EXTENSIÓN DEL ANÁLISIS MENDELIANO

Alelos múltiples

Dominancia y recesividad no son las únicas relaciones posibles entre pares de alelos.

Se denominan alelos múltiples cuando mas de dos alelos son identificados en el locus de un gen.

Para el caso mas frecuente de tres alelos tendremos:• Codominancia: A1=A2=A3• Dominancia jerárquica: A1>a>a1• Codominancia y Dominancia: (A1=A2)>a

Ejemplo: El sistema AB0 de los grupos sanguíneos

Los alelos múltiples se originan de distintas mutaciones en un mismo gen.

Los 4 grupos sanguíneos: A, B, AB y O son resultado de tres diferentes alelos de un sólo gen (iA, iB e iO), iA e iB son codominantes sobre iO que es recesivo.

Los alelos iA e iB producen diferentes glucoproteínas (antígenos) en la superficie de cada eritrocito.

Los homocigotos para A producen el antígeno A, los de B sólo los del B, los de O, ninguno.

Sin embargo, los alelos iAiB son codominantes uno con el otro, es decir, ambos son fenotípicamente detectables en los heterocigotos.

Los individuos iAiB tienen eritrocitos tanto con glucoproteínas A como B y tienen sangre tipo AB.

• Es importante considerar que esta clasificación de grupo sanguíneo se considera en casos de transfusiones sanguíneas, puestoq ue los antígenos A y B son antígenos fuertes, capaces de desencadenar reacciones antígeno anticuerpo

• Los individuos del grupo A tienen en su suero anticuerpos anti-B. Los individuos del grupo B tienen anticuerpos anti-A. Los individuos del grupo AB no poseen en su suero anticuerpos anti-A como tampoco anti-B y los individuos del grupo O poseen ambos anticuerpos en su suero. Por lo tanto, el grupo sanguíneo O es dador universal, es decir, le puede dar sangre a individuos de cualquier grupo sanguíneo, pero recibe sangre sólo de su propio grupo. En cambio, el grupo AB es receptor universal, porque al no poseer anticuerpos anti- A y anti - B puede recibir sangre de cualquier grupo sanguíneo

Problemas

• Enunciado del problema: Una serie de alelos múltiples gobierna la intensidad del color del pelo del ratón; D=color completo, d = color diluido; dl = es letal en homocigosis. El orden de dominancia es : D > d > dl. Un ratón de color completo portador del gen letal es apareado con otro de color diluido también portador del gen letal. ¿Cómo será la descendencia viable?

Interacción génicaLa interacción génica se puede definir como la influencia mutua entre

alelos del mismo locus o alelos de diferentes loci. Los mecanismos de interacción génica pueden clasficarse en los que

ocurren entre alelos de un mismo gen (intraalélicos) y los que se producen entre diferentes genes (interalélicos)

Los intraalélicos o entre alelos de un mismo gen son varios:• Dominancia completa• Dominancia incompleta• Codominancia• SobredominanciaLos interalélicos pueden ser:• Epistáticos• No epistáticos

Intraalélicos

• Dominancia completa: Es el caso dónde un alelo domina o enmascara completamente a otro.

• Dominancia incompleta: Aparición de un nuevo fenotipo intermedio entre los parentales (Rojo + Blanco = Rosa)

• Codominancia: Es un mecanismo de acción entre alelos que se da cuando el heterocigota (F1) expresa fenotípicamente a ambos alelos de la caracterís tica en cuestión (AB)

• Sobredominancia: Este tipo de interacción se da entre alelos de características cuantitativas (como el peso, altura, peso al destete, producción de leche, etc.)

Mecanismos de Interacción entre Genes no Alelos.

Hasta ahora hemos visto mecanismos de acción entre alelos de un mismo gen, ahora analizaremos cómo un gen puede influir la expresión de otro u otros genes.

Varios genes pueden actuar juntos para producir una determinada característica. A esto se lo denomina interacción entres genes no alelos o interalélica.

• Hay dos tipos de interacciones:• a)Epistáticas• b)No epistáticas

EpistasiaSon interacciones entre dos pares de genes distintos,

dónde uno inhibe o permite la expresión de otro gen. Al gen que inhibe, se lo llama epistático y al que es inhibido se lo denomina hipostático.

Las espístasis pueden ser dominantes o recesivas, dependiendo de si el gen epistático ejerce su acción en estado dominante o recesivo.

• En los casos de epístasis simple dominante o recesiva, es decir donde un alelo de un gen (dominante o recesivo) inhibe la expresión de otro gen, la explicación molecular o bioquímica más probable es que el gen epistático tal vez codifique una proteína reguladora negativa que inhiba la transcripción del gen hipostático.

• Resumiendo, las epístasis modifican las PF esperadas por la 3ra ley de Mendel (no a las PG) y se caracterizan por ser más de un par génico que afecta a una misma característica.

• Un ejemplo de epístasis Dominante es el del gen W (White) o blanco en gatos (no el gen del albinismo), este gen inhibe por completo al gen B que produce color negro y el alelo recesivo b que produce color pardo. (Dominancia completa en cada uno de los dos genes) de modo tal que aquellos animales que presenten un solo alelo del gen W serán blancos, en cambio los que posean a W en estado homocigoto recesivo (ww) podrán expresar el color de base que poseen wwB_: Negros y wwbb serán pardos.

En el caso de la epístasis recesiva un ejemplo es el del color del pelaje en los labradores donde:

el homocigoto recesivo para el alelo “e” diluye la expresión de B (negro) o b (chocolate)

Entonces los animales de color Negro son: E_ BB y E_Bb, los de color chocolate son E_bb y

los de color Amarillo ee_ _, (ee B_ son amarillos pigmentados y los eebb son amarillos despigmentados).

Interacciones génicas no epistáticas:

• En este caso dos genes interactúan entre sí para producir una determinada característica. En este caso no hay un gen inhibidor de otro sino que ambos genes interactúan juntos para dar orígen a un fenotipo de una característica. Un ejemplo podría ser este donde los genes C y P no se inhiben uno al otro sino que ambos interactúan en una misma ruta metabólica. Por ende la falta de uno o del otro, llevaría a la misma consecuencia, es decir la falta del producto final.

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Herencia influida por el sexo y limitada a un sexoHerencia influida por el sexo y limitada a un sexo

• Caracteres que aparecen en ambos sexos, pero se expresa más en uno que en otro. Los genes se localizan en regiones autosómicas o pseudoautosómicas y sus expresión depende del contexto hormonal.

• Ejemplo: calvicie prematura en humanos

Genotipo Fenotipo Hombres Mujeres

a’a’ Calvicie Calvicie a’a Calvicie No calvicieaa No calvicie No calvicie

• La aparición de este fenómeno esta determinado por un gen en dos formas alelicas H, h. La forma H inhibe la formación del plumaje masculino y además en presencia de cualquier tipo de hormona. Pero cuando esta presente la forma h no se inhibe la formación del plumaje masculino pero este no puede aparecer en presencia de hormonas femeninas.

Variaciones en la expresión de los genes

• Expresividad• Penetrancia• Pleoiotropía

Penetrancia Expresividad

• La penetrancia es la probabilidad d que un gen tenga alguna expresión fenotípica. Cuando esta probabilidad es del 100% se habla de penetrancia completa, y cuando es menos del 100% se habla de penetrancia reducida o incompleta.

• Es el % de individuos con un genotipo concreto que están afectos. Es decir se puede utilizar el termino de penetrancia de un genotipo (combinación de alelos en un locus concreto) para referirse al % de individuos que, poseyendo este genotipo expresan la enfermedad.

• Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica

• completa (100%): todos los individuos que poseen el alelo que da lugar a la enfermedad están afectados.

Ej. Enfermedad de Huntington, Acondroplasia• incompleta (<100%): algunos individuos que

poseen el alelo que da lugar a la enfermedad no están afectados.

Ej. Síndrome X-frágil 80% en varones, 30% en mujeres

Expresividad: es el grado o intensidad con que se manifiesta un fenotipo en un individuo y, como en el caso anterior, puede ser función de epistasias o de variables ambientales.

Causada por:

• interacciones con el ambiente • interacciones con otros genes• diferentes mutaciones en el mismo gen- Ej.

Osteogenesis imperfecta.

• Por ejemplo, en la imagen siguiente se ve como puede puede modificarse el aspecto de los perros de la raza Beagle según se exprese más o menos el gen "picazo", responsable del fenotipo a manchases el grado de expresión del fenotipo.

• Expresividad, consecuencias clínicas• Fuerza con la que se manifiesta un gen.• Muchos casos son genes relacionados con el desarrollo

embrionario:• Aparición del paladar hendido que puede ser en el blando y en el

duro.

Penetrancia, consecuencias clínicas• Tanto por ciento de individuos que tienen un genotipo concreto y

expresan el fenotipo asociado a este genotipo (Penetrancia total: 100%) Existen muchos genes que no presentan penetrancia total, la causa puede ser:

• Interacciones génicas• Influencias del medio externo.• Polidactilia• Esclerótica azul

Pleiotropía

• Es el fenómeno por el cual un solo gen es responsable de efectos fenotipios o caracteres distintos y no relacionados.

• Ejemplo de ello es la fenilcetonuria, para la cual un único gen varía la producción de una enzima, y esto produce deficiencia intelectual, problemas en la coloración de la piel, etc.

Patrones NO Clásicos de Herencia Monogénica

• Herencia Mitocondrial y Efecto Materno• Mosaicismo• Immpronta Genómica• Disomía Uniparental• Compleja: Herencia poligénica, multigénica,

multifactorial. ***

MosaicismoEl mosaicismo es la presencia de dos o más líneas

celulares que difieren en el genotipo o el cariotipo pero derivan de un cigoto. Es probable que ocurran mutaciones durante las divisiones celulares de cualquier organismo multicelular incluso aunque el aparato genético de la división celular suele ser muy preciso y existen numerosos mecanismos para reparar los errores provocados durante la replicación.

Impronta genética• La impronta genética es un fenómeno genético por

el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor.

• En los organismos diploides las células somáticas tienen dos copias del genoma. Por lo tanto, cada gen autosómico está representado por dos copias o alelos, cada una de ellas heredada de un progenitor en la fertilización. En la gran mayoría de los genes de los autosomas, la expresión de ambos alelos sucede simultáneamente.

• Sin embargo, una pequeña proporción de los genes (<1%) está "impresa", es decir, que su expresión depende de sólo uno de los alelos. La expresión del alelo depende, por tanto, de su origen parental. Un ejemplo de enfermedades genéticas humanas relacionadas con la impronta son el sindrome de Angelman y el síndrome de Prader -Will, ambos ligados a la misma región del cromosoma 15.

• Un gen impreso, es decir, cuando tiene uno de los dos alelos silenciado,es funcionalmente haploide, lo que elimina la protección que confiere ser diploide contra mutaciones recesivas, además, su expresión puede ser desregulada epigenéticamente. como epigenéticamente.

• Por tanto, estos genes representan locus susceptibles de ser alterados funcionalmente tanto genética

• El síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi pueden estar producidos por deleciones en el cromosoma 15. Existen grupos de genes específicos en íntima proximidad en el cromosoma 15 con expresión uniparental materna o paterna. Dependiendo de que el cromosoma que presente la deleción sea el heredado de la madre o el del padre, se producirá un síndrome diferente.

Disomía uniparental• La disomía uniparental se produce cuando los dos

cromosomas de un par se heredan de un solo progenitor. Este fenómeno es muy raro y se cree que implica el rescate de una trisomía, es decir, el cigoto comenzó como trisomía y se perdió uno de los tres cromosomas, lo que conduce a una disomía uniparental en un tercio de los casos. Se pueden ver efectos de la impronta porque está ausente la información genética procedente del otro progenitor.

• Además, si el mismo cromosoma está duplicado (isodisomía) y este cromosoma es portador de un alelo anormal para una enfermedad autosómica recesiva, una persona con una disomía uniparental puede presentar una enfermedad autosómica recesiva aunque sólo uno de los progenitores sea portador. En presencia de una disomía uniparental se debe considerar la presencia de anomalías vestigiales en los cromosomas de algunos tejidos.

isodisomía

copias idénticas

heterodisomía

copias homólogas

A finales de los 80’:mujer afectada de FQcon un solo progenitorportador isodisomía varones hemofílicos por transmisión paternaheterodisomía

aa

Herencia mitocondrial

Nosotros tenemos, ADN extranuclear en nuestras células.

ADN MITOCONDRIAL: • ADN circular de 16 kb cuya secuencia se conoce por

completo. • 37 genes que codifican para 13 proteínas, ARN

ribosómico y ARN de transferencia.

Herencia genoma mitocondrial: herencia materna y segregación aleatoria

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• El código genético es diferente del código universal• Las mitocondrias están presentes en gran número

en los ovocitos. • Herencia no mendeliana: herencia estrictamente

materna. • Existen enfermedades hereditarias debidas a

mutaciones en genes mitocondriales. • Las citopatías mitocondriales son generalmente

deletéreas con síntomas pleiotrópicos (múltiples), ya que el déficit va a implicar a varios órganos: síndrome de Pearson: insuficiencia pancreática exocrina, insuficiencia medular/mielodisplasia, déficit muscular, hepático, renal etc

Una enfermedad causada por una alteración en un gen mitocondrial se transmite:

• únicamente por mujeres. • a todos sus descendientes. A menudo, el defecto

genético no está presente en todas las mitocondrias sino solo en una fracción de mitocondrias transmitidas; por lo que el efecto dependerá del número de mitocondrias afectadas.

• expresividad variable.

Genealogía de una enfermedad mitocondrial

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Herencia línea materna Machos afectados no transmiten sus genes

• El término citopatía mitocondrial puede ser ambiguo: las citopatías mitocondriales incluyen no sólo las patologías producidas por mutaciones en genes mitocondriales sino también las producidas por mutaciones en genes que codifican para proteínas implicadas en la función mitocondrial (enzimas de la cadena respiratoria).

Ejemplos de enfermedades hereditarias mitocondriales:

• Atrofia óptica de Leber • Miopatías mitocondriales • Síndrome de Pearson