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Biologa celular emergente del mar:

El descubrimiento de Ciclinas

Desde las primeras divisiones de la clula despus de la fertilizacin a las aberrantesdivisiones que ocurren en cnceres, los bilogos han estado interesados en el ciclo de vidade la clula. La vida de una clula en divisin ha sido dividida en etapas conocidascolectivamente como ciclo celular. Mientras que estudiaban el desarrollo temprano eninvertebrados marinos a principios de 1980, Joan Ruderman y Tim Hunt descubrieron losciclinas, los cuales son importantes reguladores del ciclo celular.

Antecedentes

La pregunta de cmo un organismo se desarrolla desde un huevo fertilizado continaconduciendo a un gran cuerpo de la investigacin cientfica. Considerando que talinvestigacin era clsica de la preocupacin de lo embriologistas, el desarrollo delentendimiento de la expresin de genes en 1980 trajo nuevos acercamientos paracontestar esta pregunta. Uno de los acercamientos fue examinar el patrn de expresinde genes en ambos, el ovocito y el huevo nuevamente fertilizado. Ruderman y Huntestaban entre los bilogos que llevaron este acercamiento al estudio del desarrollotemprano.Los bilogos tenan bien caracterizado el desarrollo temprano de un nmero de sistemasde invertebrados marinos. Durante los primeros tiempos del desarrollo, las clulasembrionarias crecen sincrnicamente, lo cual permiti que una poblacin entera declulas fueran estudiadas en la misma etapa del ciclo celular. Los investigadores habanestablecido que una gran porcin de mRNA en el ovocito no fertilizado no est traducido.Sobre la fertilizacin, este mRNA materno es rpidamente traducido. Los estudiosanteriores haban demostrado que cuando los huevos fertilizados son tratados con drogasque inhiben la sntesis de protena, la divisin celular podra no ocurrir. Esto sugiri que laexplosin inicial de la sntesis de protena del mRNA materno se requiere en las primerasetapas del desarrollo. Ruderman y Hunt, mientras enseaban un curso de fisiologa en elLaboratorio de Biologa Marina, comenzaron una serie de experimentos diseados paradescubrir los genes que fueron expresados a este punto as como el mecanismo por elcual esta explosin de la sntesis de protena era controlada.

El experimento

En un proyecto de colaboracin, Ruderman y Hunt observaron la regulacin de laexpresin de genes en el huevo fertilizado de almeja de espcula solidsima. Considerandoque era sabido que la sntesis de protena aumenta rpidamente en la fertilizacin, ellosquisieron descubrir si las protenas expresadas en las primeras etapas del desarrollo, en elembriones de dos clulas, era diferente a las expresadas en el huevo no fertilizado.Cuando cualquiera de los ovocitos o los embriones de dos clulas de almeja son tratados

con aminocidos marcados radioactivamente, la clula toma el aminocido, el cual seincorpora posteriormente en las protenas nuevamente sintetizadas. Usando esta tcnica,Ruderman y Hunt monitorearon el patrn de la sntesis de protena abriendo las clulas,separando las protenas usando electroforesis de gel SDS-poliacrilamida (SDS-PAGE),luego visualizando las protenas marcadas radioactivamente por autoradiografa. Cuandocompararon el patrn de sntesis de protena en el ovocito con el embrin de dos clulas,ellos vieron que tres diferentes protenas que no fueron expresadas o fueron expresadas aun nivel extremadamente bajo en el ovocito fueron altamente expresadas en el embrin.En un estudio subsecuente, Ruderman examin el patrn de la expresin de protena enlos ovocitos de las estrellas de marAsterias forbesicuando maduran. Ella observ otra vezla expresin de tres protenas de tamao similar a los que ella y Hunt haban visto en losembriones de almeja.

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Pronto, en un tercer estudio, Hunt examin los cambios en la expresin de protenasdurante la maduracin yfertilizacin de ovocitos de erizos de mar. Esta vez l realiz elexperimento de una manera levemente diferente. Ms que tratar los ovocitos yembriones con aminocidos marcados radioactivamente por un perodo de tiempo, lmarc las clulas continuamente por ms de 2 horas, removiendo las muestras para

anlisis en intervalos de 10 minutos. Tres protenas

representadas por tres prominentesbandas en una autoradiografa- fueron expresadas en los embriones, pero no en losovocitos. Interesantemente, la intensidad de una de estas bandas cambi en cierto plazo;la banda era intensa en los primeros tiempos, despus de 85 minutos era apenas visible.Aument de intensidad nuevamente entre 95 y 105 minutos. La intensidad de la banda,represent la cantidad de protena en la clula, que apareci oscilante en una cantidad detiempo. Esto sugiri que la protena fue rpidamente degradada y luego sintetizadanuevamente.Porque el marco de tiempo del experimento coincidi con las divisiones celularesembrionarias tempranas, Hunt luego se pregunt si la sntesis y destruccin de la protenafueron correlativas con el progreso del ciclo celular. l examin una porcin de clulas decada punto en un microscopio, contando el nmero de clulas que se dividen en cadapunto donde las muestras fueron tomadas para el anlisis de protenas. Hunt relacionentonces la cantidad de protena presente en la clula con la proporcin de clulas que sedividen en cada punto. l not que el nivel de expresin de una de las protenas era msalto que antes de que la clula se dividiera y ms bajo sobre la divisin celular (ver Figura13.1), sugiriendo una relacin con la etapa del ciclo celular. Cuando el mismo experimentofue realizado en la almeja, Hunt observ que dos de las protenas que l y Rudermanhaban descrito previamente mostraron el mismo patrn de sntesis y destruccin. Huntllam ciclinas a estas protenas que reflejan su cambio de expresin a travs del ciclocelular.

Discusin

El descubrimiento de las cilinas anunci una explosin de la investigacin en el ciclocelular. Ahora se sabe que estas protenas regulan el ciclo celular asocindose con lasciclinas dependientes de quinasas, las cuales, alternadamente, regulan las actividades devariados factores de la transcripcin que dirigen la progresin durante el ciclo celular. Contantos de los reguladores clave de las funciones celulares, pronto fue demostrado que lasciclinas descubiertas en erizos de mar y almejas se conservan dentro de eucariotas dehongos al hombre. Desde la identificacin de las primeras ciclinas, los cientficos han

identificado al menos 15 otras ciclinas que regulan todas las fases del ciclo celular.

Adems del inters de la investigacin bsica en estas protenas, el rol central de lasciclinas en la divisin celular fue un punto focal en la investigacin del cncer. Las ciclinasestn implicadas en la regulacin de varios genes que se sabe que cumplen un rolimportante en el desarrollo de tumores. Los cientficos demostraron que por lo menos esaciclina, la ciclina D1, es sobre-expresada en un nmero de tumores. El rol de estasprotenas en la divisin de clulas normales y aberrantes (con aberrante se refiere adivisiones celulares que causan tumores) continua siendo un campo activo y emocionantede investigacin hoy en da.