93.830

La administración de medicamentos se acompaña de la aparición deefectos beneficiosos e indeseables que no siempre son debidos al me-canismo farmacológico. Los primeros se conocen como efecto place-bo, mientras que los segundos se denominan efecto nocebo. Este últi-mo es mucho menos conocido a pesar de que puede constituir unafuente importante de reacciones adversas que se atribuyen al trata-miento farmacológico. Se postulan algunos mecanismos que podríanestar implicados en su aparición. En el ámbito psicológico, es impor-tante la consideración de las expectativas, el aprendizaje y el condi-cionamiento clásico. Menos conocido es su sustrato neuroquímico,pero se han planteado las posibles interacciones entre opioides endó-genos y colecistocinina. En la práctica clínica, debe considerarse lapresencia de efecto nocebo en los pacientes que presentan trastornosinespecíficos frecuentes asociados a la administración de medica-mentos y que somatizan con facilidad. Su detección temprana puedecontribuir a la prevención del efecto nocebo.

Palabras clave: Efecto nocebo. Efecto placebo. Reacciones adversas.Tratamiento farmacológico.

Nocebo effect: the other side of placebo

Administration of drugs is often followed by beneficial (placebo ef-fects) and harmful (nocebo effects) effects that are not always relatedto their mechanism of action. Nocebo effects are rather unknowneven when may be the source of many adverse reactions which couldbe erroneously attributed to drug therapy. Some mechanisms havebeen postulated which might be associated with the development ofnocebo effects. Expectancy, learning and classical conditioning areprobably important in the psychological domain. The neuropharmaco-logical substrate is much less known yet an opioid peptide-cholecys-tokinin interaction has been suggested. At the clinical setting, a noce-bo effect should be suspected in those patients who present commonunspecific symptoms after drug administration and have a tendencyto somatize. An early detection of these patients may contribute tothe prevention of the nocebo effect.

Key words: Nocebo effect. Placebo effect. Adverse reactions. Drugtherapy.

La administración de placebo en el marco de ensayos clíni-cos puede producir efectos beneficiosos e indeseables. Alconjunto de los primeros se les denomina efecto placebo ya los segundos, efecto nocebo. Mientras que el placebo y elefecto placebo han sido objeto de atención progresiva en labibliografía médica, ya sea por sus aspectos metodológicoso éticos, las publicaciones sobre el fenómeno nocebo sonescasas. Así, en una búsqueda reciente en la base de datosMEDLINE, la palabra clave «placebo» resultó citada en

92.861 documentos, mientras que «nocebo» sólo lo fue en45 (fig. 1). Cabe mencionar que placebo y placebo effectsson términos MESH, mientras que nocebo no lo es. La mi-tad de las citas pertenecen a los últimos 5 años, lo que re-vela un interés creciente. El objetivo de este artículo es revi-sar el concepto de efecto nocebo y algunos de los procesosimplicados en su aparición, así como analizar su relacióncasi inseparable con el efecto placebo.

Algunas definiciones

El efecto placebo (del latín placebo, primera persona delsingular del futuro imperfecto del indicativo de placebo, ytraducido por «te complaceré», «te ayudaré») es un compo-nente inseparable de toda respuesta terapéutica (farmacoló-gica, psicoterapéutica o quirúrgica), que actúa siempre enbeneficio del paciente sumando sus efectos positivos a losdel resto de elementos que configuran el efecto global pro-ducido por el tratamiento1.El efecto nocebo (del latín nocebo, primera persona del sin-gular del futuro imperfecto del indicativo de noceo, y tradu-cido por «te haré daño», «te perjudicaré») es un componen-te no específico de la respuesta al tratamiento pero, adiferencia del efecto placebo, es de características adversaso perjudiciales2. Actúa, pues, en contra del propio paciente,sumando sus características indeseadas a las del resto deadversidades que pueda generar la intervención terapéuti-ca. Igual que en el caso del efecto placebo, es el sistemanervioso central el encargado de generar su acción, aunquesus mecanismos aún son menos conocidos. Nos referimosa nocebo como un concepto «universal», pues, desde unpunto de vista asimismo teórico, forma parte de cualquierrespuesta terapéutica y, en principio, todo paciente puedeverse afectado.

REVISIÓN

45 Med Clin (Barc) 2004;122(13):511-6 511

Efecto nocebo: la otra cara del placebo

Jordi Ferreresa,b, Josep-Eladi Bañosc y Magí Farréa,b

aUnitat de Farmacologia. Institut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM). Barcelona.bUniversitat Autónoma de Barcelona (UAB). Barcelona.cDepartament de Ciències Experimentals i de la Salut. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona. España.

El autor Jordi Ferreres disfrutó de una beca para estudiantes de Medicina dela Universitat Autònoma de Barcelona, del Institut Municipal d’InvestigacióSanitària (IMAS-IMIM). Este artículo está financiado en parte por las ayudasCIRIT 2001SGR00407, FIS G03/005 y FIS C03/06.

Correspondencia: Dr. M. Farré.Institut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM).c/ Dr. Aiguader, 80. 08003 Barcelona. España.Correo electrónico: mfarre@imim.es

Recibido el 26-11-2003; aceptado para su publicación el 28-1-2004.

Fig. 1. Citas obtenidas en MEDLINE con los términos «placebo» y «nocebo».Se utilizó el descriptor en todos los campos de la base de datos para todo elperíodo cubierto (búsqueda realizada en PubMed el 26-11-2003).

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Años

PlaceboNocebo

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Sustancia inactiva, sustancia innocua o inocua (del latín in-nocuus, «que no hace daño») o bien sustancia inerte (dellatín iners, inertis, «inactivo», «incapaz de reacción») estodo principio que se emplea como medicamento pero quepresuntamente carece de actividad farmacológica. Es aque-lla que se administra a los individuos de un grupo control enun ensayo clínico, simulando la administración de un fár-maco, con el objetivo de comparar sus efectos con los queproduce el verdadero medicamento en los individuos delgrupo experimental. Es importante entender que la sustan-cia inactiva, en este contexto, puede activar el efecto place-bo/nocebo, de forma similar a como actuaría cualquier tra-tamiento en un contexto real.En el lenguaje común, se utiliza de forma sinónima «place-bo» y sustancia inactiva. Por ejemplo, el Diccionario de laLengua Española de la Real Academia Española define pla-cebo como «sustancia que, careciendo por sí misma de ac-ción terapéutica, produce algún efecto curativo en el enfer-mo si este la recibe convencido de que esa sustancia poseerealmente tal acción». Estamos en desacuerdo con tal defi-nición por 3 razones: pues induce al pensamiento erróneode que la sustancia inerte sólo activa el efecto placebo(cuando también activa el efecto nocebo), crea confusión aligualar los vocablos «placebo» y «efecto placebo» y pasapor alto el hecho de que las sustancias activas tambiénpueden tener efecto placebo. Se habla incluso de «respues-ta al placebo» para referirse a todos los efectos (tanto bene-ficiosos como perjudiciales) que produce la sustancia iner-te, pero, repetimos, consideramos que debe extremarse lacautela con estos términos. El mencionado diccionario noincluye ninguna definición de nocebo. Esta confusión apa-rece también, por ejemplo, en la definición de «nocebo»que establece el Diccionari de la Llengua Catalana del Insti-tut d’Estudis Catalans: «Conjunto de cambios negativos ocontraproducentes que experimenta una persona en su es-tado de salud y que se relacionan con la administración deun placebo». Pensamos que una buena manera de resolveresta disputa es utilizar los siguientes términos: «objeto pla-cebo» para referirse a la sustancia inactiva y «efecto place-bo» y «efecto nocebo» para definir el resultado de la acciónde dicha sustancia. De esta forma se diferencian los 2 as-pectos clave a tener en cuenta en el fenómeno placebo/no-cebo: el objeto (o sustancia que causa la acción) y el efecto(o resultado de la acción)3.Sustancia activa es la que tiene actividad farmacológica (ha-blamos, pues, de principios activos farmacodinámicos). Ge-neralmente se trata de medicamentos ya conocidos o en in-vestigación. En ocasiones, se han utilizado sustanciasactivas como objeto placebo, cuando se emplean en situa-ciones en las cuales el mecanismo de acción farmacológicoconocido no afecta a la etiología o fisiopatología del síntomao enfermedad.En la mayoría de los ensayos clínicos se comparan 2 gru-pos: el grupo experimental (que recibe siempre una sustan-cia activa) y el grupo control (que recibe la sustancia con-trol). La sustancia control engloba los diferentes conceptosque hemos utilizado hasta ahora en este apartado: inerte,inocua, inactiva o activa. No hace referencia a la capacidadfarmacológica de la sustancia administrada, sino a la nece-sidad de establecer un punto de referencia a partir del cualse pueda estudiar el efecto real de la sustancia activa «con-trolando», asimismo, los posibles errores (sesgos), para po-der medir con acierto las variables que son el objeto de es-tudio4. Como ya hemos comentado, en ocasiones se utilizacomo punto de referencia un medicamento ya conocido yno una sustancia inactiva. En la comparación entre los 2grupos (experimental y control) podemos aprender, por

ejemplo, sobre la magnitud de los efectos específicos delfármaco en los individuos, y también descubrir que existenefectos inespecíficos (no específicos) como el fenómenoplacebo/nocebo.Si definimos el efecto nocebo como uno de los tipos univer-sales de reacciones adversas que nos podemos encontraren todo tratamiento, es interesante que definamos, pues, elsignificado de reacción adversa. El término «reacciones ad-versas», en el ámbito farmacológico, se emplea para definirtodos los efectos nocivos o indeseados que se presentantras la administración de un fármaco en las dosis utilizadasnormalmente para la profilaxis, el diagnóstico, el tratamientode una enfermedad o para la modificación de una funciónfisiológica5. Consideramos los términos «reacción adversa»y «efecto indeseable» como sinónimos. Más recientemente,y con motivo de la entrada en vigor de la legislación que re-gula los ensayos clínicos, comienza a utilizarse con frecuen-cia el término «acontecimiento adverso» para referirse acualquier reacción indeseable que aparece en los pacientesque participan en un ensayo clínico sin que necesariamenteexista una relación causal con los medicamentos adminis-trados5; así pues, según esta definición, el efecto nocebopuede considerarse uno de los tipos de acontecimientos ad-versos que pueden aparecer en la resolución de un ensayoclínico.Debe recordarse que todo medicamento genera, a la par,tanto efectos beneficiosos como efectos adversos, conse-cuencia de lo que podríamos llamar «imparcialidad» de losefectos farmacológicos. Es el médico quien decide en cadasituación qué es beneficioso y qué no. Por ejemplo, losefectos astringentes de la codeína pueden ser deseables enpresencia de diarrea e indeseados en el tratamiento del do-lor o de la tos. Es decir, todo acto farmacoterapéutico y, engeneral, todo acto terapéutico puede producir beneficio yperjuicio a la vez.El nocebo es un componente más de esta complicada seriede piezas. Centrados en la farmacología, todo fármaco pre-senta efectos específicos, propios de su acción farmacodi-námica, algunos de los cuales son beneficiosos y otros ad-versos, y efectos inespecíficos, no explicados por su acciónfarmacodinámica conocida, que dependen de otros factoresajenos al fármaco, y que, por lo tanto, no son dependientesde la dosis, algunos de los cuales son beneficiosos y otros,como el efecto nocebo, adversos2,6-8.

Los efectos inespecíficos en los ensayos clínicos

Desde un punto de vista científico, se demuestra la existen-cia del fenómeno placebo/nocebo y se puede cuantificar sumagnitud gracias a los ensayos clínicos. Éstos pueden serde varios tipos, pero quizá la mejor aproximación posible alobjeto de estudio se realiza en los experimentos aleatoriza-dos, con enmascaramiento doble ciego y divididos en 3 gru-pos: el grupo experimental, que recibe el tratamiento en es-tudio; un grupo de comparación, o grupo control, querecibe una sustancia inactiva como sustancia control, y unsegundo grupo de comparación cuyos individuos ni se tra-tan ni reciben sustancia control, es decir, individuos en losque se observa la historia natural de la enfermedad. Así, enlos individuos de los 2 primeros grupos se activa el fenóme-no placebo/nocebo, mientras que en el tercero permanecesin activar conscientemente. Cuando comparamos el grupocontrol con el experimental aprendemos, por ejemplo, cuáneficaz es el efecto específico del fármaco; pero cuandocomparamos ese mismo grupo control con los individuosque cursan la historia natural de la enfermedad, aprende-mos sobre los efectos inespecíficos de ese tratamiento, es

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decir, las cuestiones que no se derivan de la acción farma-codinámica del medicamento y que dependen de otros fac-tores1.Cuando se estudian los efectos inespecíficos de una inter-vención en un ensayo comparativo, debe tenerse en cuentaque existen diferentes elementos que pueden influir en elresultado además de los efectos placebo y nocebo, comolos que se refieren a la historia natural de la enfermedad.Sin embargo no debe descartarse la posibilidad que otros ti-pos de efectos inespecíficos desconocidos se encuentrenasociados al procedimiento terapéutico (fig. 2). En resumen,los efectos inespecíficos y beneficiosos de un tratamiento noson sinónimo de efecto placebo, y asimismo, los efectosinespecíficos y adversos no son sinónimo de efecto noce-bo2,6. Desafortunadamente, muchos autores confundenbien los términos, bien su significado, y lo atribuyen todo alefecto placebo. El problema que se observa cuando se ana-lizan los diferentes tipos de efectos inespecíficos en un en-sayo clínico comparativo es que se presentan agrupados enuna única respuesta, y si no se establecen análisis más de-tallados, no será posible distinguir, por ejemplo, entre la his-toria natural de la enfermedad (estudio de la evolución sintratamiento) y el efecto nocebo. Kirsch y Sapirstein9 realiza-ron un metaanálisis de 19 estudios sobre tratamiento anti-depresivo y demostraron que un 51% de la respuesta favo-rable al tratamiento corresponde a efecto placebo, un 25%al efecto específico farmacodinámico y un 24% a la historianatural de la enfermedad; es decir, la respuesta a la sustan-cia de comparación suma un 75% (un 51% de efecto pla-cebo más el 24% de historia natural). Sería interesante rea-lizar un metaanálisis semejante que analizara los diferentestipos de efectos adversos con el objetivo de cuantificar laimportancia del efecto nocebo.La historia natural de una enfermedad depende de las ca-racterísticas idiosincrásicas del paciente, de las característi-cas propias de la entidad o agente agresor, del ambienteque rodea al individuo y de un fenómeno denominado «re-gresión a la media»10. Todas estas cuestiones influyen demanera positiva o negativa en la resolución de la enferme-dad pero, repetimos, no deben confundirse ni con efectoplacebo ni con efecto nocebo. La regresión a la media se re-fiere a la capacidad que tiene toda variable como, por ejem-plo, una enfermedad, de «atraer» a los individuos situadosen los extremos de una distribución normal hacia la mediapoblacional a medida que transcurre el tiempo, de tal ma-nera que los pacientes que presentan valores anormalesmás extremos tienden a mejorar más que los demás (lo quepodría interpretarse erróneamente como efecto placebo) y,a su vez, los pacientes que presentan valores extremos másfavorables tienden a empeorar con el tiempo (y confundirsecon el efecto nocebo), mientras que los individuos interme-dios permanecen en la misma situación10. Dicho de otra for-ma, podría conjeturarse que el fenómeno de la regresión ala media es una fuerza peculiar y exclusiva de la naturalezaque evita que los individuos de una población se escapende la «mediocridad» en cualquiera de sus variables, que fa-vorece que tanto los mejores como los peores «regresen» aposiciones más intermedias y que estimulan un cambio pro-gresivo hacia valores más comunes conforme pasa el tiem-po, y todo ello sin tener nada que ver con los efectos place-bo y nocebo. La regresión a la media actúa tanto antescomo durante y después de la administración del tratamien-to, mientras que los efectos placebo y nocebo se activanjusto después de la administración.Por último, debemos mencionar las conclusiones de la revi-sión sistemática de Hróbjartsson y Gotzsche11, en las que seduda de la existencia del efecto placebo. Tras análisis esta-

dísticos realizados en 114 ensayos clínicos cuyos individuosfueron aleatorizados en 3 grupos (experimental, control ehistoria natural), se observó en la mayoría de los casos estu-diados que no había diferencias entre el efecto placebo delgrupo control y el efecto del grupo sin tratamiento en el quese analizaba la historia natural de la enfermedad, con la ex-cepción de los estudios del efecto analgésico11. Sin duda,estos resultados no dejan indiferentes y estimulan a investi-gar más y mejor sobre dicha cuestión.

Los acontecimientos adversos y el efecto nocebo

Supongamos que administramos una sustancia inerte oinactiva como objeto placebo a un grupo de voluntarioscompletamente sanos en el marco de un ensayo clínico do-ble ciego sin finalidad terapéutica. En este contexto, ¿seproducen cambios?, ¿aparecen acontecimientos adversos?;en caso de producirse, ¿qué proporción y cuáles de elloscorresponden a efecto nocebo?En 1993, Rosenzweig et al12 publicaron un artículo en elque analizaron los acontecimientos adversos producidos enindividuos sanos tras la administración de una sustanciainerte como objeto placebo. En concreto, estudiaron a1.228 voluntarios asignados a los grupos control de 109 en-sayos clínicos. Encontraron que la incidencia de aconteci-mientos adversos durante la administración del objeto pla-cebo fue del 19%, con el siguiente orden de frecuencia:cefalea (7%), somnolencia (5%), astenia (4%), mareos(1,1%) y náuseas y vómitos (0,7%), entre otros. Además,comprobaron que eran más frecuentes en individuos de en-tre 65 y 80 años (26,3%) que en los de 18 a 40 años(17,8%), y también en todos los voluntarios que recibieronuna segunda dosis de la sustancia de comparación. Obser-varon igualmente que la frecuencia varió según el fármacoen estudio (recordemos que nos referimos a personas enbuen estado de salud como componentes de un grupo decomparación). Así, se observó una mayor frecuencia deacontecimientos adversos en los individuos control de ensa-

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Figura 2. Componentes de los efectos beneficiosos y adversos de una inter-vención farmacológica (el tamaño de las casillas es hipotética y tiene una in-tención didáctica).

Efecto farmacodinámico

Efecto placebo

Efecto Hawthorne

Otros efectos no específicosbeneficiosos no bien estudiadoso no identificados todavía

Beneficio Adversidad

Efecto nocebo

Otros efectos no específicosadversos no bien estudiadoso no identificados todavía

Efectos adversos específicosdel fármaco:

ColateralesSecundariosIdiosincrasiaHipersensibilidadTolerancia y dependencia

Historia natural de la enfermedad:Caraterísticas del pacienteAgente o entidad agresoraRegresión a la mediaAmbiente

Historia natural de la enfermedad:Caraterísticas del pacienteAgente o entidad agresoraRegresión a la mediaAmbiente

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yos con fármacos para el tratamiento de enfermedades delsistema nervioso central y del sistema cardiovascular encomparación con el resto de enfermedades asociadas aotros aparatos y sistemas. No investigaron, sin embargo,qué proporción del total de acontecimientos adversos se co-rrespondía con cada una de las diferentes clases de efectosinespecíficos; dicho de otra forma, no informaron de quéproporción del efecto pertenecía al efecto nocebo12. El re-sultado anterior no parece un hallazgo fortuito, y los diver-sos acontecimientos adversos encontrados en el estudio co-mentado se observan también en el de Sibille et al13, queestudiaron los acontecimientos adversos producidos por ob-jeto placebo en 1.015 voluntarios sanos descritos en 54 en-sayos clínicos de fase I. Estas observaciones, ¿son fruto dela casualidad o, por el contrario, indican un «rol» de expre-sión clínica común a toda respuesta terapéutica?; si se de-muestra que existe este rol, ¿es el efecto nocebo su respon-sable?En el caso de los ensayos clínicos con finalidad terapéutica,es decir, aquellos en los que se administra placebo comogrupo de comparación a enfermos, también se observaefecto nocebo. Los principales síntomas y su frecuencia deaparición parecen relacionados con los producidos por elfármaco activo. Así, si el tratamiento produce muy pocosefectos indeseables, el efecto nocebo tiene una baja fre-cuencia. No puede descartarse que la información que sesuministra a los participantes influya de forma decisiva en laaparición de síntomas muy frecuente como los gastrointesti-nales, la cefalea o el cansancio14.En los ensayos clínicos de eficacia, la aparición de un efectoplacebo similar al del fármaco activo indica ineficacia tera-péutica, mientras que una incidencia similar de aconteci-mientos adversos entre ambas intervenciones indica unaexcelente tolerabilidad. De hecho, en muchas ocasiones seconsidera, por analogía con el efecto placebo, que las reac-ciones adversas realmente causadas por un fármaco son lasresultantes de la diferencia entre las que se observan trassu administración y las que se observan tras placebo. Ladescripción detallada de las reacciones adversas y de sufrecuencia en los ensayos clínicos se realiza muchas vecesde forma peculiar y no ayuda a una correcta interpretación.Sólo en ocasiones, en las fichas técnicas de los medica-mentos aprobados o en los manuales del investigador de losfármacos en investigación, se encuentran datos extensossobre el tema. En las publicaciones de la mayoría de los en-sayos clínicos habitualmente sólo se describen los efectosindeseables que aparecen con una frecuencia mayor del10% o cuando son graves. También existe la costumbre dedescribir las reacciones que se han presentado con mayorfrecuencia con el tratamiento activo que con placebo, deforma que si hay un síntoma o signo que es más frecuentecon placebo que con el fármaco activo, muchas veces ni si-quiera se menciona. Cuando la incidencia es baja o similaral efecto nocebo, las descripciones son muy limitadas o nu-las. Globalmente, los síntomas del efecto nocebo que apare-cen con una frecuencia mayor del 10% en ensayos clínicosde diferentes enfermedades son la cefalea, el cansancio, ladificultad para concentrarse, la somnolencia, las náuseas, lasequedad de boca, la diarrea, el estreñimiento, los vómitos,la sudación excesiva, los mareos, el cansancio y la astenia2,7.Entre los componentes del efecto nocebo y de las reaccio-nes adversas específicas debe considerarse un variado nú-mero de síntomas que están presentes de forma natural enla población sin necesidad de tomar fármacos. Así, en lasencuestas a personas aparentemente sanas o en los quepadecen enfermedades sin tratar, destaca la presencia dealgunos síntomas como cansancio, cefalea, congestión na-

sal o somnolencia15. Estos síntomas de nuevo coinciden conlos que se observan con frecuencia tras el tratamiento far-macológico.

Mecanismos psicológicos del efecto placebo y nocebo

Los mecanismos que explican tanto el efecto nocebo comoel efecto placebo no se conocen con exactitud. La formaconcreta por la cual una sustancia inerte produce un efectobeneficioso o indeseable es aún un misterio16. No obstante,se sabe que el sistema nervioso central es el encargado deproducirlos y que, en principio, todo ser humano es suscep-tible de expresarlos.El efecto placebo/nocebo es una respuesta del sistema ner-vioso a un estímulo (a un tratamiento). Según esta defini-ción, las neurociencias, y en concreto la psicología y la neu-rofisiología, ofrecen un buen punto de partida para empezara entender cuáles son los mecanismos íntimos de acciónque se esconden tras dicho fenómeno. Es importante quese tenga en cuenta que sus distintos modelos teóricos yprácticos no son mutuamente excluyentes, sino que secomplementan con el objetivo de explicar una única formade expresión. Los investigadores los utilizan como herra-mientas didácticas para entender un proceso complejo,pero hay que recordar que no son más que piezas de unmismo rompecabezas. Los lectores apreciarán el mismo tra-to para el efecto nocebo que para el efecto placebo, puestoque ambos son integrantes de un mismo fenómeno quepuede expresarse en su vertiente negativa (nocebo) o positi-va (placebo).En el ámbito de la psicología se sabe que existe una seriede mecanismos implicados en los efectos placebo y noce-bo. Estos mecanismos son: los procesos cognitivos (inclu-yen la información que recibe el paciente así como las ins-trucciones verbales administradas en los experimentos) ylos mecanismos básicos del aprendizaje como el condicio-namiento clásico y el condicionamiento instrumental. Algu-nos autores argumentan en favor de la persuasión verbal,mientras que otros prefieren centrarse en el condiciona-miento clásico. Por ejemplo, Ströhle17 demostró que conuna simple instrucción verbal se puede generar efecto no-cebo (en este experimento, ansiedad y ataques de pánico) apacientes, varones y mujeres, a los que se administra unasolución salina. Por su parte, Voudouris et al18 han señaladoque la combinación de manipulación verbal más condicio-namiento, o bien el condicionamiento solo, es más eficazque la instrucción verbal sola en la producción de efectoplacebo. En un experimento distinto, Amanzio y Benedetti19

hallaron que la suma de los 2 modelos (aprendizaje y per-suasión verbal) es más potente que el condicionamientosolo. Dejando de lado esta discusión, uno de los aspectospsicológicos más importantes que debe recordarse es que,si el paciente no es consciente de que está recibiendo trata-miento, el fenómeno placebo/nocebo no se activa en el indi-viduo y, además, esa ausencia de activación es indepen-diente del fármaco administrado20.Finalmente debe recordarse el concepto de «expectativasdel paciente», que puede ser controvertido, al menos tal ycomo lo han utilizado algunos autores para explicar el me-canismo de acción del efecto placebo y nocebo. La defini-ción exacta de expectativa es compleja y a veces constituyeun cajón de sastre que puede incluir los procesos cogniti-vos, los emocionales, o incluso ambos a la vez. Para algu-nos autores las expectativas y creencias forman parte de losprocesos cognitivos antes citados. Las expectativas y su ma-nipulación pueden producir modificaciones en el efecto delos tratamiento activos y en los efectos placebo y nocebo.

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Hahn21 ha escrito que el efecto nocebo podría estar causa-do por las expectativas que tiene el paciente y por su aso-ciación a estados emocionales. Es difícil separar la influen-cia del condicionamiento previo, consciente o inconsciente,en la expectativa. Aunque se han propuesto algunos mode-los experimentales para estudiar la influencia de la expecta-tiva en los ensayos clínicos22,23, no puede aislarse fácilmentela influencia del condicionamiento. Algunos autores han in-tentado diferenciar entre el papel de la expectativa y el con-dicionamiento en la respuesta a placebo. Así, Benedetti etal24 conjeturan que las respuestas a placebo estarían me-diadas por el condicionamiento cuando lo que está implica-do son funciones fisiológicas inconscientes (p. ej., secreciónhormonal), mientras que la expectativa, actuando sobre labase del condicionamiento, sería la responsable en el casode los procesos fisiológicos conscientes (p. ej., dolor).

Mecanismos de acción

La mayoría de los trabajos publicados corresponden al me-canismo de acción del placebo, especialmente en el campode la analgesia. Existen muy pocos trabajos sobre el efectonocebo. En un estudio reciente, Leuchter et al25 han utiliza-do métodos cuantitativos electroencefalográficos en pacien-tes diagnosticados de depresión mayor y han observadoque el patrón neurofisiológico de los pacientes que respon-den con efecto placebo a una sustancia inerte es diferentedel de todos los pacientes antes de empezar el estudio, ytambién del de los que no responden a la medicación y, porúltimo, de los que no responden a la sustancia inerte. Estosdatos inducen a pensar en la existencia de unos mecanis-mos fisiológicos propios y diferenciados para el efecto pla-cebo, aunque la expresión clínica sea la misma que enotras circunstancias. En otro estudio, Mayberg et al26 deter-minaron el consumo de glucosa cerebral de pacientes condepresión mediante la tomografía por emisión de positro-nes. Los resultados indicaron la existencia de diferencias enel metabolismo de distintas regiones cerebrales entre lospacientes que responden favorablemente a la fluoxetina ylos que responden con efecto placebo a una sustancia inac-tiva. Mediante tomografía por emisión de positrones, se haobservado un aumento de las concentraciones de dopami-na en los núcleos caudado y putamen en respuesta a unainyección subcutánea de solución salina en pacientes conenfermedad de Parkinson tras la activación del efecto pla-cebo. Además, se observó que la magnitud de la respuestaa la sustancia control era similar a la respuesta de dosis te-rapéuticas de levodopa. Los autores de este artículo refierenque existen probadas interacciones entre la dopamina y losopioides endógenos en el cerebro humano, lo que indicauna relación entre ambos sistemas en el efecto placebo27,28.En otro estudio, Benedetti et al29 estudiaron el fenómenoplacebo/nocebo en el dolor utilizando la colecistocinina y laproglumida. La colecistocinina (CCK) actúa como un anta-gonista funcional de los opioides endógenos y la proglumidainhibe la acción de la CCK. Demostraron que el efecto pla-cebo en la analgesia se potenciaba tras administrar dosiscada vez más elevadas de proglumida, lo que revela el pa-pel que desempeña el equilibrio entre opioides y CCK en elefecto placebo. En otro experimento distinto, el mismo gru-po de autores observó que se puede provocar efecto noce-bo a pacientes que reciben una inyección de solución salinatras recibir las instrucciones verbales adecuadas, argumen-tando que esa solución de cloruro sódico causaba dolor.Además, comprobaron que ese mismo efecto nocebo desa-parecía tras inyecciones de proglumida. La administraciónposterior de naloxona no modificó los efectos de la proglu-

mida sobre el nocebo30. Los resultados plantean la duda desi el nocebo y el placebo actúan bajo mecanismos molecu-lares independientes, o bien si presentan mecanismos re-guladores separados. Los autores señalan que la respuestahiperalgésica al nocebo podría deberse a la acción ansiogé-nica de la CCK. En un estudio en el que se provocaba dolorexperimental en voluntarios sanos, se informó a los sujetosde que recibirían una inyección de una sustancia que incre-mentaría (nocebo) o reduciría el dolor (placebo); en amboscasos se administró una inyección de solución salina. Comogrupo control se tomaron sujetos a los que no se informó nise les administró ninguna inyección (grupo evolución natu-ral). Los resultados demostraron una ligera disminución deldolor en los que recibieron placebo, mientras que el noceboprovocó un mayor aumento del cortisol plasmático sin cam-bios significativos en la intensidad del dolor. Las concentra-ciones plasmáticas de betaendorfina se incrementaron deforma similar en los 3 grupos31.

Conclusiones

Tal como se ha comentado, el efecto nocebo se ha estudia-do extensamente en la investigación clínica, pero se desco-noce cuál puede ser su relevancia en el ámbito asistencial.Sin embargo, es muy probable que el efecto nocebo puedaconstituir un factor importante que distorsione notablemen-te el tratamiento farmacológico. La aparición de reaccionesadversas no atribuibles a las propiedades farmacológicas,pero que el paciente asocia a éstas, puede ser una causaimportante de falta de cumplimiento terapéutico, de gastoinnecesario de medicamentos o de aumento de las visitasmédicas2. Puede además llevar a la administración de nue-vos medicamentos para contrarrestar los síntomas causadospor el efecto nocebo. Por tanto, las implicaciones clínicaspotenciales son evidentes y el médico debería tenerlas encuenta de forma sistemática. Por ejemplo, la aparición desíntomas imprecisos y de elevada prevalencia en la vida dia-ria en personas con antecedentes frecuentes de reaccionesadversas farmacológicas, con conductas ansiosas y quemanifiestan temor a que los fármacos prescritos puedancausarles efectos indeseables, debe inducir a sospechar laposibilidad del efecto nocebo.También es aconsejable que se identifique preventivamente alos pacientes que puedan presentar efecto nocebo con másfrecuencia. De nuevo, quienes somatizan con frecuencia, losafectados de ansiedad o depresión y con antecedentes de re-acciones adversas son firmes candidatos a experimentar elefecto nocebo. Una vez que se establece la sospecha, debeniniciarse las estrategias para reducir esta posibilidad o, al me-nos, para que los pacientes comprendan que no es una si-tuación grave y que puede ir desapareciendo con el tiempo.Una explicación detallada sobre las razones por las que pue-de ocurrir ayuda a tranquilizar al paciente y hacer que el tra-tamiento sea más aceptable. Barsky et al2 han ofrecido diver-sas posibilidades para afrontar esta situación.En conclusión, cuando se administra un tratamiento a cual-quier individuo, se obtiene una respuesta global complejacomo resultado. Si se analiza con detalle, esta respuestaestá formada por una suma de beneficio y adversidad. Unade las piezas adversas de esa suma es el efecto noceboque, dada su relación con el efecto placebo («la otra carade la misma moneda»), debería estudiarse conjuntamente.El efecto nocebo es un fenómeno curioso: es el propio pa-ciente quien lo genera («se hace daño a sí mismo»). Lasinstrucciones verbales recibidas y las leyes psicológicas delaprendizaje ayudan a entender su génesis, pero aún se des-conoce su verdadera naturaleza.

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