02/2012

Denosumab ( Prolia®) en el tratamientode la osteoporosisMecanismo novedoso, eficacia cuestionable

Indicaciones1

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres post-menopáusicas con riesgo elevado de fracturas.Tratamiento de la pérdida ósea asociada con lasupresión hormonal en hombres con cáncer depróstata con riesgo elevado de fracturas.

Mecanismo de acción y farmacocinética1

Es un anticuerpo monoclonal que impide la in-teracción del RANKL/RANK inhibiendo la for-mación de los osteoclastos, disminuyendo la re-sorción ósea. Biodisponibilidad subcutánea del78% y semivida de eliminación de 26 días.

Posología y forma de administración1

Dosis de 60 mg administrada en una única in-yección subcutánea una vez cada 6 meses en

n El denosumab es el primer anticuerpo mo-noclonal que se une al RANKL impidiendola activación de su receptor RANK, presen-te en la superficie de los osteoclastos y deotras células inmunitarias.

n La eficacia de denosumab frente a alen-dronato sólo se ha medido en medidas su-brogadas como aumento de la densidadmineral ósea, que tiene un valor limitadopara predecir el riesgo de fracturas.

n La principal incertidumbre en términos deseguridad se establece a largo plazo porsu posible efecto sobre el sistema inmu-nológico.

n Su precio es superior a alendronato y rise-dronato.

La calificación ha sido asignada conjuntamente por los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Cataluña, País Vasco, Aragón y Na-varra. La información que aquí se presenta es la disponible hasta el momento y es susceptible de modificaciones en función de los avances científicos que seproduzcan. Se recuerda la gran importancia de notificar al Centro de Farmacovigilancia las sospechas de reacciones adversas de los nuevos medicamentos.

No existen datos comparativos sobreeficacia entredenosumab ybifosfonatos

*www.bit.na

varra.es

el muslo, el abdomen o la parte posterior delbrazo. La administración la realizará una perso-na que haya sido formada en técnicas de in-yección. Debe añadirse a la dieta un suplemen-to de calcio y/o vitamina D si su ingesta diariao la exposición al sol no fueran adecuados.

Eficacia clínicaMujeres postmenopáusicas

El estudio FREEDOM3 comparó denosumab60 mg / 6 meses sc respecto a placebo, du-rante 3 años en 7.808 mujeres postmenopáu-sicas con o sin fractura previa, de entre 60 y90 años y con puntuaciones T-score basal encolumna lumbar o en cadera total de entre -2,5 y -4,0. La probabilidad media absoluta defractura a los 10 años estimada fue del18,60% para fracturas osteoporóticas mayo-res y del 7,22% para fractura de cadera1, sinembargo, tras los 3 años de seguimiento del

estudio, el grupo placebo experimentó un1,2% de fracturas de cadera, lo que significaque el riesgo de fractura de cadera se so-brestimó considerablemente. A los tres añosde tratamiento denosumab redujo significati-

INFORMACIÓN:Servicio de Prestaciones Farmacéuticas Plaza de la Paz s/n, 4ª planta - 31002 Pamplona T 848429047 F 848429010

COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS:Iñaki Abad, Mª José Ariz, Ana Azparren, Mª Concepción Celaya, Juan Erviti, Javier Garjón, Javier Gorricho, Antonio López, RodolfoMontoya, Mikel Moreno, Lourdes Muruzábal

vamente la incidencia de nuevas fracturasvertebrales radiológicas respecto a placebo(2,3% frente a 7,2%; RR = 0,32 [IC 95% 0,26-0,41, NNT = 21). También redujo significativa-mente la incidencia de nuevas fracturas novertebrales respecto a placebo (6,5% frente a8,0%, HR = 0,80 [IC 95% 0,67-0,95], RAR =1,5%, NNT = 67), así como las fracturas decadera (0,7% frente a 1,2%; HR 0,60 [IC 95%0,37-0,97], RAR = 0,5%, NNT = 200) y lasfracturas clínicas vertebrales (0,8% frente a2,6%; HR 0,31 [IC 95% 0,2-0,47], RAR =1,8%, NNT = 56).

Otros tres estudios valoraron el efecto de de-nosumab en la DMO y en los marcadores óse-os: el ensayo DEFEND4 utilizando como com-parador placebo y el estudio DECIDE5 y elSTAND6 comparados frente alendronato.

Tratamiento de la pérdida ósea asociadacon la supresión hormonal en hombrescon cáncer de próstata

En este estudio7 se investigó el efecto de de-nosumab 60mg/6 meses sc frente a placebodurante 3 años en 1.468 pacientes que pre-sentaban un riesgo incrementado de fractu-ra definido como edad ≥ 70 años o < 70 años,con puntuaciones T-score de la DMO en co-lumna lumbar, cadera total o cuello femoral< -1,0 o antecedentes de fractura osteopo-rótica. La variable principal fue el cambio por-centual en la DMO respecto al valor basal encolumna lumbar a los 2 años, siendo superiorpara denosumab.

SeguridadReacciones adversas1

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección deltracto urinario y del tracto respiratorio supe-rior, ciática, cataratas (principalmente en pa-cientes que recibían tratamiento contra el cán-cer de próstata), estreñimiento, erupcionescutáneas y dolor en las extremidades. Pocofrecuentes (≥1/1.000 a <1/100): diverticuli-tis, celulitis que en ocasiones requirió hospi-talización, infección del oído y ezcema. Raras(< 1/10.000): hipocalcemia. Se han descritocasos de neoplasia y pancreatitis en los estu-dios publicados aunque no se ha podido con-firmar su asociación con el uso de denosu-mab, ni establecer su relación causal8,9.

Contraindicaciones1

Hipocalcemia e hipersensibilidad al principioactivo o a alguno de los excipientes

Advertencias y precauciones1

Los pacientes con denosumab requieren unaporte adecuado de calcio y vitamina D paraevitar la hipocalcemia, así como monitorizarlos niveles de calcio en insuficiencia renal gra-ve (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) odiálisis. Riesgo de infecciones cutáneas (prin-

cipalmente celulitis). Recomendable la reali-zación de una revisión dental antes de iniciarel tratamiento y durante el mismo, si es po-sible, evitar procedimientos dentales invasi-vos por el riesgo de osteonecrosis de los ma-xilares (ONM), principalmente en pacientescon cáncer. La cubierta de la aguja contienecaucho natural que puede causar reaccionesalérgicas. Los pacientes con problemas here-ditarios raros de intolerancia a la fructosa nodeben utilizar.

Utilización en situaciones especiales1

Embarazo: no está recomendado su uso. Lac-tancia: se desconoce si se excreta en la lechematerna. Insuficiencia renal grave: monitorizarlos niveles de calcio. Insuficiencia hepática: nose dispone de datos. Ancianos: no se requie-ren ajustes de dosis. Niños: no hay datos.

Interacciones1

No se han realizado estudios de interacciones.

Plan de Riesgos de la Agencia Europeadel Medicamento (EMA)1

La EMA no ha establecido un plan de riesgos,sin embargo la FDA lo ha establecido para hi-pocalcemia, infecciones graves, alteracionescutáneas y osteonecrosis14.

Lugar en la terapéuticaOsteoporosis en mujeres postmenopáusicas

La osteoporosis es un factor de riesgo de frac-turas óseas. La DMO desciende de forma na-tural con el tiempo tras alcanzar el pico de ma-sa ósea en torno a los 30 años de edad. Estedescenso es más acuciado en las mujeres trasla menopausia.

El tratamiento farmacológico de la osteopo-rosis ha demostrado ser eficaz en disminuir lapérdida de masa ósea. Sin embargo, esa me-jora en DMO respecto a placebo no se tra-duce en la mayoría de las ocasiones en unadisminución del riesgo de fracturas clínica-mente relevante. Las calcitoninas se utilizarondurante muchos años sin que llegasen a de-mostrar eficacia en la disminución del riesgode fracturas. La THS ha dejado de utilizarseporque el exceso de riesgo cardiovascularasociado a su empleo no justifica los benefi-cios óseos. El raloxifeno, ranelato de estron-cio, teriparatida y la hormona paratiroidea nohan demostrado tener eficacia en la preven-ción de fracturas de cadera y la eficacia de losbifosfonatos es muy dudosa. La eficacia detodos estos fármacos en fracturas vertebra-les se obtiene además fundamentalmente apartir de estudios donde las fracturas se diag-nostican por métodos radiológicos morfomé-tricos (determinadas con una precisión diag-nóstica dudosa), cuya trascendencia clínicaes incierta.

Hoy por hoy, es cuestionable la utilización defármacos para la reducción de fracturas. Elabordaje más adecuado es la prevención dela osteoporosis mediante medidas higiénico-dietéticas y evitar las caídas, especialmenteen el caso de los pacientes ancianos.

No existen datos comparativos directos de efi-cacia en prevención de fracturas entre deno-sumab y bifosfonatos. Tampoco se ha estu-diado su eficacia en mujeres que no hayanrespondido a bifosfonatos. En relación a la se-guridad de denosumab, además de no po-der descartarse reacciones adversas típicasde los bifosfonatos, como ONM o fracturasatípicas, se han descrito casos de neoplasiae infección grave en los estudios publicados.La eficacia y seguridad a largo plazo está aunpor determinar.

Tratamiento de la pérdida ósea asociadacon la supresión hormonal en hombrescon cáncer de próstata

La deprivación androgénica es el tratamien-to inicial en la mayoría de los pacientes quepresentan cáncer de próstata localmenteavanzado11. Este tratamiento puede causar alargo plazo disminución de la DMO, lo que po-dría aumentar el riesgo de sufrir fractura pa-tológica en estos pacientes.

Los bifosfonatos han sido los fármacos másestudiados en este grupo de pacientes y aun-que han demostrado su efecto en el incremen-to de la DMO, no tienen evidencia en la reduc-ción de la incidencia de fracturas, por lo queno se recomienda su uso rutinario11.

Actualmente, ácido risedrónico, ácido zole-drónico y teriparatida tienen aprobada su in-dicación en el tratamiento de la osteoporosisen hombres con elevado riesgo de fracturas.No existe ningún fármaco aprobado para laindicación concreta del tratamiento de la pér-dida ósea asociada con la supresión hormo-nal en hombres con cáncer de próstata. LaFDA no ha aprobado denosumab para estaindicación por falta de evidencia19.

El denosumab ha demostrado aumentar laDMO. No está clara la traducción de la bajaDMO, sin otros factores de riesgo asociados,en términos de fractura. No se ha demostra-do el efecto de denosumab en prevención defracturas o aumento de la supervivencia eneste grupo de pacientes. La relación benefi-cio/riesgo a largo plazo está por determinar.

Presentaciones

Prolia® (Amgen Europe B.V.) 60 mg jeringa pre-cargada 1ml solución inyectable (240,15 €)

BibliografíaPuede consultarse en el informe completo so-bre denosumab disponible en: http://www.bit.navarra.es