Enfrentamiento  clínico  de  Alergia  a  Betalactámicos  

Dr.  Jorge  Pérez  

Caso  clínico  

•  Mujer  de  45  años,  con  antecedentes  de  HTA  crónica  en  tratamiento  con  Atenolol    

•  Consulta  por  cuadro  de  3  días  de  evolución  de  aumento  de  volumen  de  la  extremidad  inferior  derecha,  fiebre,    eritema  y  dolor.  Se  diagnosGca  celuliGs  extensa.  Se  hospitaliza  

•  Hace  9  años,  en  relación  a  una  amigdaliGs  aguda,  recibe  penicilina  desarrollando  eritema  y  lesiones  papulares  en  tronco,  para  lo  cual  recibió  anGhistamínicos  

•  Prevalencia  en  la  población  general  •  Determinantes  alergénicos  

•  Fisiopatología  reacción  •  Alergia  cruzada  entre  cefalosporinas  •  Alergia  cruzada  entre  penicilinas  y  cefalosporinas  

•  Métodos  diagnósDcos  

•  Conducta  terapéuDca      

Frecuencia  alergia  a  betalactámicos  

 

•  Alergia a belactámicos representa el 30% de todas las alergias a medicamentos

•  Alergia a Penicilina es la mas frecuente

•  Autoreportada: 5 - 10%

•  Anafilaxis grave: 0,01 a 0,005%

•  Test cutaneos (+) en 7,1% de personas con historia de alergia v/s 1,7% sin historia

•  Alergia a Cefalosporinas 1 a 3%

                               .  

Gadde, JAMA 1993;27:2456–63

Factores  de  riesgo  

•  Edad:  20  a  49  años  •  Frecuencia  y  ruta  de  administración  

•  Exposición  previa  al  fármaco  

•  Factores  genéDcos:    HLA-DR9, HLA-DR17. HLA-DR4

•  Alergias  múlDples  

•  Otras  enfermedades  alérgicas  

Betalactámicos Anillo thiazolidinico

Anillo dihydrothiazinico

Clasificación  de  Coombs  y  Gell  

Tipo  de  reacción   Mecanismo   Síntomas  clínicos  

 Tipo  I  inmediata  

 IgE  mediada  

UrDcaria  Angioedema  Anafilaxis  –  Shock  anafilacDco  Asma  bronquial  RiniDs  -­‐  ConjunDviDs  

 Tipo  II  Citotóxica  

 Mediada  por  anDcuerpos  

Anemia  hemolíDca  inmune  Trombocitopenia  Discrasias  sanguíneas  Reacciones  organoespecíficas  

 Tipo  III    inmunocomplejos  

Mediada  por  inmunocomplejos  

Enfermedad  del  suero  VasculiDs    Reacción    organoespecífica    

 Tipo  IV  retrasada  

 Mediada  por  células  T  

Exantema  maculopapular  SJS  –  TEN  DRESS    Erupción  fija  a  drogas      

Fisiopatología  

 

•     Determinante  mayor  (PPL)  →Apertura  del  anillo  beta  lactamico  

 

•  Determinante  menor  (MDM)  →Apertura  del  anillo  thiazolídinico    

Determinantes  mayores  yDeterminantes  mayores  y  menores  Penicilina    menores  Penicilina  Determinantes mayores y menores Penicilina

Determinantes  mayores  yDeterminantes  mayores  y  menores  Penicilina    menores  Penicilina  Determinantes mayores y menores Penicilina

Cefalosporinas    Reacciones  de  hipersensibilidad  

•  Anillo  beta  lactámico  

•  Cadena  lateral  R1:  responsable de reactividad cruzada entre cefalosporinas y penicilinas

•  Cadena  lateral  R2  

Cefalosporinas    Reacciones  de  hipersensibilidad  

•  Anillo  beta  lactámico  

•  Cadena  lateral  R1:  responsable de reactividad cruzada entre cefalosporinas y penicilinas

•  Cadena  lateral  R2  

Fisiopatología  

 •  Haptenización  con  proteínas  de  estructuras  químicas  generadas  por:  

Apertura de anillo betalactámico Apertura de anillo thiazolidínico Cadenas laterales •  Generación  de  respuesta  inmune  contra  conjugado  hapteno-­‐carrier    

Reacción inmediata tipo I Urticaria Angioedema Rinitis Bronco espasmo Hipotensión Shock anafiláctico

Inicio en menos de 1 hora

Clinical Infectious Diseases 2002; 35:26–31

Reacciones  de  hipersensibilidad  Dpo  I  mediada por Ig E

Clasificación  de  Coombs  y  Gell  

Tipo  de  reacción   Mecanismo   Síntomas  clínicos  

 Tipo  I  inmediata  

 IgE  mediada  

UrDcaria  Angioedema  Anafilaxis  –  Shock  anafilacDco  Asma  bronquial  RiniDs  -­‐  ConjunDviDs  

 Tipo  II  Citotóxica  

 Mediada  por  anDcuerpos  

Anemia  hemolíDca  inmune  Trombocitopenia  Discrasias  sanguíneas  Reacciones  organoespecíficas  

 Tipo  III    inmunocomplejos  

Mediada  por  inmunocomplejos  

Enfermedad  del  suero  VasculiDs    Reacción    organoespecífica    

 Tipo  IV  retrasada  

 Mediada  por  células  T  

Exantema  maculopapular  SJS  –  TEN  DRESS    Erupción  fija  a  drogas      

• Rash maculopapular • Urticaria-Angioedema • Erupción fija a drogas • Reacciones cutáneas exfoliativas: Stevens-Johnson, NET

Reacciones no inmediatas

Enfrentamiento Clínico

•  Descripción  de  la  reacción  •  Ver  registros  clínicos  •  Intervalo  entre  la  primera  y  úlDma  dosis  •  Antecedentes  de  atopia  o  hipersensibilidad  a  otros  fármacos  •  Otros  fármacos  usados  •  Enfermedad  de  base  •  Tolerancia  previa  a  betalactámicos    Agente  asociado  con  la  reacción  •  Signos  y  síntomas  asociados  •  Dosis  y  ruta  de  administración  •  Tiempo  del  inicio  de  la  reacción  •  Tratamiento  administrado  para  el  manejo  de  la  reacción  

Historia Clínica

 •  4  a  6  semanas  después  de  la  reacción.    

•  UDlizar    PPL,MDM,  Amoxicilina    y  otras  cefalosporinas.  

Prick test Intradermoreacción (IDR) lectura inmediata y

retardada. Patch test

 

Test Cutáneos

Test  Cutáneos  

-PPL + MDM: 50 a 80% de positividad. -Positividad global : 70-80 % VPN 98 a 100% Realizar estudio con otros betalactámicos

Rev Esp Quimioter 2008;21(1):60-82

Prick Test e IDR

Test  cutáneos  

•  Si  prick  ó  intradermoreacción  (+)  a  determinante  mayor  alergia  a  todos  los  beta  lactámicos  

•  Si  Prick  o  intradermoreacción  (+)  a  MDM  alergia  a  betalactamicos  que  comparten  anillo  

Test cutáneos a cefalosporinas no tan bien validados como pnc Los determinantes alergénicos no han sido definidos a diferencia de pnc No hay reactivos comercialmente disponibles El valor (+) o (-) no definidos

Ensayos  in  vitro  

 

•  Ig  E  específica   Disponibles para penicilina, , cefalosporinas, amoxicilina. Sensibilidad 41-74% (InmunoCAP), especificidad 90% Falsos (+) 0-10% 13% pacientes solo detectados por este método Negativización progresiva en el tiempo

•  Test  de  acDvación  de  basófilos  BAT:  mide la expresión de CD63 sobre los basófilos, S 52,8% E 92,6% VPP 18,9, VPN: 98,4

•  CAST:    liberación  de  leucotrienos  en  sobrenadante  

•  Anales  Sis  San  Navarra  v.26    supl.2  Pamplona    2003  

Test  de  provocación  

Unico  medio  para  el  diagnósDco  de  certeza  

•  Tienen la mejor sensibilidad •  8 a 17% de pacientes con test cutáneos (-) tienen test de

provocación (+) •  Efectuar con test cutáneos negativos y no en reacciones severas •  Realizar en condiciones de vigilancia extrema •  Riesgo para el paciente •  Valor predictivo (-) 94,1%

Current Allergy and Asthma Reports 2005, 5:9–14

Desensibilización  a  CeHriaxona  

Ampicilina Amoxicilina

Cefalexina Cefadroxilo

Cefaclor Cefatricine

Ceftriaxona Cefepime

Cefuroximo Cefotaxima

Cefodizima Ceftazidima

Cadenas laterales comunes

Cross-­‐ReacLvity  and  Tolerability  of  Cephalosporins  in  PaLents  with  Immediate  HypersensiLvity  to  Penicillins  

Objetivos

•  Evaluar  reacDvidad  cruzada  en  128    pacientes  alérgicos  a  PNC    81  shock,  47  urDcaria  con  test  cutáneos  (+)  a  PNC  

•  Todos  los  pacientes  fueron  testeados  con  Cefamandol,  cefuroximo,  cefotaxima,  cehriaxona  y  cehazidima  

•  Pacientes  con  test  cutáneos  (-­‐)  a  cefalosporinas  fueron  someDdos  a  cefuroximo  oral  y  cehriaxona  i/m  

Antonino Romano Ann Intern Med. 2004;141:16-22.

Cross-­‐ReacLvity  and  Tolerability  of  Cephalosporins  in  PaLents  with  Immediate  HypersensiLvity  to  Penicillins  

Resultados

•  14  pacientes  10,9%  tuvieron  test  cutáneos  (+)  a  cefalosporinas  principalmente  cefaloDna  y  cefamandol  

•  114  pacientes  restantes  94  se  administró  cefuroximo  y  cehriaxona  y  ninguno  tuvo  reacción  

•  20  pacientes  declinaron  la  provocación  

•  10  de  14  pacientes  con  test  (+)  a  cefalosporinas  tenían  test  a  determinantes  menores  de  PNC    71,4%      y    44  de  114    sin  reacDvidad  cruzada  38,6%  

•  OR  esDmado    para  determinantes  menores  (+)    y  reacDvidad  cruzada  a  cefalosporinas  es  de  3,9  (IC  1.17  a  13,4)  

Antonino Romano Ann Intern Med. 2004;141:16-22.

 Cambio  de  paradigma  

   

La  sensibilidad  cruzada  de  10%  a  cefalosporinas    sobreesDmada  

•  Mayoría de reacciones a cefalosporinas de 1era

•  Aumento 3 veces reacciones adversas a otras drogas en alergicos a PNC •  Cefalosporinas OR: 10.1 Sulfas OR: 7.2 •  Definiciones de alergia imprecisas •  Contaminacion en los 80 de cefalosporinas de 1a con penicilinas

       

M.E.  Pichichero  /  DiagnosDc  Microbiology  and  InfecDous  Disease  57  (2007)  13S–  18S  

Reacciones no Inmediatas mediadas por células T

Test parches LTT CD69 ELIPOT

Eritema multiforme Dress

NET

Resumen  

•  Dado  que  muchos  pacientes  rotulados  como  alérgicos  a  penicilina  no  lo  son,  prudencia,  para  no  limitar  alternaDvas  terapéuDcas  

•  La  sensibilidad  cruzada  entre  Penicilinas  y  cefalosporinas  es  baja.  Conocer  alternaDvas  

•  A  pesar  de  la  existencia  de  protocolos    alergológicos,  estos    no  son    absolutamente  sensibles.  

•  En  espera  de  mejores  y  mas  accesibles  estudios,  una  detallada  historia  clínica  en  muchos  casos  puede  ser  la  solución