14. Proteinuria - Fisiopatología II

14. FISIOPATOLOGÍA II – PROTEINURIA 2015

1

La proteinuria se encuentra relacionada a la membrana del glomérulo. Esta última tiene una importancia esencial en las nefropatías.

Estudios de los últimos años demuestran que el rol de los podocitos y la hendidura es fundamental.

Elementos importantes son el podocito, la unión de la membrana glomerular, su base y las células endoteliales. Al analizar desde lo macro a micro, cada podocito tiene procesos podocitarios (ramas del cuerpo celular). Entre los podocitos se encuentra el salto diafragmático o hendidura diafragmática, que es un entramado de distintas glicoproteínas, proteínas de anclaje y colágeno, todos los cuales presentan carga y en base a ella generan el bloqueo del paso de moléculas de alto o mediano peso molecular, y permiten el paso de moléculas pequeñas como el agua.

Si uno analiza desde el endotelio hacia el podocito nos encontraremos con las células endoteliales en primera instancia, la membrana glomerular que está conformada por colágeno tipo IV y tipo II, con algunas glicoproteínas de relevancia como perlecan, que se une a algunas proteínas de anclaje como integrinas y lamininas, la cuales van a estar interactuando con vinculina, con talina y van a permitir la modificación de la forma y estructura del proceso del podocito. Por lo tanto, las fuerzas hidrodinámicas que están enfrentando el glomérulo van a generar finalmente son señales para aumentar o disminuir la hendidura.

Dentro de lo que es la hendidura y el proceso de los podocitos existen 3 proteínas fundamentales. La primera proteína es nefrin, la segunda es NEPH-‐1 y la útima es la α–actinina-‐4. Nefrina y NEPH-‐1 son las que generan de manera constitutiva el entramado del salto diafragmático, permiten el anclaje y el desanclaje, en el fondo hacen que se mueva y se aumente o disminuya el poro. El modo de actuar es que ambas proteínas son capaces de anclarse al podocito y este anclaje permite la movilización y modificación de la α-‐actina produciendo el movimiento completo del podocito.


2

NEPH-‐1 activa a una proteína G de membrana que permite activación de PKC y ésta genera la salida de Ca+2 citosólico, que hace finalmente que la actina genere el movimiento o no del podocito. Por lo tanto, a mayor carga, mayor va a ser el movimiento de cierre o de apertura. Esto va a tener una relación según la estructura del podocito o según la mayor actividad que estemos teniendo. Entonces lo que vamos a estar teniendo es la capacidad del podocito de poder generar el cierre o la apertura.

Nota: No es porque hay más carga de Ca+2 hay más movimiento, ya que estamos hablando de Ca+2 citosólico. Entonces lo que hace que haya más Ca+2 intracelular es la actividad adrenérgica, algunas interleuquinas, y también Angiotensina II.

Si vemos la estructura del podocito en el citoesqueleto la actinina va a ser la proteína de mayor tamaño, por otro lado la hendidura diafragmática va a estar dada fundamentalmente en función de NEPH-‐1 y nefrin, y en donde existen zonas donde se va a permitir el aumento o disminución de esta zona de activación.

Por lo tanto, la supervivencia de la hendidura diafragmática y a su vez de la capacidad de bloqueo de moléculas de alto peso molecular va a estar dado en función de la integridad del citoesqueleto y de las proteínas nefrin y NEPH-‐1.

Entonces, las fuerzas mecánicas estarán modificando la hendidura, también algunos agentes estresores como los EROs y algunas patologías, como la diabetes que estaría generando un aumento en la actividad del receptor de Angiotensina II que está en el podocito. Este aumento de la actividad del receptor va a generar varias cosas:

Disminución de ZO-‐1 (viene de la zona de oclusión 1) quien permite el anclaje de NEPH-‐1, por ende, si se tiene menos ZO-‐1 se tiene menos NEPH-‐1 y menos zona de anclaje de la hendidura.

Aumento del Ca+2 iónico citosólico, que se relaciona con la forma de la hendidura y del citoesqueleto.

El aumento de AII forma fenómenos profibróticos, porque al interior del podocito aumentará la actividad del TGF-‐β y así se genera fibrosis del podocito.

Alteración en la capacidad de anclaje de la actina y entonces se generarán alteraciones en el poro o en la zona de oclusión.

Disminución del número de células del podocito por activación de la vía extrínseca de la apoptosis.


3

Por lo tanto, niveles elevados de AII son un punto importante en la patología de la proteinuria, y esta va a estar dada en función de las modificaciones del citoesqueleto y de las proteínas de anclaje.

Todo esto hace que finalmente se pierda esta función, la relación que tiene que ver con los determinantes del pasaje transglomerular de proteínas plasmáticas, el tamaño molecular y la carga eléctrica. Por lo tanto, las moleculas grandes y negativas son más difíciles de filtrar, que las pequeñas y electroneutras o con carga positiva.

La proteinuria se define como la presencia de proteínas en la orina, que puede ser usado como marcador de función renal. En adultos, una excreción urinaria de proteínas >150 mg/24 hrs se define como proteinuria. Demuestra que hay un daño y hay proteínas que en ciertas condiciones me van a estar hablando de un mayor daño.

La albumina presente en la orina da cuenta de una gran daño en la hendidura o podría indicar un aumento de la filtración, donde hay una hiperfiltración.

En términos generales podemos encontrar en la proteinuria, inmunoglobulina y en condiciones normales uromodulina (que es la Tamm-‐Horsfall).

Aquí sigue habiendo discusión, pues sabemos que en condiciones normales es esperable encontrar uromodulina. El problema está en que aún no se sabe cuáles son las patologías que me a estar elevando o no estos niveles; hasta ahora se sabe que puede estar elevada en los diabéticos. El rol de la uromodulina elevada, aun no está claro.

Lo que hace la uromodulina es disminuir la actividad de los linfocitos, por lo tanto podría inmunomodular de manera negativa la inflamación, pero por otro lado los niveles elevados de uromodulina aumentan los niveles de interleuquinas pro-‐inflamatorias. Por lo tanto en ciertos individuos estaría aumentando la inflamación y en otros estaría disminuyendo la inflamación. En el embarazo está aumentada, pero también sabemos que el embarazo es un modelo de inmunosupresión. Lo que nos está diciendo es que trata de modular procesos autoinmunes.

Ratones knock-‐out para uromodulina tienen una mayor daño isquemia – reperfusión, sin embargo estos ratones en modelos cardio – metabólicos (obesidad, HTA) generan menor daño en cuando hay predominio, y un mayor daño cuando hay un predominio de HTA.

¿Qué hace la uromodulina? ¿Podría utilizarla como marcador? Por lo pronto, en algunas patologías podría ser utilizada como marcador de daño renal. Si se encuentra más Tamm-‐Horsfall hay más correlato isquémico


4

en algunas patologías, pero aún queda mucho que conocer.

Mioglobina y transferrina, el problema está en que el aumento de estas, nos informa un rápido aumento de EROs. El mecanismo es que al haber transferrina, hay hierro por lo que ocurre la Reacción de Haber-‐Weiss y Reacción de Fenton.

En general se toma una muestra de orina en 24 hrs, ya que nos permite tener una relación completa, y por lo tanto permite definir efectivamente cuanto es la tasa de filtración glomerular, la creatinina en 24 hrs y otras variables. Desde el punto de vista aislado, si uno toma la proteinuria clínica se asocia a la creatinina, y no se sabe cuánto es la carga protéica que está recibiendo el individuo, por lo que hay que tenerlo claro.

Clasificación

En la clínica van a haber proteinurias que van a ser aisladas y otras que van a ser asociadas a alguna patología.

En las proteinurias aisladas vamos a tener unas que son:

Funcionales que van a estar dadas por el aumento de la tasa de filtración glomerular; por ejercicio intenso, aumento de actividad catabólica, aumento de actividad anabólica, aumento de proteínas en la dieta, etc.

Transitorias idiopáticas o Intermitentes idiopáticas, ocurren por una alteración probablemente en el túbulo proximal, donde no se ha establecido muy bien. No se sabe porque en algunos individuos la proteinuria es de predominio nocturno y en otros se pueda dar por semanas y luego cede de manera espontánea. Se asume que esto

tendría que ver con un aumento de la actividad adrenérgica, pero su vía no está muy bien establecida.

Ortostáticas, estas tienen directa relación con fenómenos de regulación de la presión arterial.

Aisladas persistentes, que se dan fundamentalmente de noche.

En las proteinurias asociadas, tienen relación a algún tipo de efecto:

Nefrótica, asociada fundamentalmente a fenómenos de Diabetes. Tiene que ver con una proteinuria intensa, > 3,5g /24hrs, asociada a edema, aumento de lípidos en sangre (porque se quiere formar una mayor cantidad de lipoproteínas a expensas de aumentar los lípidos en sangre) y lipiduria.

No nefrótica, que puede estar asociado a síndromes nefríticos aislados, se da más en niños que en adultos.

Las características serán en función de si es post-‐ejercicio, post-‐prandial, asociada a infección o si hay algún trastorno glomerular. La más común es la asociada a la diabetes, donde habrá perdida de proteínas de alto peso molecular, siendo la más relevante la albumina.


5

Cuando hay daño tubular probablemente nos encontremos con proteínas Tamm-‐Horsfall y también de bajo peso molecular en donde tendremos a la transferrina y mioglobina siendo las más importantes.

Las proteínas que se están formando de cadena liviana producto del mieloma, son las que van a estar formando los túbulos cilíndricos. Aquellas post-‐ejercicio, sobre todo en aquellas que se pueden dar producto de una sobrecarga de proteína excesiva en dieta, asociada a un aumento del flujo renal. Estas son las que más se pueden pesquisar, con mayor facilidad.

En el mieloma múltiple, la sobreproducción de proteínas tubulares puede generar obstrucción tubular.

Glomerulares que habitualmente van a ser de predominio no selectivo, lejos lo que más vamos a encontrar son inmunoglobulinas y albuminas.

A nivel tubular, lo que más vamos a encontrar son las nefritis intersticiales que se van a caracterizar por alteraciones a nivel del túbulo contorneado proximal y a nivel del asa de henle en su porción delgada.

Síndrome Nefrótico

El síndrome nefrótico fundamentalmente desde la clínica se va a caracterizar por:

-‐ Proteinuria alta -‐ Hipoalbuminemia intensa, que te puede

llevar al shock hipovolémico (se debe tratar con albumina parenteral)

-‐ Edema generalizado (anasarca) -‐ Hiperlipidemia, aumentan

principalmente VLDL y LDL

-‐ Hipercoagulabilidad, producto de un aumento funcional de la actividad hepática de proteínas para poder tratar de aumentar la carga oncótica

El sindrome nefrótico se da principalmente (30%) en la diabetes, LES y amiloidosis; pero la principal causa es en la diabetes. El resto de las causas son diversas; glomerulonefritis membranosa (30 -‐ 40%) que se dan habitualmente por Gram (-‐), glomeruloesclerosis focal y segmentaria (15 – 25%) que esta dada por antígenos anticuerpos, enfermedad por cambios minimos (20%) que se da en pediatría por estreptococco α o β hemolítico.

Hay modificación del citoesqueleto, del glomérulo, alteraciones en la hendidura, modificaciones de la membrana basal. Eso desde el punto de vista estructural hace fibrosis intersticial, lo que modifica la estructura del glomérulo.

Por otro lado, si uno lo analiza desde la normalidad con el sindrome nefrótico, se


6

altera la membrana basal glomerular siendo más gruesa, se pierde la estructura de los podocitos y practicamente ya no existe diafragma.

Finalmente, vamos a tener una gran cantidad de proteínas de alto peso molecular. Teóricamente debiera haber proteínas de pequeño peso molecular que son las que mas fácil se reabsorben a nivel del túbulo proximal. Y esto hace que se generen fenómenos inflamatorios a nivel de todos los tubulos, unos respondiendo de peor manera como las porciones delgadas del asa de henle.

Esta imagen muestra la forma en la cual somos capaces de regular la cantidad de proteínas, como la célula es capaz de responder a la sobrecarga de elementos figurados. Habrá un aumento de exocitosis y eliminación de proteínas, lo que esta directamente relacionado con la forma en la cual el túbulo proximal es capaz de regular la cantidad de proteínas filtradas. Recuerden

que todas las proteínas filtran y que la albúmina filtra muy poco, no supera 3,5g/24 hrs. El resto son proteínas de bajo o mediano peso molecular, son proteínas que se van a estar generando producto de desechos. Estas proteínas que van a llegar al túbulo proximal van a ser fagocitadas y vacuolizadas en base a la invaginación propia de la membrana, formando microvesículas que van a conectarse con lisosomas. Una vez que se catabolizan estas proteínas se generan la salida de esto aminoácidos por la membrana basolateral.

¿Quienes son los agentes importantes que ayudan? La megalina es una proteína que permite el anclaje de proteínas de mediano peso molecular, así también como la activación de esta vacuolizacion. ¿Quién me permite generar la activación de esta vacuolizacion? Un canal dependiente de potasio (dependiente de energía).

La proteinuria por si sola es capaz de generar un fenómeno inflamatorio, pero también empieza a generar un aumento en la producción de matriz que genera las modificaciones de la membrana glomerular.

Tan solo con la proteinuria se genera un aumento del NF-‐KB y este genera


7

quimioatracción de linfocitos o macrófagos, y también un aumento de la activación de fibroblastos. Este aumento de la activación de fibroblastos genera un aumento en la expresión de VCAM e ICAM, pero además osteopontina. La osteopontina genera un aumento en la expresión y señalización quimioatrayente sobre todo de macrófagos, por lo tanto, genera mayor status inflamatorio. Entonces la proteinuria genera fibrosis y finalmente un proceso inflamatorio per se.

Desde el punto de vista clínico fisiopatológico. Para verificar proteinuria, necesariamente necesito examen de orina. Hay que diferenciar si es micro o macro albuminuria. Si hay microalbuminaria hay

que pensar en una nefropatía incipiente, porque lo más probable es que hay un aumento en la actividad de angiotensina II, y lo mas probable es que requiera un tratamiento antihipertensivo y además un bloqueador de angiotensina II o de su receptor.

Una vez que se inicia con IECA o ARA II, en el recontrol se van a dar dos fenómenos. Aumenta la proteinuria y disminuye el clearance de creatinina, o no hay ningún cambio. La pregunta es porque se va a modificar la creatinina. Si tenía la creatinina en 1,1 y ahora la tengo en 1,3, ¿Por qué pasa eso? ¿Significa que el IECA esta generando daño? No necesariamente, lo que me puede estar dando cuenta en que estamos generando es un gran filtrado, y estamos quitándole el componente osmótico al filtrado, por lo tanto disminuyo el


8

componente osmótico de la proteína y ahora esta obteniendo efectivamente como esta funcionando ese riñon. ¿Qué hace el IECA con la creatinemia? La aumenta, se modificó el componente oncótico que me generando esta tasa de filtración glomerular.

Y si hay macroalbuminuria, probablemente está dando cuenta de que hay un componente nefrótico asociado. Entonces se esperaría que en el diabético, es probable que se encuentre macroalbuminuria y en el hipertenso probablemente se encuentre microalbuminuria.

Preguntas:

En el síndrome nefrótico hay hipercoagulabilidad por aumento de producción de proteínas del componente hepático, pero ¿Puede ser también por la pérdida de proteína C y antitrombina III? En cierta medida sí, pero ésta pérdida de proteína C y antitrombina III se da en estadíos más tardíos del daño renal, y eso es producto de las disfunciones del glomérulo.

¿La proteinuria puede ser no sólo por la alteración del diafragma, sino también por la propia lámina basal? Sí, también puede ser, y eso es por el correlato de hiperperfusión. Eso se da, por ejemplo, en proteinurias aisladas producto de una sobrecarga de proteínas y un aumento en la filtración glomerular. Entonces no es que se haya disfunción de la hendidura sino que básicamente la hiperfiltración arrastra proteínas.

14. Proteinuria - Fisiopatología II

Documents

Transcript of 14. Proteinuria - Fisiopatología II