maxilares y el nervio dentario

inferior en mandíbula principalmente. Las numerosas técnicas para combatir esa pérdida de

sustancia, podrían clasificarse en tres diferentes grupos:

a).- Técnicas que tratan de recuperar la sustancia pérdida y que varían desde la

utilización de injertos de diferentes tipos (autólogos, xenoinjertos, diversos preparados

comerciales, membranas) en técnicas de Regeneración Ósea Guiadas (ROG) y Regeneración

Tisular Guiadas (RTG).

b)- Técnicas que tratan de evitar las estructuras anatómicas aprovechando las zonas

con hueso residual más favorables: mediante diferentes estrategias de colocación de las

fijaciones como implantes pterigoideos, implantes en los arbotantes zigomáticos del malar 5, los

mencionados implantes cortos y los implantes inclinados.

c).- Técnicas de reposición que trataran de movilizar las estructuras anatómicas para

protegerlas (elevaciones de seno, transposiciones de nervio mentoniano).



Siguiendo la tendencia de los últimos años podríamos hablar de un cuarto grupo, en el

que se encontrarían las nuevas técnicas de biología celular (biotecnología), en las que se trata de

utilizar medios biológicos para fomentar los procesos de curación y en el mejor de los casos

llegar a obtener una regeneración total de los tejidos dañados. Así surgen los estudios de las

células pluripotenciales o células Stem (stem cells) como iniciadoras de la síntesis de los

diferentes linajes celulares, para tratar de sintetizar aquellas familias que son necesarias en el

tratamiento de diferentes patologías. Las investigaciones con células Stem para regeneración de

células del miocardio en pacientes infartados, o regeneración de células neuronales en

afectados por Alzheimer, son solo algunos de los campos de investigación abiertos hasta el

momento. En nuestro ámbito se trataría de conseguir modular el linaje de las células inductoras

en los procesos de remodelación ósea, para solucionar los problemas de atrofias, tratamiento de

defectos periodontales...etc; y en el caso más idealizado, llegar a conseguir la regeneración del

diente en sí mismo. Nos encontramos en los albores de la investigación de esta serie de

recursos, con la esperanza de obtener grandes resultados que podrían constituir una nueva era en

la medicina.

Ya desde los años 80 se comienzan a investigar el uso de biomateriales como los

adhesivos de fibrina (usados principalmente para control de la hemostasia en cirugías invasivas)

o el gel de plaquetas obtenidos del plasma con la idea de mejorar los procesos de curación de

los diferentes tejidos. Surge el concepto de plasma rico en plaquetas (PRP). El uso del plasma

autólogo, supuso una nueva forma de complementar las técnicas de curación de los tejidos en

numerosos campos de la medicina, lo que promovió la aparición de un creciente interés en las

posibilidades de este compuesto para favorecer la regeneración de los tejidos y sobre todo la

regeneración ósea y la osteointegración.

La importancia del PRP, radica en su alto contenido en factores de crecimiento (GFs).

Los factores de crecimiento son mediadores biológicos de los procesos de reparación y

regeneración. Participan en el control del ciclo celular. Por su implicación en el desarrollo del

ciclo celular se han estudiado para tratamientos tan diversos como la osteoporosis, en estética

para regular los cambios en la piel, en tratamientos de regeneración vascular, en tratamiento de

esclerosis lateral amiotrófica (ELA)…, y por su puesto en terapias de regeneración ósea, en este

caso para favorecer la osteointegración en terapias de implantología.

¿Supone una mejora real, el uso de plasma rico en factores de crecimiento?,

¿hace más segura la terapia con implantes?, ¿beneficia por tanto al paciente?, ¿cuáles

son sus indicaciones? Durante el desarrollo del siguiente trabajo, trataremos de dar luz a

estas cuestiones, para saber en que punto nos encontramos y si el uso de plasma

autólogo constituye una mejoría real en el resultado de los tratamientos de regeneración

ósea.



2.- Objetivos.

Debido a la controversia existente y a las posibles repercusiones clínicas que se

plantean, es necesario, situar el punto donde nos encontramos en cuanto a resultados de estudios

científicos, para establecer la base de las posibles y necesarias líneas de investigación al

respecto.

3.- Material y métodos.

Se ha revisado la documentación científica existente, con especial atención a las

publicaciones más recientes. Las palabras clave PRP (platelet rich plasma) generan sin

acotamientos 4843 resultados, lo que nos indica la expectación que ha despertado el uso de esta

biotecnología. Si limitamos la búsqueda a revistas de nuestro ámbito, podemos encontrar 300

resultados (que se irán ampliando presumiblemente en los próximos meses). La búsqueda de

artículos aparecidos en el último año, da lugar a 261 artículos. Limitados a revistas dentales,

encontramos 50 resultados hasta Octubre de 2008. Se han revisado, alrededor de 150 abstracts,

artículos completos y varios capítulos de libros.

4.- Plasma.

La sangre es un fluido complejo, constituido por una porción líquida que es el plasma

(plasmacrito) y que contiene los glóbulos rojos (hematíes), glóbulos blancos (leucocitos) y las

plaquetas y los elementos formes (hematocrito). En la composición sanguínea, el plasma es

aproximadamente un 55%, representando a nivel general un 5% del peso corporal total. Su

densidad es de 1.8 en relación al agua y presenta una osmolaridad de 300mOsm /L. El plasma

está compuesto por un 90-92% de agua. Disueltos en esta agua podemos encontrar moléculas

orgánicas, minerales, proteínas, lípidos, pigmentos sanguíneos, enzimas, azucares…etc.

Contiene bilirrubina lo que le confiere un color que va desde el transparente al amarillento

pálido según la concentración de esta y opalescente debido a la composición lipídica.


Sangre = Plasmacrito (líquido contiene hematíes, leucocitos y plaquetas) + Hematocrito (elementos formes).


Entre su composición destacan:

- Proteinas (aprox. 7g/dl): la mayoría de síntesis hepática. Se pueden clasificar según

su separación tras los procesos de ultracentrifugado por su peso molecular y su

actividad en la electroforesis. La albúmina constituye el 50-65% del total de

proteínas, el resto son globulinas. Especial importancia tienen las

inmunoglobulinas, siendo la IgG la más abundante, y que desempeñan un

importante papel en el sistema inmune.

- Lípidos: encontramos ácidos grasos, triglicéridos, fosfolípidos y colesterol. No se

encuentran de forma libre sino en modo de lipoproteínas

- Electrolitos: aniones como el sodio (Na) que se encuentra como cloruro de sodio,

es el más abundante en el plasma y se encarga de regular la presión osmótica del

mismo. También encontramos potasio (K) y calcio (Ca) que se encuentra unido a

las proteínas plasmáticas, hierro (Fe), cobalto (Co) y en menores cantidades zinc

(Zn), cobre (Cu), magnesio (Mg)…etc, como cationes encontramos cloruros,

fosfatos, carbonatos, sulfatos, yoduro y flúor que compone la estructura de dientes y

huesos 6.

Las funciones del plasma son principalmente tres: funciones de transporte (transporte

de nutrientes, iones, sustancias de desecho, hormonas y anticuerpos), homeostasis (regulación

del medio interno, mantenimiento del equilibrio ácido-base e iónico) y control de la hemorragia

(hemostasia). Las plaquetas participan en la hemostasia primaria y en los procesos de

reparación tisular.

5.- Plaquetas.

La hematopoyesis es el complejo ciclo mediante el cual se forman las diferentes

familias de células sanguíneas, entre las que encontramos las plaquetas. Las células stem

mesenquimales, o células estomales multipotenciales, son células adultas progenitoras capaces

de diferenciarse en diferentes linajes mesenquimales. 7-8 Las plaquetas derivan del

megacarioblasto en los procesos de mielopoyesis. Son fragmentos celulares, carentes de

núcleo, con un tamaño de entre 1 y 3 micras de diámetro, que transportan diversas moléculas

que intervienen en la hemostasia. Durante la hematopoyesis se crean los diferentes linajes

celulares. De las células pluripotenciales (Stem cells), se obtienen las células progenitoras.

Estas así mismo, inician los procesos de mielopoyesis y linfopoyesis (ver tabla1), que acaban en

la formación de las células precursoras. Las plaquetas derivan del megacarioblasto (precursora),



y se forman a partir de la fragmentación citoplasmática de los megacariocitos.

Tabla 1. Hematopoyesis.

El recuento plaquetario es muy variable pero oscila entre 140-440 x 10 (9)/L, y se

refiere al volumen circulante, ya que un tercio del total se encuentra almacenado en el bazo. La

supervivencia de las plaquetas es de 9-12 días y se destruyen fundamentalmente en el bazo 9.

Las plaquetas son corpúsculos ovales compuestos de:

- Glucocalix: es la parte más superficial compuesta principalmente por

glucoproteinas, mucopolisacáridos y proteínas absorbidas del plasma.

- Membrana plasmática: compuesta por una bicapa de fosfolípidos. Los de carga

negativa son activos procoagulantes, por lo que en la plaqueta en reposo se hallan

en la cara interna de la membrana, para impedir el contacto con los factores de la

coagulación.

- Sistemas de membrana: un sistema canalicular abierto con invaginaciones de la

membrana hacia el citoplasma y que sirven de canales para verter hacia el exterior,

y un sistema tubular denso que secuestran Ca ionizado para liberarlo cuando las

plaquetas se activan.

- Elementos del citoesqueleto: encargados de mantener la forma de la plaqueta y de

mecanismos de adhesión.

- Organelas: destacan los gránulos α, los más numerosos con alto contenido en

proteínas (fibrinógeno, albúmina IGs…), también encontramos gránulos densos con



gran contenido en Ca, y otras organelas similares a las de otras células

(mitocondrias, lisosomas…).

Megacariocito Plaqueta

Las plaquetas desempeñan un papel fundamental en el proceso de hemostasia. En la

hemostasia primaria, el organismo, trata de formar una barrera hemostática inicial, para taponar

la hemorragia consecuencia de una lesión vascular. La exposición del subendotelio, es la señal

inicial. Se liberan proteínas subendoteliales que actúan con las glucoproteínas de superficie

plaquetarias haciendo que estas pasen a su forma activa y de este modo se inicia el proceso de

coagulación. Para realizar su actividad, las plaquetas deben cambiar por tanto a un estado

activo. En ese momento cambian su morfología y desarrollan una serie de pseudópodos que les

permite realizar la agregación plaquetaria. Segregan entonces los gránulos a través del sistema

canalicular.

6.-Factores de Crecimiento (Growth Factors) GFs.

Son un conjunto de polipéptidos multifuncionales que transmiten señales para controlar

la diferenciación, el crecimiento y la proliferación de las células. Podemos encontrar factores

de crecimiento en el propio hueso, y serán los encargados de regular los efectos de los

diferentes factores mecánicos locales y sistémicos. Se encuentran dentro de la matriz ósea y

pueden mantener sus propiedades cuando se las extrae del hueso 10. Podemos encontrar a nivel

óseo:

a) Factor de crecimiento “semejante a la insulina” (IGF) I y II. Son sintetizados por

los osteoblastos o los hepatocitos, y cuentan con receptores en los propios

osteoblastos. Estimulan la síntesis de colágeno e intervienen en el remodelado óseo.

La paratohormona (PTH) y el calcitriol estimulan su síntesis por los osteoblastos.



b) Factores β transformadores del crecimiento (TGF-β). Se trata de una familia de

citokinas que intervienen en numerosos procesos de reparación y son sintetizadas en

varios tejidos. En hueso se encuentran cinco isoformas. Son sintetizadas por los

odontoblastos y estimulan la producción de colágeno y proteínas no colágenas.

Relacionados estructuralmente con los TGF-β, están las proteínas morfogenéticas

(BMP). Algunas de ellas capaces de neoformar hueso (osteogenina), y entre las que se

encuentran los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), que poseen acción angiogénica

necesaria para la neovascularización, reparación y curación de heridas 11, 12,13.

Cuando las plaquetas pasan a su estado activo, pueden liberar una serie de gránulos que

contienen los denominados factores de crecimiento plaquetarios. Los mecanismos de acción de

dichos factores de crecimiento permanecen sin aclararse aunque sabemos que diferentes

factores de crecimiento, pueden causar efectos biológicos diferentes en una misma célula. Los

factores de crecimiento derivados de las plaquetas, obtenidos del PRP son: Factor

transformador de crecimiento β (TGF-β), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),

factor de crecimiento fibroblástico (FGF), factor de crecimiento “semejante a la insulina”

(IGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento epidérmico

(EGF). (Ver tabla 2).

7.- Osteoblastos y osteoclastos.

Los osteoblastos son células responsables de la formación y del mantenimiento del

hueso. La función de los osteoclastos es por el contrario la destrucción y reabsorción de hueso.

La acción conjunta y equilibrada de estos dos tipos celulares es fundamental para el correcto

remodelado del hueso en crecimiento y su reparación. Se encuentran en los primeros estadios

del crecimiento y no se encuentran comúnmente en la médula ósea de los adultos.

a) Osteoblasto: Es una célula moderadamente grande con un amplio citoplasma y un

redondeado y relativamente pequeño núcleo excéntrico. Son morfológicamente

parecidas a las células plasmáticas aunque son más grandes que estas.

b) Osteoclasto: es una célula gigante multinucleada formada por la fusión de células

precursoras derivadas de células progenitoras de macrófagos de la médula. Es una

célula muy grande, de 30-100 µm, de forma irregular y alargada. El número de

núcleos es muy variable (2-50), y se encuentran separados y repartidos por todo el

citoplasma, a diferencia de los megacariocitos que presentan una disposición

aglomerada 14.



Osteoblasto Osteoclasto

8.- Mecanismos de actuación plaquetarios en los procesos de curación.

La curación de los tejidos dañados conlleva una serie de complejas interacciones entre

diferentes grupos celulares que actúan entre sí y con la matriz. Los GFs actúan como

mensajeros emitiendo señales que son interpretadas por el organismo para activar diversos

procesos que tratan de controlar el daño y mantener la homeostasis. El grado de daño que hayan

recibido los tejidos hará que la respuesta mediada por el organismo varíe y se consiga en los

mejores casos una “restitutio ad integrum” (recuperación total del estado de salud previo), o tan

solo una reparación del daño, con recuperación de la función total o parcial y la formación de un

tejido distinto del original (tejido de reparación o cicatricial). El proceso de curación se realiza

en tres etapas: inflamación, reparación (proliferación), y remodelado.

Cuando se produce una herida, el proceso de curación comienza con la formación del

coágulo plaquetario, se activa la cascada de la coagulación y las plaquetas activadas se

degranulan liberando los GFs. El organismo crea una señal de alarma y los primeros días se

activan los procesos de inflamación, con la llegada de macrófagos y neutrófilos.

Los macrófagos activos liberan multiples GFs, entre los que encontramos TGF-β, y la

isoforma α, PDGF, interleukina I, y FGF. Durante los cinco primeros días comienza la

angiogénesis y los procesos de formación de colágeno. PDGF y TGF –β, son los factores de

crecimiento más importantes en el lugar de la herida cuando se inicia el proceso de curación.

Estos factores de crecimiento favorecen la recolección de células inflamatorias gracias a sus

efectos quimiotácticos. Así mismo, favorecen la deposición de matriz y la formación de

colágeno iniciada por los fibroblastos y mediada por FGF. En los estadios finales se produce la

epitelización principalmente mediada por EGF aunque también desarrolla un papel importante

PDGF.



Isoformas Células productoras Función

TGF-β 5 isoformas, β1 y

β2 las más

investigadas.

Plaquetas, macrófagos,

neutrófilos, Stem cells

mesenquimales, (MSCs)

osteoblastos, matriz ósea.

Quimiotaxis, diferenciación de MSCs,

producción de colágeno por osteoblastos,

angiogénesis, inhibe la acción de

osteoclastos y la reabsorción ósea. Efecto

mitogénico en células mesenquimales e

inhibe la proliferación en células

epiteliales dependiendo de otros GFs.

PDGF 3 isoformas: AA,

AB y BB

Principalmente plaquetas,

macrófagos, osteoblastos

(BB), condrocitos,

fibroblastos y c.endoteliales.

Facilita la angiogénesis de forma indirecta

(medio de macrófagos que actúan sobre

c.endoteliales), quimiotáctico y activador

de la inflamación, proliferación de c.

mesenquimales, facilita formación de

colágeno tipo I.

FGF 2 tipo I y II. La II

presenta mayor

potencial

mitógenico.

Principalmente fibroblastos,

macrófagos, osteoblastos,

plaquetas y c.endoteliales.

Aumentan la proliferación y diferenciación

de osteoblastos y la inhibición de

osteoclastos.Proliferación de fibroblastos y

producción de fibronectina. Favorece

angiogénesis.

IGF 2 tipo I y II Plaquetas, macrófagos,

osteoblastos MSCs y matriz

ósea.

Proliferación y diferenciación de las MSCs

y de las c. de revestimiento. Formación de

osteocalcina, fosfatasa alcalina (ALP) y

colágeno tipo I.

VEGF 4 isoformas. Plaquetas, macrófagos,

osteoblastos, y células

musculares lisas en hipoxia

s/t.

Quimiotaxis y proliferación de células

endoteliales. Realiza una

hiperpermeabilidad de los vasos. Su acción

parece regulada por PDGF y TGF β.

EGF 1 isoforma con gran

similitud a TGF por

lo que se unen al

mismo receptor.

Plaquetas, fibroblastos y

c.endoteliales.

Mitogenesis, proapoptosis, migración y

diferenciación de c.epiteliales,

fibroblastos, c.renales y c. gliales.

Tabla 2 .Factores de crecimiento plaquetarios en PRP



En los procesos de curación ósea, las plaquetas actúan como una fuente exógena de

GFs, que estimulan la actividad de las células óseas. En la zona de la herida ósea o fractura, las

plaquetas liberan PDGF, TGF-β, y EGF, creando un sistema ideal para la llegada de GFs a la

herida. La isoforma de TGF-β1, es la que mayor potencial presenta en la reparación ósea, ya que

tanto los condrocitos, como los osteoblastos están enriquecidos con receptores para dicha

isoforma. La combinación de TGF- β, EGF y FGF, se ha mostrado óptima para la

diferenciación y proliferación de osteoblastos a células progenitoras. De igual manera, PDGF

aumenta la acción mitogénica de células stem mesenquimales cuando se añade TGF-β y EGF.

La curación del hueso se produce mediante osteogénesis, osteoinducción y osteoconducción.

La osteogenesis es la capacidad de formar nuevo hueso y está determinada por la existencia de

células osteoprogenitoras y precursoras en la zona. La osteoinducción es la habilidad de

estimular a las células stem para que se diferencien en células maduras lo que es mediado por

GFs como PDGF y TGF-β. La osteoconducción está determinada por la presencia de una

matriz que permita la migración celular y vascular y se logra habitualmente mediante injertos 15.

9.- Plasma rico en plaquetas (PRP): formas de obtención.

El uso de PRP fue introducido para su uso en procedimientos de cirugía oral y

maxilofacial por Whitman et al en 1997 16. La consistencia líquida del plasma, supuso un

inconveniente para su fácil manejo, por lo que desde entonces se ha utilizado principalmente

como gel de PRP. Para la conversión a gel de PRP, clásicamente se ha utilizado calcio (fosfato

cálcico, gluconato cálcico, cloruro cálcico) y trombina de origen bovino.

La trombina actúa en presencia de Ca, transformando el fibrinógeno en fibrina y activando el

factor XIII, lo que lleva a la formación organizada de un coágulo 17.

Los riesgos de tratar con la trombina bovina pasan por la posibilidad de desarrollar

anticuerpos contra los factores de la coagulación V y IX pudiendo producir coagulopatías 18. En

2005 Landesberg et al, proponen un método alternativo para la obtención del coágulo de PRP

sustituyendo la trombina bovina por un receptor de trombina agonista al péptido 6 (TRAP), para

evitar el mencionado riesgo de coagulopatías. Consiguieron un gel de PRP de fácil manejo, con

un mayor tiempo de trabajo y con una menor retracción del coágulo 19.

Fufa et al, compararon el uso de trombina bovina con el uso alternativo de colágeno

soluble tipo-I. Los análisis mediante ELISA, mostraron mayores niveles de TGF-β, para la

activación con la trombina clásica durante los primeros 5 días, obteniéndose unos resultados

similares a los 10 días del experimento. La retracción del coágulo se mostró menor al activar

PRP con colágeno soluble. El estudio validó el uso de colágeno soluble tipo-I como una

alternativa fiable 20.



Semple et al proponen la utilización de un dispositivo comercial portátil de fácil manejo,

para la obtención de trombina, el Thrombin Processing Device (TPD; Thermogenesis Corp,

Rancho Cordova,CA). Utiliza trombina autóloga con similares resultados al uso de trombina

bovina. 21

La utilización de derivados del plasma, es sin embargo anterior. De esta forma antes de

tratar las posibilidades terapéuticas del PRP, ya se utilizaban otros productos como los

adhesivos de fibrina 22. Las propiedades hemostáticas y adhesivas suponían una gran ventaja en

numerosos procesos de cirugía. En 1994 Tayapongsak et al, concluyeron en un estudio

experimental (33 muestras, reconstrucciones mandibulares tratadas con gel de fibrina autólogo

adhesivo), que la remodelación ósea se adelantaba hasta en un 50% en los casos tratados con la

fibrina, ya que esta formaba un sustrato ideal para las células mesenquimales y facilitaba la

revascularización y migración de fibroblastos 23. Los geles de plaquetas a diferencia de los

adhesivos de fibrina, contienen una mayor concentración de plaquetas y por tanto mayor

cantidad de proteínas bioactivas y factores de crecimiento 24.

De forma habitual, el manejo de la sangre y sus derivados ha sido realizado por los

bancos de sangre de los diferentes hospitales o centros de salud. La obtención de los derivados

plaquetarios, requiere de personal entrenado en manejo de laboratorio y del uso de un aparataje

sofisticado y caro. La introducción de los derivados del plasma, como una alternativa cotidiana

en los procesos de cirugía, para implementar la curación de tejidos y su relación con la posible

mejora de la osteosíntesis, han hecho que las compañías farmacéuticas y casas comerciales

traten de facilitar el uso de estos productos a un nivel ambulatorio. Comienzan a comercializarse

aparatos de centrifugado más pequeños (microcentrifugadoras) y asequibles para las consultas

no asociadas a un ámbito hospitalario, así como numerosos kits de preparación de los

concentrados de PRP.

Para la obtención de PRP se necesita:

- Centrifugadora eléctrica o electrónica (ver tabla 3).

- Tubos con anticoagulante (citrato, fosfato, dextrosa) y tubos sin anticoagulante.

- Sistemas de recolección de sangre. Jeringas desechables de 20 o 50 cc.

- Pipeta automática o jeringa desechable de 10 cc para extraer el plasma.

- Agentes de mezcla para la formación del gel (trombina bovina 1000 U, cloruro

cálcico al 10% TRAP…).

Fases de obtención de PRP:

A) Obtención de sangre venosa. La obtención de la sangre la realizará el servicio de

hematología en ambiente hospitalario, o en su defecto, personal que debe estar

cualificado en el ámbito privado. Se obtiene del paciente una cantidad de sangre de



entre 20-50 cc, según el defecto que necesitemos tratar. Habitualmente se consigue en

PRP, una décima parte del volumen de sangre total. La sangre extraída se coloca en los

tubos tratados con anticoagulante (citrato sódico al 3´8%) y se realiza el centrifugado.

B) Proceso de centrifugado. El proceso de centrifugado es crítico, y debe realizarse con un

exhaustivo control de los parámetros. Los equipos digitales facilitan la observación y

programación de los mismos. Puede realizarse un centrifugado único o doble. Una

primera centrifugación (según autores entre 7- 20 minutos y entre a 1200 -1400 rpm).

Se obtiene una diferenciación en fases de los componentes en el tubo. De esta forma los

hematíes se quedan en el fondo de color carmesí, y el sobrenadante transparente

amarillento está constituido por un suero con plasma bajo o pobre en plaquetas (PPP),

del que se puede obtener adhesivo de fibrina. Entre medias de las dos capas se

encuentra la franja leucocitaria que contiene la mayor concentración de plaquetas 25.

Con la pipeta o la jeringa de 10 cc, se extrae todo el suero y el componente sanguíneo

de la franja leucocitaria, que se encuentra 3 mm por debajo de la línea de separación

de los sustratos. Pasamos el contenido a los tubos sin tratar. Se realiza un segundo

centrifugado (15 min, 2000 rpm) y se obtiene una capa superior más clara con

fibrinógeno y una baja concentración de plaquetas y una inferior más concentrada en

PRP. Eliminamos la capa superficial y el PRP obtenido, se mezcla con los

componentes gelificantes seleccionados.

C) Procesos de activación y gelificación: El proceso clásico con trombina bovina, en el

que se mezclan 6 ml de PRP con 1000 U de trombina bovina y 1 cc de cloruro cálcico

durante 60-90 segundos. Tras 5-8 minutos se obtiene el PRP de consistencia gel.

Sonnleitner et al, proponen una simplificación del método de activación, utilizando un

preparado comercial llamado Tissel. Es un preparado de dos componentes. El primero

contiene una alta concentración de fibrinógeno, factor VIII, fibronectina y trazos de

otras proteínas plasmáticas, mientras que el segundo componente, lleva trombina,

cloruro cálcico, y agentes antifibrinolíticos 26.

Durante los procesos de obtención de PRP, el operador trata de obtener una cantidad de

plasma adecuada, con un contaje plaquetario ideal y un gran contenido en factores de

crecimiento (GFs), para optimizar su funcionamiento. En los diferentes estudios, se han tratado

de encontrar las cantidades y tiempos de manipulación ideales, así como el uso de diversos

aditivos con la finalidad de potenciar la capacidad de acción del PRP. Yazawa et al utilizaron

sustancias antiplaquetarias (prostaglandinas, PGE1, aspirina…) para tratar de aumentar los

GFs durante el proceso de concentración del plasma. Observaron que en las muestras tratadas

con sustancias antiplaquetarias se produjo un aumento de hasta el 400 % de PDGF y TGF-β1,

concluyendo que el uso de estas sustancias puede aumentar los niveles de GFs 27.



Microcentrifugadoras y aparatos de preparación de PRP.

Smart PReP (Harvest Technologies, Norwell, MA), fue el primero introducido en el

mercado. Actualmente podemos encontrar el SmartPReP 2 APC+. Imagen derecha inferior.

Sistema Curasan. En 1999 lanzan al mercado un sistema para la obtención de factores

de crecimiento plaquetarios.

Platelet Concentrate Colection System. PCCS (3i, año 2000).

Separador celular de densidad gradiente Electromedics 500 (Medtronics).

Compact Advanced Platelet Sequestration System (CAPSS).

The Plasma Seal (San Francisco, CA).

Equipo PRGF para centrifugación y preparación del plasma (GAC Medicale- España).

Centrifugadora dual Medigraft. (Surgest Medical). Imagen central e izquierda inferiores.

Tabla 3. Microcentrifugadoras y kits comerciales.

Weibrich et al realizaron una serie de estudios con el fin de comparar los diversos

sistemas de obtención de PRP disponibles en el mercado 28,29,30,31,32. Realizaron estudios

comparativos conforme fueron apareciendo nuevos sistemas de preparación. Concluyeron que el

recuento de GFs puede variar de forma muy significativa dependiendo del método de

preparación y obtención de PRP. (Ver tabla 4).

Estudio comparativo Muestra y método Resultados

Curasan-type PRP kit

(Curasan) VS PCCS PRP

46 donantes (17 h, 29 m). Mayor recuento plaquetario

para PCCS (> nivel de TGF-



System (3i) (2002). 20-59 años (29´9+-7´8) β1) y mayor nivel de GFs.

Smart PReP System

(Harvest Technologies

Corp.) VS Friadent-Schütze

PRP kit. (2003).

54 donantes (33 h, 21 m).

23-79 años (38+-17´7)

Smart PReP fue superior: +

fácil manejo y mayor tiempo

de preparación (manejo), +

eficacia en la recolección de

plaquetas (estd. significativa).

PCCS PRP kit (3i) VS

PRGF kit (GAC Medicale).

(2005)

51 donantes (20 h, 31 m).

19-59 años.

El PCCS obtuvo un mayor

recuento (estd significativo)

de GFs (>PDGF-AB y TGF-

β1).

Tabla 4: Estudios comparativos de Weibrich et al.

El grupo de Weibrich, realizó además una serie de estudios para establecer la

importancia de la edad, sexo y recuento plaquetario del donante asociado a diversos métodos de

extracción. No encontraron diferencias en la concentración de plaquetas del PRP relacionadas

con la edad y sí se observaron diferencias en cuanto al sexo que se consideraron irrelevantes. No

se encontró correlación entre el recuento plaquetario del donante y el contaje de GFs, tampoco

hubo correlación entre el género o la edad con el recuento de GFs 33,34. Son necesarias nuevas

investigaciones que traten de clarificar los factores que influyen para obtener un recuento de

GFs que pueda ser predecible y nos permita por tanto calibrar su utilidad.

Lynch et al introducen en 2006, el primer producto sintético de factores de crecimiento.

Se trata de un injerto con una solución concentrada de puro PDGF recombinante humano

(rhPDGF), PDGF-BB y una matriz osteoconductora 35. Se denomina GEM (growth factor

enhanced matrix) y se comercializa como GEM 21S (Osteohealth).

Choucroun et al describen la fibrina rica en plaquetas (PRF) como un nuevo paso en

biotecnología. Se trata de una segunda generación de derivados de plaquetas. La fibrina rica en

plaquetas mejora el PRP y se utiliza con los mismos fines, para mejorar y acelerar los procesos

de curación en tejidos blandos y duros. Es totalmente autóloga por lo que evita los problemas de

uso de trombina bovina en el proceso de activación 36,37.

10.-Usos del PRP en Medicina General.

La influencia de las plaquetas y sus GFs en los procesos de curación tisular ha sido

investigada durante las últimas dos décadas. Se trata de una biotecnología relativamente nueva,



que se caracteriza por su versatilidad y biocompatibilidad 38. Sus efectos terapéuticos han

llevado a una utilización amplia dentro del mundo de la sanidad en general 39.

De esta manera se han mostrado sus posibles efectos beneficiosos en los siguientes

campos:

- Cirugía cardiovascular: la síntesis de PRP comenzó con la finalidad de disminuir el

sangrado y reducir el número de transfusiones de sangre durante las cirugías a

corazón abierto y las operaciones de ortopedia 40.Sus propiedades hemostáticas

siguen siendo de utilidad en este campo. La experimentación animal más reciente,

ha mostrado que la inyección de PRP en zonas dañadas tras infarto de miocardio,

podría modular favorablemente el proceso de remodelado postinfarto,

presumiblemente por la acción de VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial),

y su implicación en los procesos de angiogénesis 41.

- Reumatología: en el tratamiento de la osteoartritis, la administración intraarticular

de PRGF, aumenta la concentración de ácido hialurónico y mejora la angiogénesis 42.

- Dermatología: en los años 90 Pierce et al, concluyeron que los factores de

crecimiento PDGF-BB, TGF-β1 y FGF aumentaban la formación de matriz

extracelular y producían una maduración más rápida del colágeno en los primeros

días de curación, llevando en definitiva a una aceleración en la curación de los

tejidos blandos 43,44. Así mismo en un estudio a doble ciego Cohen et al, compararon

la velocidad de curación de heridas agudas de espesor total creadas mediante un

punch, cuando fueron tratadas con un gel de PDGF-BB, en comparación con la

pomada antibiótica convencional. Los resultados mostraron una mayor velocidad de

curación sobre todo en los primeros estadios 45.La aplicación tópica de gel de

PRGF, ha mostrado una mejora sustancial en la curación de úlceras crónicas 46.

- Cirugía plástica reconstructiva: el uso de geles de fibrina se ha mostrado de

utilidad en la curación de heridas en tratamientos de cirugía plástica. Tratando de

mejorar los resultados se han añadido a estos adhesivos diferentes sustancias como

células stem sanguíneas derivadas del cordón, o diferentes GFs para ayudar a la

regeneración de los tejidos 47. En casos de úlceras de espesor total que necesiten

tratamiento quirúrgico, la administración tópica de PRGF previamente, aumenta las

posibilidades de cierre de la herida, comparado con la realización de la cirugía

solamente 48. Como medio para reducir el sangrado capilar de los colgajos

quirúrgicos realizados 49.



- Traumatología: se han descrito mejoras en la curación y la recuperación de

pacientes sometidos a cirugía del tendón de Aquiles tratados con matrices de fibrina

ricas en plaquetas 50.

- Tratamiento de quemados: Danilenko et al, demostraron que la aplicación tópica de

PDGF-BB y KGF (factor de crecimiento de queratinocitos) en el tratamiento de

quemaduras de espesor total o parcial en cerdos, daba lugar a un aumento

significativo de matriz extracelular, producción de tejido de granulación y aumento

del área de reepitelización y por tanto un aumento de velocidad en el proceso de

reepitelización marginal 51.

- Sistema nervioso: Elgazzar et al, en un estudio experimental en ratas y teniendo en

cuenta las limitaciones del mismo, establecieron la posibilidad de aumentar el

número de fibras nerviosas regeneradas tras reanastomosis mediante cianoacrilato y

gel de PRP 52.

- Laringología: en experimentación animal se ha observado una mejora en la

curación de las perforaciones de la membrana del tímpano cuando es tratada con

PRP, lo que sugiere su posible uso para acelerar la curación de este tipo de lesiones 53.

- Medicina estética: se han descrito usos en medicina estética para mejorar la

curación en pacientes sometidos a liftings, cirugías de aumento o disminución de

mamas, para tratamientos de implantes capilares, tratamiento de la paniculopatía

edemato-fibro-esclerótica (celulitis), mesoterapia, rinoplastias, injertos…etc.

- Medicina antienvejecimiento: podría englobarse dentro de la medicina estética o

cosmética, pero el hecho es que cada vez se habla más de medicina

antienvejecimiento como entidad propia. Se han descrito aplicaciones tópicas para

reparación cutánea, infiltración con adipocitos para tratamientos como el de la ya

mencionada celulitis, mesoterapia, y terapias de pulverización para bioestimulación

cutánea.

- Cirugía pediátrica: uso en la reconstrucción de las fisuras alveolares congénitas de

pacientes fisurados (alveoloplastias), con periodos de curación más rápidos y

necesidad de menor cantidad de injertos 54.

11.-PRP en Odontoestomatología.



Nos referiremos a tres campos o grupos de estudios para tratar de diferenciar los

resultados obtenidos y facilitar el análisis de las posibles conclusiones. De esta forma,

hablaremos de:

1.-Estudios relacionados con la regeneración periodontal.

2.- Estudios relacionados con terapias de elevación sinusal.

3.- Terapias de regeneración ósea guiada, utilizando diferentes materiales en

combinación con PRP.

4.- Estudios relacionados con la terapia implantológica.

11.1.- Estudios relacionados con la regeneración periodontal.

Desde los años 80, se han utilizado derivados plaquetarios como los adhesivos de

fibrina en la curación en tratamientos gingivales 55. Durante ese mismo periodo, se realizan los

primeros estudios de aplicación de GFs plaquetarios en un intento de mejorar la regeneración

periodontal. Tras obtener buenos resultados en experimentación animal Lynch et al sugieren la

aplicación in vivo de un gel con contenido en GFs con este fin 56. Los tratamientos periodontales

con gel de plaquetas, se basan principalmente en la función de PDGF, al que se ha relacionado

con mejoras en la regeneración periodontal 57. Entre los efectos mencionados, se le atribuye una

disminución de sangrado, disminución de la profundidad de sondaje y un aumento significativo

de hueso en defectos óseos de forma temprana 58.

Lynch, además sugiere que la aplicación de PDGF e IGF-I de forma conjunta, puede mejorar la

curación de los tejidos blandos in vivo 59 ya que actúan de manera sinérgica. Y señala que

además podría mejorar la regeneración del tejido duro y no solo de los tejidos blandos.

Dada la demostrada importancia del factor de crecimiento PDGF, Boyan et al

realizaron un estudio en 1994 tratando de dilucidar el papel de sus diferentes isoformas en los

procesos de mitogénesis y quimiotaxis de las células del ligamento periodontal. Concluyeron

que la isoforma PDGF- BB era la más efectiva para promover dichos procesos para células del

ligamento in vitro, sugiriendo la posibilidad de explotación farmaceútica de preparados para

tratamientos de regeneración 60.

Kawase et al demostraron in vitro un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina

(ALP) mediado por PRP pero con la ayuda de otro componente que permanece sin identificar 61. Así mismo propusieron el uso de fibrina en combinación con los GFs presentes en PRP como

promotor de la curación de sitios dañados por enfermedad periodontal 62.

Se han realizado estudios de experimentación tanto en modelo animal como en modelo

humano, combinando el PRP con diferentes sustancias e injertos, como hidroxiapatita porosa

(HA) 63, o aloinjertos desmineralizadsos liofilizados, para el tratamiento de recesiones



gingivales 64 como coadyuvante de los injertos de conectivo, con diferentes modalidades de

colgajos…, obteniéndose diversos resultados (ver tabla 5).

Christgau et al tras obtener un concentrado de plaquetas autólogo (APC), mediante una

técnica de aféresis trombocitaria, encontraron altas cantidades de PDGF-AB, PDGF-BB, TGF-

β1 y IGF-I, pero su influencia en la regeneración periodontal permanece sin aclarar 65.

A pesar de la diversidad de resultados, la supuesta relación, principalmente de PDGF, en la

mejora clínica de los casos periodontales tratados, ha llevado a que la FDA (Food and Drug

Administration) de Estados Unidos reconozca y apruebe su uso para tales indicaciones 66.

Qiao et al en un reciente estudio in vitro expusieron células del ligamento periodontal

a diferentes concentraciones de PRP, observando la existencia de un pico de efecto máximo

(10% en este caso), a partir del cual, a mayores concentraciones se producía una regresión de la

población celular. Establecieron la existencia de un efecto dosis-dependiente en la proliferación

de células periodontales en relación con PRP 67.

Piemontese et al, tras un estudio comparativo observan una mejoría significativa en

cuanto a parámetros clínicos relacionados con los tejidos blandos (ganancia de inserción clínica,

profundidad de sondaje), por lo que consideran que es útil para la curación de defectos

periodontales. Por el contrario señalan que los efectos en el uso de PRP a nivel de tejidos duros

son inapreciables 68.

Recientemente Kontovazainitis et al, han propuesto una nueva técnica para el

tratamiento de las recesiones gingivales utilizando un gel de concentrado de plaquetas en una

esponja de colágeno, en combinación con una membrana bioabsorbible y un injerto de

reposicionamiento coronal. Obtuvieron muy buenos resultados funcionales y estéticos, pero la

muestra es tan pequeña que precisa de mayor investigación 69.

Conclusiones: la diversidad de resultados en cuanto a la utilidad de PRP en tratamientos

periodontales, crea una duda. Los resultados más recientes, hacen pensar en una posible

mejora principalmente a nivel de tejidos blandos, mientras el potencial en tejidos duros

sigue sin aclararse 70. Se precisan más estudios, ya que sabemos más o menos lo que

pueden aportar los GFs a este nivel, pero seguimos sin saber cómo. Se requieren nuevos

estudios para determinar a qué dosis se deben aplicar los GFs, en combinación con que

técnicas o productos, tanto autólogos como comerciales y en que procedimientos

periodontales podemos esperar obtener auténticos beneficios.

Autores Objetivos del estudio. Muestra /tipo Métodos Resultado



Lynch et al

(1989)

Influencia de PDGF e IGF-I

en gel acuoso en la reg.

periodontal.

Animal (perros). Colgajos de

desbridam. y

aplicación de gel

con PDGF+IGF-I,

y gel acuoso solo.

Formación de cemento o

hueso en las zonas

tratadas.

(+)

Linch et al

(1991)

Influencia de PDGF e IGF-I

en gel de metilcelulosa en la

reg. periodontal.

n= 13. Animal

(perros beagle)

Cirugías de acceso

y RCP (raspado y

alisado), 4 cuadr.

Gel con

PDGF+IGF-I

(1lado), vs gel.

Mejora en los resultados.

IGF-I mostró una vida

media de 3 h, y PDGF 4

´2 h, en la zona de

aplicación.

(+).

Okuda et al

(2005)

Influencia de PRP en reg. De

defectos periodontales.

n=70. Humano.

Pacientes

periodontales

crónicos no

fumadores.

Tratamiento de

defectos (1/2 n)

con PRP + HA

(hidroxiapatita

porosa) y tº con

HA + salino.

Mejora significativa en

parámetros

periodontales: PS

(prof.sondaje), nivel de

inserción clínica y

relleno de los defectos.

(+).

Christgau et

al (2006).

Influencia de un concentrado

de plaquetas (APC), en la

regeneración periodontal.

n=25, humano,

50 defectos

intraalveolares.

RTG en defectos

i.o. tratados con:

membrana + TCP

(1/2 n) y APC

No existió mejora en la

regeneración periodontal.

(-)

Keceli et al

(2008)

Inflencia del gel de plaquetas

en tº de recesiones gingivales.

n= 40. Humano.

Recesiones

gingivales tipo I

y II (Miller)

Injertos de

conectivo + PRP

gel, vs solo

injertos.

Ligera mejora.

No hubo diferencias

significativas. (-)

Piemontese et

al (2008)

Influencia de PRP combinado

con un aloinjerto de hueso

desmineralizado liofilizado

(DFDBA) en la reg.

Periodontal.

n= 60. Humano.

60 defectos i.o.

no fumadores

con periodont.

crónica.

Tratamiento con

DFDBA + PRP

(1/2n) y DFDBA+

salino (1/2n).

Mejora clínica

significativa a nivel de

tejidos blandos. (+)

Ineficaz en el relleno

óseo. (-)

Suaid et al

(2008)

Influencia de PRP en tº de

recesiones gingivales.

n= 6. Animal.

Rec. creadas de

5-7 mm.

Injertos de

conectivo + PRP,

vs injertos solo.

No hubo diferencias

significativas. (-)

Tabla 5. Conclusiones de estudios periodontales.

11.2.- Estudios relacionados con terapias de elevación sinusal.



Rosemberg et al postulan el posible uso de PRP en tratamientos de elevación sinusal en el

año 2000 71. Desde entonces, se han realizado diversos estudios para observar la posible mejora

en la regeneración ósea de pacientes con gran atrofia del hueso maxilar y sometidos a

tratamiento de elevación sinusal. Para ello se han combinado diversos materiales de injertos

óseos con el PRP a fin de comprobar si existe una aceleración en el proceso de curación o un

aumento significativo de hueso. Los análisis varían desde pruebas hematológicas, a análisis

histológicos e histomorfométricos, TAC, y escáner 3D (Simplant®), pruebas radiográficas…etc 72. A pesar de todo existe poca documentación sobre el comportamiento de PRP utilizado en

combinación con aloinjertos óseos en elevaciones sinusales 73.

La premisa del uso de PRP en estos casos, consiste en que el PRP, consigue aumentar

las cantidades de polipéptidos mitogénicos como el PDGF, TGF-β, e IGF-I, favoreciendo con

ello la osteogénesis 74. Pero seguimos sin saber la manera exacta en que influye en los procesos

de regeneración ósea.

Philipart et al 75 proponen la utilización de una pasta compuesta por polvo de hueso

autólogo, xenoinjerto óseo bovino anorgánico (PEPGEN P-15), PRP y factor tisular

recombinante humano (rhTF).

Actualmente se siguen investigando combinaciones de diversos materiales de injertos

con PRP, para tratar de encontrar la mezcla ideal que pueda ser efectiva en la regeneración ósea

a nivel sinusal 76.

Conclusiones: la diferencia en los métodos experimentales y de análisis hace que

generalizar los resultados, sea complicado. Los estudios experimentales son escasos en

referencia a la elevación sinusal, o con muestras muy pequeñas. Los case-reports (reportes

de casos), son de poca utilidad a la hora de extrapolar resultados y suelen ser más bien

anecdóticos. Pueden servir, no obstante para generar hipótesis que puedan ser sometidas a

estudios de mayor envergadura. Los estudios actuales (ver tabla 6), en su mayoría no

encuentran mejoras significativas en el uso de PRP para tratamientos de elevación sinusal 77-81.

Autor Objetivos del

estudio

Muestra/tipo Métodos Resultados

Danesh-Meyer et

al (2001)

Comportamiento de

PRP en ES.

n=5 Humano. PRP + varios No existieron

diferencias



ES bilateral. sustitutos óseos. significativas (-).

Froum et al

(2002)

Comportamiento de

PRP + hueso

bovino anorgánico.

n=3 Humano.

ES bilateral.

PRP + xenoinjerto

vs xenoinjerto.

No existieron

diferencias

significativas (-).

Jakse et al (2003) Comportamiento de

PRP + hueso cresta

ilíaca.

n=12 Animal

(ovejas).

ES bilateral.

PRP + injerto de

c.i. vs injerto.

No existieron

diferencias

significativas (-).

Rodriguez et al

(2003)

Comportamiento de

PRP + hueso

bovino

desproteinizado en

ES.

n= 15.Humano.

24 ES, 70

implantes.

PRP + xenoinjerto

vs xenoinjerto.

Neoformación

ósea y aumento de

densidad ósea.

Efectivo (+).

Grageda et al

(2005)

Comportamiento de

PRP+ aloinjertos

óseos en elevación

sinusal (ES).

n=10 Animal

(ovejas).

ES bilateral.

PRP + aloinjerto

óseo desmin.

Liofilizado

(DFDBA) o PRP

+ aloinjerto de

hueso poroso

liofilizado

(CCFDBA) vs

injertos.

Mayor recuento

plaquetario en

zonas con PRP.

No hubo aumento

de hueso ni

aceleración de la

regeneración. (-)

Butterfield et al

(2005)

Comportamiento

PRP + injerto

autógeno en ES.

n= 12 Animal

(conejos).

ES bilateral.

PRP + injerto de

cresta iliaca vs

injerto.

No hubo

diferencias

significativas (-).

Kassolis et al

(2005)

Comportamiento

PRP + alonjerto

liofilizado óseo

(FDBA) en ES.

n= 10 Humano.

ES bilateral.

PRP + FDBA vs

membrana reabs.

+FDBA.

La combinación

FDBA + PRP

aumenta el grado

de formación ósea

(+).

Tabla 6. Usos del PRP en tratamientos de elevación sinusal.

11.3.- Terapias de regeneración ósea guiada, utilizando diferentes materiales en

combinación con PRP.

En 1994 Marx, comenzó a hablar de las posibles aplicaciones clínicas del PRP en la

remodelación ósea 82. En sus estudios 83 observó que el uso de plasma rico en GFs en los tejidos



injertados, produjo un mayor grado de maduración ósea observado radiográficamente. Así

mismo los estudios de histomorfometría, mostraron una mayor densidad ósea en aquellos casos

que habían sido tratados mediante injertos más plasma (74+-11%) con respecto a los casos

tratados solo mediante injertos (55´1+-8%).

Tras la grave epidemia de EEB (encefalopatía espongiforme bovina), la conocida

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), surge la preocupación por la posible transmisión de

priones en la utilización de injertos de origen animal (xenoinjertos). En 2001 Wenz et al,

realizaron un estudio de dos conocidos sustitutos óseos (Osteograf ® y Bio-Oss ®), para

determinar la capacidad de inactivación de priones, durante su producción. Concluyeron que no

existían riesgos de transmisión de EEB al utilizar este tipo de materiales 84.

Aghaloo et al, en una serie de estudios experimentales en conejos, compararon la

capacidad de curación ósea de PRP cuando se le asociaba a un injerto de hueso autógeno y PRP

por sí solo, en el tratamiento de defectos óseos creados quirúrgicamente. La combinación de

hueso y PRP mostró una mayor tendencia a la formación de hueso, sin ser esas diferencias

estadísticamente significativas. PRP por sí solo, se comportó como los defectos no tratados 85.

En un estudio posterior mostraron que el uso de injertos autógenos en tratamiento de los

defectos óseos (similar modelo de estudio al anterior), era la técnica más efectiva en la

producción de hueso, por encima de los xenoinjertos (Bio-Oss®) y de PRP en combinación con

Bio-Oss. La combinación del Bio-Oss con PRP, se mostraba no obstante superior al uso del

xenoinjerto por sí solo 86. Siguiendo esta línea, compararon la utilización de injertos de hueso

liofilizados, tanto mineralizados (FMB), como desmineralizados (FDDB), cuando se

combinaban con PRP y por sí solos. La tendencia fue a una mayor densidad y área ósea en los

grupos tratados con combinados de PRP (FMB +PRP y FDDB +PRP), pero las diferencias no

fueron significativas de forma estadística 87.

Aghaloo et al, en otro estudio experimental, aplicaron de 60-70 cGy de radiación a las

tibias de los conejos tratados, observando que las zonas irradiadas existía una menor expresión

de GFs (PDGF, TGF-β, FGF).88

Wojtwicz et al realizaron regeneración tisular (hueso inorgánico bovino y PRP) de un

paciente con pérdida de incisivos centrales y hueso maxilar tras accidente de coche y analizaron

las muestras del hueso neoformado. Observaron una replicación del patrón óseo con respecto

del original, lo que induce a considerar, la existencia de mecanismos genéticos que influyen en

la organización del patrón de hueso trabeculado, probablemente bajo la influencia de los GFs

incluidos en el PRP autólogo89. Siguiendo esta línea, en un estudio más reciente, compararon la

capacidad de estimulación de la osteogénesis de tres técnicas diferentes (transplante de: 1.

médula ósea autóloga, 2. Células mononucleares aisladas de la médula conteniendo célula CD

34+ y 3. PRP sin más), mostrando que el hueso neoformado con PRP fue el que mayor



similitud presentó con el original90. Parece ser que la regeneración de hueso precisa de

citoquinas y GFs contenidos en el PRP.

Los estudios de cultivo realizados en ratas por Arpornmaeklong et al, demostraron la

existencia de una estimulación de la proliferación celular mediada por PRP, dosis-dependiente,

pudiendo incluso inhibir la diferenciación osteogénica a determinados niveles91. Esto demuestra

la necesidad de controlar los niveles necesarios de PRP para optimizar su uso. Estudios como el

de Choi mostraron incluso menores niveles de formación ósea en injertos tratados con PRP92.

En un nuevo intento de entender los mecanismos que llevan a la curación ósea

Chaudary et al, realizaron un estudio experimental usando el método FTIR (Fourier Transform

Infrared), en el que demostraron que la proteína morfogenética de hueso BMP-7, es capaz por

sí sola de diferenciar las células estromales medulares en osteoblastos formadores de hueso.

Los factores PDGF-BB y FGF-2, tan íntimamente asociados a la regeneración ósea y que

intervienen en el reclutamiento celular, proliferación y maduración de células

osteoprogenitoras, son incompetentes por si solos93.

Cieslik-Bielecka et al, encontraron una mejoría significativa al utilizar gel de PRP en

tratamientos de quistes odontogénicos). La aplicación del gel se tradujo en una curación más

rápida de la mucosa oral y mejorías en la regeneración ósea 94.

Khojasted et al, en un estudio experimental en ratas, compararon la capacidad de

curación ósea de PRP y células stem mesenquimales en combinación con sustitutos óseos95.

Llegaron a la conclusión de que las células stem mesenquimales en combinación con sustitutos

óseos puede aumentar la regeneración ósea más que PRP.

Conclusiones: se mantienen las mismas dudas que hemos podido observar en

anteriores apartados. Existe una gran variedad de resultados (ver tabla 7) según los

diferentes estudios. Para algunos autores existen beneficios claros 96, para otros PRP no

mejora los resultados que por sí mismos producen los diferentes injertos 97,98 otros nos

plantean la duda de si es mejor la combinación con aloinjertos o xenoinjertos. La

combinación ideal para PRP sigue sin estar clara 99-106.

Autor Objetivos del

estudio


Aghaloo et al

(2002)

Capacidad curativa

ósea de PRP.

n=15 Animal

(conejos)

Defectos craneales

Injerto autólogo vs

injerto +PRP, vs

PRP solo, vs

PRP + injerto mayor

tendencia formación

ósea no significativa.



de 8mm diámetro. control (sin tº). PRP solo no mejoría

respecto control. (-)

Fennis et al

(2002)

Capacidad curativa

ósea de PRP (clínico

y rx)

n=28 Animal

(cabras).

Reconst.

Mandibular.

Injerto autólogo de

c.i.(1/2n) + PRP

vs injerto (1/2n).

Curación todos los

casos. Intuye mejora

con PRP (+-).

Fennis et al

(2004)

Capacidad curativa

ósea de PRP

(histológico e

histomorfométrico).

n=28 Animal

(cabras).

Reconst.

Mandibular.

Placas titanio

+PRP (1/2n) vs

placas. + injerto

autógeno

particulado(1/2n).

Curación ósea

aumentó de forma

significativa para PRP.

(+)

Yazawa et al

(2004)

Capacidad de

formación ósea de

PRP

Animal (conejos).

Defectos craneales

bicorticales.

1º Pegamento de

fibrina + PRP

(mezcla) y 2º

mezcla + gránulos

de fosfato β-

tricálcico.

Los 2 experimentos:

mayor formación ósea

desde el inicio con PRP

(mezcla).(+)

Merkx et al

(2004)

Capacidad de

curación ósea de

PRP.

n=8 Humanos.

Mandibulectomía

por tumores

malignos.

Placas de titanio +

injerto autógeno

+PRP.

Sirve como método

para reconstrucción 3D.

(+)

Choi et al (2004) Capacidad de

regeneración ósea de

PRP.

Animal (perros).

Resección ósea

mandibular qx.

PRP+ injerto

hueso autólogo

particulado vs

injerto.

Menores niveles de

remodelación ósea y

retardo para PRP.(-)

Aghaloo et al

(2004)

Capacidad de

curación ósea de

PRP usado con

xenoinjerto.

n=15 Animal

(conejos).

4 defectos de 8mm

diámetro c/u.

Injerto autógeno vs

xenoinjerto vs

xenoinjerto + PRP.

Aloinjerto > curación

ósea que PRP +

xenoinjerto > que

xenoinjerto solo.

Wilftang et al

(2004)

Capacidad de

curación ósea de

PRP con auto o

xenoinjertos.

n=24 Animal

(minicerdos)

Combinaciones

aleatorias

(h.autógeno, g.

fosfato tricálcico,

Bio-Oss, esponjas

colágeno bov. con

o sin PRP

PRP con sust.

Xenogénicos, no

mostró beneficios. (-).

Por el contrario PRP

con autógeno si

produjo efecto

significativo.

Aghaloo et al

(2005)

Capacidad de

curación ósea de

PRP + injerto óseo

liofilizado.

n=15 Animal

(conejos)

4 defectos de 8mm

diámetro c/u.

FMB (i.o.

liofilizado

mineralizado) vs

FMB + PRP.

Mayor tendencia a la

formación de hueso con

PRP.

Diferencias no



FDDB (desmin.)

vs FDDB +PRP.

significativas. (-)

Jensen et al

(2005)

Capacidad de

curación ósea de

concentrado de

plaquetas (PC) +

sustitutos óseos.

n=12 Animal

(minicerdos)

3 defectos en cada

ángulo

mandibular.

Autoinjerto o

hueso bov.

anorgánico o β-

TCP solos o + PC.

PC no tuvo impacto en

la formación ósea. (-).

Swennen et al

(2005)

Capacidad de

curación ósea de

PRP.

n=16 Animal

(ovejas).

Defectos 6x5 cm

tratados

distracción ósea.

Injerto de hueso

autólogo de calota

+ PRP vs injerto.

No existieron

diferencias

significativas.

(-).

Hatakeyama et

al (2008)

Capacidad de

curación ósea de

PRP (obt. Anitua o

Somnleitner modif.).

n=30 Animal

(conejos)

Injerto autógeno +

PRP vs injerto.

Independientemente del

método de obtención.

No hubo mejora con

PRP. (-)

Cieslik-Bielecka

et al (2008)

Capacidad de

curación de lesión

quística con PR-gel.

Humano

23 quistes

odontogénicos.

Gel de PRP vs

control.

Curación + rápida de la

mucosa oral. Aumento

de la regeneración ósea.

(+)

Tabla 7. Estudios de regeneración ósea con diversos sustitutos.

11.4.- Estudios relacionados con la terapia implantológica.

El proceso de osteointegración de las fijaciones implantológicas es un proceso crucial

para el éxito de este tipo de terapias. Gran parte de los estudios sobre implantes han tratado de

buscar la morfología ideal de las fijaciones, el tipo de superficie y su tratamiento químico y las

pautas ideales de colocación con el fin de mejorar la estabilidad primaria una vez finalizada la

cirugía y favorecer el remodelado óseo en beneficio de una correcta integración ósea. Una de

las modalidades de uso de PRP podría establecerse mediante un baño de los implantes con el

gel o coágulo autólogo en el momento de la inserción quirúrgica. Anitua introdujo el concepto

de

uso del PRP en España107. Los estudios de Anitua et al, mostraron un mayor porcentaje de

contacto hueso-implante cuando se humedecían los implantes con plasma rico en GFs (PRGF).

Además, observaron que los implantes tratados toda su superficie quedaba recubierta de hueso

neoformado108, mientras que en los no tratados solo se apreciaba hueso nuevo en la porción más



superior. Concluyeron que el uso de PRGF, es de utilidad para mejorar la osteointegración.

Según esta premisa recientemente han publicado un estudio retrospectivo a 5 años, (241

pacientes, 1139 implantes, de 2001-05) en protocolos de carga inmediata con una tasa de

supervivencia del 99´3% 109, estableciendo este protocolo de bioactivación como un método

seguro y predecible.

Los estudios de experimentación animal de Zechner et al, encontraron un aumento

significativo de formación ósea en las primera etapas de maduración para implantes tratados con

PRP110. Sin embargo, pasadas 12 semanas los resultados se igualaron. Estos resultados harían

pensar en la utilidad de PRP para favorecer la estabilidad primaria de los implantes. No obstante

posteriores estudios de Monov et al (del grupo de Zechner) comprobaron mediante análisis de

resonancia de frecuencia que no existían diferencias significativas en cuanto la movilidad de los

implantes tratados o no con PRP de forma tópica 111.

Nikolidakis et al en otro estudio reciente, compararon la influencia de la aplicación

tópica de PRP aplicado en forma de coágulo o a modo de líquido. Encontraron que no se

producía una curación temprana de hueso junto a los implantes tratados con el coágulo, mientras

que PRP en forma líquida mostró una tendencia a aumentar la aposición ósea en implantes de

superficie rugosa 112.

Conclusiones: existen las mismas dudas que las mostradas en estudios anteriores. Existe

la posibilidad de una aceleración en el proceso de aposición ósea en tratamiento con

implantes tratados con PRP, no obstante no hay estudios que demuestren que existe con

ello una mejora en la estabilidad primaria ni en el proceso de osteointegración. Los estudios 113-116 muestran disparidad de conclusiones (ver tabla 8).

Autor Objetivos del

estudio


Kim et al (2002) Comportamiento de

PRP y hueso

desmineralizado

Animal (perros).

30 implantes

Avana® (Soomin

DBP vs DBP +

PRP vs control.

Mayor contacto óseo

en los implantes

tratados con DBP +



liofilizado (DBP)

en osteointegración

Synthesis Den.

Mat. Co. Korea)

PRP. (+)

Zechner et al (2003) Comportamiento de

PRP en terapia de

implantes.

n=12 Animal

(minicerdos).

72 lechos.

PRP en lechos de

un lado y control

en otro. Implantes

MK III replace® y

MK III Ti Unite®.

(Nobel)

PRP aumentó la

regeneración ósea

temprana de forma

significativa. Luego se

igualaron. (+-)

Monov et al (2005) Influencia de PRP

en la estabilidad de

implantes.

n= 10 Humano.

Mandíbulas

edéntulas.

34 implantes

PRP + imp. MK

III Ti Unite®

(Nobel Biocare)

vs implantes.

Reducción de la estab.

Significativa días 0-4,

luego no diferencias

significativas. (-)

Sánchez et al (2005) PRP + hueso

desmineralizado

liofilizado

(DFDBG) en reg.

con implantes.

n=9 Animal

(perros).

90 implantes.

Mic. Fluoresc.

PRP + DFDBG vs

DFDBG vs

control.

PRP no mejoró la

velocidad de

regeneración ósea. (-)

Sánchez et al (2005) Influencia dePRP +

injerto xenogénico

en la densidad ósea.

n=9 Animal

(perros)

90 implantes.

PRP +DFDBG vs

DFDBG vs

control.

No hubo aumento

significativo ni de

densidad mineral ni

contenido mineral

óseo con PRP. (-)

Anitua et al (2008) Comportamiento de

PRGF en terapia de

implantes.

n= 3 Animal

(cabras).

24 defectos i.o.

26 implantes.

-12 def. tº con

PRGF, 12 control.

-13 imp tº PRGF,

13 control.

Defectos con PRGF,

formación de hueso

maduro.

hueso neoformado en

toda la superficie de

implantes con PRGF.

(+).

Nikolidakis et al

(2008)

Osteointegración

de implantes

tratados con PRP

coágulo o PRP

líquido.

Animal.

36 implantes

Aplicación tópica

PRP coagulado vs

PRP líquido.

PRP coagulado no

mostro mejoras.

PRP líquido

aumenta la

aposición ósea.

Tabla 8. Estudios de PRP en implantología.

12.-Riesgos en el uso de PRP.

Como ya se ha comentado, existe un riesgo de aparición de coagulopatías en el

proceso de activación de PRP, cuando es activado mediante trombina bovina. Las soluciones



propuestas, como la activación por TRAP, CS-Platelet (sulfato cálcico y PRP) 117 u otros

derivados autólogos hacen que este sea un paso fácilmente controlable.

Martelli et al, mencionan el hecho de que una infección produce una inactivación de las

células osteoprogenitoras dificultando cualquier intento de regeneración 118. Para estos casos

proponen como una alternativa, utilizar las propiedades bactericidas del láser que por efecto

térmico y electromagnético actúa sobre el componente inflamatorio, produciendo

descontaminación de los lechos afectados y haciendo viables las técnicas regenerativas.

La sobreexpresión de factores de crecimiento se ha relacionado con tejidos tumorales y

displásicos 119. Los GFs entre otras propiedades pueden estimular los procesos de mitosis y

proliferación celular lo que podría expresarse como carcinogénesis. Se precisan estudios que

indiquen las cantidades necesarias de PRP para cada situación terapéutica, mientras tanto no

existen protocolos de uso, en donde se controlen los posibles efectos indeseables.

PDGF es uno de los GFs de los que más se ha hablado por su implicación en los

procesos de regeneración. Sus isoformas se clasifican, de acuerdo a las dos cadenas peptídicas

que contienen, en AA, AB y BB. PDGF actúa como mediador en un gran número de procesos

biológicos. Entre estos procesos además de los reparativos, se encuentran procesos de

embriogénesis, inflamación, fibrosis, ateroesclerosis y neoplasias 120-121. Uno de los receptores

específicos para PDGF es el PDGF αα, la unión de ambos produce estimulación del

crecimiento y se ha relacionado con el desarrollo de carcinoma de células renales 122. La

subunidad β del receptor para PDGF se encontró en una amplia variedad de lesiones

mesenquimales, por lo que se pensó que está relacionada con el mecanismos de crecimiento de

tumores de tejidos blandos 123.

Un estudio reciente ha relacionado la isoforma PDGF-AA y su ligando PDGF-α

(regulan el desarrollo dentario y el crecimiento), con el desarrollo de ameloblastomas 124.

Como bien sabemos TGF-β es un factor de crecimiento relacionado con la reparación de

tejidos. En procesos de malignización, se han observado aumentos del mismo, lo que sugiere

una relación con la carcinogésis. Kloen et al, en un trabajo reciente sobre 25 osteosarcomas 125,

estudiaron la aparición, prevalencia y distribución de las isoformas de TGF-β. En todos los

casos apareció al menos una de las isoformas. Se encontró TGF-β en las capas endotelial y

perivascular de los pequeños vasos del estroma tumoral, lo que sugiere una actividad

angiogénica profunda estimulada por dicho factor. La isoforma TGF-β3 está fuertemente

relacionada con la progresión de la enfermedad.

Las plaquetas pueden unirse a células tumorales facilitando su adhesión al endotelio de

los vasos y su circulación por el torrente sanguíneo, lo que podría asociarlas al desarrollo de

metástasis 126. No obstante, no existen suficientes estudios clínicos que permitan establecer la

relación exacta en la progresión de dichas metástasis.



Las facultades de proliferación celular que poseen los GFs de crecimiento derivados de

las plaquetas, podrían promover la diferenciación de células tumorales y favorecer con ello la

progresión de diferentes tipos de tumores, ya iniciados. La carcinogénesis, consta de una fase de

iniciación (el inicio de un proceso cancerígeno se inicia con una mutación en el ADN celular),

seguido de una fase de promoción y por último progresión (teoría epigenética).Se deduce que

es más probable su implicación en el desarrollo y progresión, al actuar sobre tejidos

previamente mutados.

No existen evidencias que relacionen el uso de PRP de forma terapéutica con el

desarrollo de cáncer, posiblemente por el tiempo de vida extracelular de las plaquetas. El hecho

de que se hayan asociado varios GFs plaquetarios con el desarrollo y la posible proliferación de

diferentes malignizaciones, sugiere la posibilidad de inducir el proceso cancerígeno en un uso

indebido de GFs en pacientes de alto riesgo (antecedentes de cáncer o en presencia de lesiones

precancerosas, displasias…etc). Martínez-Gónzalez et al, sugieren no utilizar este tipo de

terapias regenerativas ante evidencia de lesiones sospechosas como las mencionadas

previamente. Así mismo informan de la necesidad de desarrollar más estudios al respecto 119.

13.- Conclusiones

Los estudios de que disponemos en la actualidad, demuestran que nos encontramos en

los albores del uso de este tipo de biomateriales. Se hacen necesarios unos protocolos más

estudiados y unánimes en cuanto a la obtención de PRP. La expectación que suscita, la sola

posibilidad de mejorar la osteosíntesis o la curación de los tejidos, más allá de nuestro ámbito,

explican la existencia de gran cantidad de publicaciones al respecto. De igual manera, muchas

de las publicaciones carecen del suficiente rigor estadístico como para constituir algo más que

una idea o tendencia; de ahí la gran cantidad de dudas y controversia existentes. El tiempo

transcurrido desde que se comenzó a hablar del tema se ha traducido en el desarrollo de

soluciones a problemas derivados de la obtención del plasma o su activación, a la par que ha

servido para la aparición de aparatología y productos industriales que tratan de facilitar los

procedimientos clínicos. Los resultados son tan dispares, que es muy difícil establecer cualquier

tipo de conclusión. Parece ser, que PRP es de gran utilidad a nivel de tejidos blandos pero sigue

sin existir una clara mejora en el tratamiento de tejidos duros. Se requieren estudios de mayor

envergadura, idealmente multicéntricos, en igualdad de muestra y condiciones clínicas para

obtener nuevas conclusiones.

La relación de varios GFs, con procesos de carcinogénesis, deben hacernos pensar en utilizar

este tipo de tecnologías con cierta cautela y siempre bajo un marco lo más científico posible. No

se ha establecido sin embargo ninguna relación directa en la síntesis de cáncer con las

aplicaciones terapéuticas realizadas hasta el momento.



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15.- Perspectivas de futuro.

La complejidad de preparación de un proyecto de investigación experimental, basado en

resultados clínicos, hace que actualmente no hayamos planteado un proyecto de futuro. No

obstante, la controversia existente hace viable el enunciado de varias posibles líneas de



investigación. El ideal en este caso, sería la planificación de un estudio multicéntrico,

reduciendo las diferencias entre las posibles variables, a solo una, la del diferente observador-

examinador (clínico).

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