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FISIOPATOLOGIA FISIOPATOLOGIA DIABETES MELLITUS DIABETES MELLITUS TIPO – 1 TIPO – 1 Dra M. Verónica Tapia Corvalán Dra M. Verónica Tapia Corvalán Unidad de Diabetes Unidad de Diabetes HSJDD La Serena HSJDD La Serena 06-04-2009 06-04-2009

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FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIADIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

TIPO – 1TIPO – 1

Dra M. Verónica Tapia CorvalánDra M. Verónica Tapia CorvalánUnidad de DiabetesUnidad de DiabetesHSJDD La SerenaHSJDD La Serena

06-04-200906-04-2009

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DEFINICIONDEFINICION“ “ La diabetes La diabetes 11 es el resultado de es el resultado de

un largo proceso inmunológico un largo proceso inmunológico que determina la destrucción que determina la destrucción selectiva de las células beta selectiva de las células beta

pancreáticas,pancreáticas, en individuos genéticamente en individuos genéticamente

predispuestos”predispuestos”

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INCIDENCIA DE LA DM TIPO 1 EN INCIDENCIA DE LA DM TIPO 1 EN ALGUNOS PAÍSESALGUNOS PAÍSES

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Incidencia / 100.000 jóvenes < 15 años

Adaptado de DIAMOND Project GroupDiabetes Care 23:1516-26, 2000

FinlandiaSueciaCanadáNoruegaReino UnidoNueva ZelandiaPuerto RicoDinamarcaEstados UnidosPortugalAustraliaHolandaEspañaBélgicaItalia, SerdeñaItaliaAlemaniaGreciaAustriaHungríaFranciaBulgariaUruguayBrasil EsloveniaArgentinaRusiaPoloniaColombiaCubaJapónChileMéxicoParaguayChinaPerúVenezuela

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PROYECCION DE DMPROYECCION DE DM PERIODO DE 1994 – 2010 PERIODO DE 1994 – 2010

McCarty & Zimmet. 1994

Paci

ente

s (m

illon

es)

00

5050

100100

150150

200200

250250

1994 2000 2010

Tipo 1Tipo 1 Tipo 2Tipo 2

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DIABETES MELLITUS TIPO - 1DIABETES MELLITUS TIPO - 1

Trastorno metabólico caracterizado por:Trastorno metabólico caracterizado por:

• destrucción selectiva de las células Beta destrucción selectiva de las células Beta

• en sujetos genéticamente predispuestos en sujetos genéticamente predispuestos

• deficiencia absoluta de insulina deficiencia absoluta de insulina

• tendencia a la cetoacidosis tendencia a la cetoacidosis

• necesidad de tratamiento con insulina para necesidad de tratamiento con insulina para vivir (insulinodependientes)vivir (insulinodependientes)

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Se distinguen 2 sub-gruposSe distinguen 2 sub-grupos:

DM autoinmuneDM autoinmune:: con marcadores positivos en 85-95% se asocia con antígenos HLA = DR3 -DR4 -DQA - DBQ . antic. anti-islotes (ICA) . antic. anti-decarboxilasa del ac. Glutámico (anti GAD) . antic. anti-tirosina fosfatasas (IA2 e IA2 β) . antic. anti-insulina (IAA)

DM IdiopáticaDM Idiopática: : igual comportamiento metabólico, pero sin asociación con marcadores de

autoinmunidad ni de HLA

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Herencia:Susceptibilidad genética

Antígenos HLA

DIABETES tipo- 1

Factores ambientalesgatillantes:

endógenos ó exógenos

+

MECANISMO DE DAÑO BETA INSULAR

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Susceptibilidad genéticaFactor gatillante ambiental

Actividad autoinmunePérdida de masa de células beta

Diabetes inicial

Insulinopenia severa DM tipo 1

Evolución NaturalEvolución Natural

Se presenta la enfermedad cuando el 90% de las células beta han sido destruidas

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EVOLUCION NATURAL DE DIABETES - 1

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HERENCIA CONCORDANCIA 50% EN GEMELOS HOMOCIGOTOS

Regiones cromosomales asociadas a genes de susceptibilidad DM1 Los más importantes son los locus IDDM1 correspondientes a antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), responsables de:

- la respuesta inmunológica

- la presentación antigénica

Los genes predisponentes están localizados en HLA : DQ y DR

Los antígenos de superficie DR3 y DR4 se presentan en

- mas del 90% de los DM-1 caucásicos

- 40% de población sana

otro importante locus de susceptibilidad es el IDMM2 El alelo I en VNTR confiere protección a la enfermedad, en cambio el

alelo III si se hereda por línea paterna tiene una fuerte predisposición a DM-1

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Combinación susceptible

Combinación susceptible (>)

Combinación protectora

Modelo auto-inmunológico basado en la expresión en la superficie de la célula Beta de la molécula HLA-DQ, cuyas cadenas alfa y beta se pueden unir al autoantígeno para ser presentada al linfocito T, al activarse da la respuesta inmune

diabetogénico

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Célula Beta

Célula Beta

Célula Beta

Célula Beta

Autoantígenoliberado

Antígenoexógeno

HLA-II

Linfocito Tcooperador

Producciónde citoquinas

Linfocito T activa:- monocitos- macrófagos- cel. dendríticas

CITOLISIS CitoquinasVirustoxinas

Mecanismos de daño celular pancreático en DM-1

Presentadora de antígenosTransformación

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Célula beta presentadora de antígeno

Presentación específica de moléculas HLA clase II que permiten la autodestrucción de las células beta

(Marcadores genéticos de la enfermedad)

Linfocito TCélula betapresentadora demoléculas HLA

receptor HLAHLA

péptidopéptido

CD4CD4

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Interacción Célula Beta- Autoanticuerpo (AA)

linfocito Tcélula betapresentador demoléculas HLA

receptor

CD4CD4

ICA

AA

péptido antigénico: GAD, CMV, CoxB4, ABBOS

Lisis Directa: Rubéola Parotiditis

IA-2

AA

ICA69

AA

AAGAD 37

AA GAD65

HLA

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RESPUESTA HUMORAL = AUTO- RESPUESTA HUMORAL = AUTO- ANTICUERPOSANTICUERPOS

Anti-islotes pancreáticos = ICA Anti-tirosina fosfatasa = I A-2 Anti-decarboxilasa del ac. glutámico = Anti GAD Anti-insulina = IAA

RESPUESTA CELULARRESPUESTA CELULAR Hay cambios en el nº y actividad de los linfocitos. - > nº de Linfocitos T activado - menor número de Linfocitos T supresores - aumento de las células Natural Killer

DIABETES TIPO DIABETES TIPO 1 1 AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD

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ICAICA No B específico

reacciona con otras cel. Insulares (+)75% al debut de

DM-1mas frecuente en > 12 años DM con ICA(+) confirma DM-1

Anti GADAnti GAD2 isoformas de 65 y 67

kD60 - 80% al inicio

Mas frecuente en > 12 años

IA 2IA 2Anti-tirosina fosfatasa en 45 - 75%

Mas frecuente en < 12 años

Ac anti-insulina IAA 30%Ac anti-insulina IAA 30%

Ac anti-proinsulina 25%Ac anti-proinsulina 25%

ICA 12 (ó SOX13) 18%ICA 12 (ó SOX13) 18%

FRECUENCIA DE ANTICUERPOSInmunidad humoral

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Factores ambientales en DM-1Factores ambientales en DM-1

Infecciones ViralesInfecciones Virales - Coxsackie B4 - Coxsackie B4

- Rubeóla Congénita- Rubeóla Congénita

- Citomegalovirus- Citomegalovirus

Aspectos nutricionalesAspectos nutricionales - Péptido ABBOS presente en albúmina de - Péptido ABBOS presente en albúmina de

leche de vaca. Con > título de Ac anti BSAleche de vaca. Con > título de Ac anti BSA

Teoría de la HigieneTeoría de la Higiene - falta de contacto con patógenos en infancia - falta de contacto con patógenos en infancia Aumento de enfermedades autoinmunes en Aumento de enfermedades autoinmunes en

animalesanimalesHipótesis aceleradoraHipótesis aceleradora - Tasa de crecimiento acelerado - Tasa de crecimiento acelerado

en < 3 años con > crecimiento y obesoen < 3 años con > crecimiento y obeso

- Mayor requerimiento de insulina generaría- Mayor requerimiento de insulina generaría

Apoptosis de célula BApoptosis de célula B

StressStress

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PACIENTE CON DIABETES PACIENTE CON DIABETES TIPO-1TIPO-1