Inflamación I:Conceptos generales.Cambios vasculares.

Dr. Juan Carlos Acuña Hinojosa

Conceptos generales de la inflamación   La inflamación es una reacción defensiva compleja propia del tejido conectivo vascularizado ante la acción de un estímulo. Los estímulos pueden ser de distinta naturaleza: físicos, químicos y microorganismos como virus, bacterias o parásitos.

Los organismos invertebrados, que carecen de sistema circulatorio, los organismos unicelulares y multicelulares adoptan medidas frente a estímulos nocivos locales tales como la fagocitosis de sustancias y el englobamiento y posterior digestión de los irritantes.

En el proceso evolutivo, tales respuestas se han mantenido. Lo que caracteriza el proceso inflamatorio en los vertebrados superiores es la reacción de los vasos sanguíneos, que da lugar a la acumulación de fluido y de leucocitos desde la sangre hacia los tejidos.

La inflamación como un proceso era conocido desde los tiempos del Egipto antiguo. En el siglo I DC, el médico romano Celso describió los 4 signos cardinales de la inflamación a partir de sus observaciones mientras ejerció como médico de gladiadores.

Los signos de la inflamación son rubor (enrojecimiento), calor, tumor (aumento de volumen) y dolor.

Edema-eritema de extremidad y laríngeo.

Todos los siglos restantes se consideró a la inflamación como una enfermedad por sí misma. Solo en el siglo XVIII, Hunter destacó el hecho que la inflamación es un proceso inespecífico de respuesta a un estímulo y que ejerce un efecto beneficioso en el organismo que la sufre.

Características generales de la inflamación La respuesta inflamatoria está muy relacionada con el proceso de reparación de los tejidos.

La inflamación es útil para localizar, diluir y destruir al agente patógeno, iniciándose, al mismo tiempo un proceso de reparación del tejido comprometido . Este proceso se inicia con la inflamación y acaba sólo luego que el agente ha sido neutralizado.

El tejido lesionado por la noxa puede ser sustituído por células similares a las originales (regeneración) o por tejido colágeno y fibroblastos (reparación - cicatrización) o una combinación de ambos procesos.

La inflamación es una respuesta de carácter defensivo, cuyo objetivo es eliminar del organismo el agente causante de lesión celular.

Si no existiera la inflamación, los agentes infecciosos, por ejemplo, se diseminarían por todo el organismo causando la muerte, o las heridas no se curarían nunca. INTESTINO DELGADO. Infección INTESTINO DELGADO. Infección

por micobacteria en paciente con por micobacteria en paciente con SIDASIDA

Pero, así como el proceso inflamatorio se inicia, así también se apaga, todo el tiempo controlado por diversas sustancias y señales intra e intercelulares. Si el proceso pierde control, la acción, inicialmente beneficiosa, puede ser perjudicial.

Por ejemplo, la inflamación sin control, es la base de los procesos de autoinmunidad, es decir, cuando el cuerpo desconoce sus propios constituyentes y los ataca como en el caso de la artritis reumatoídea y la fibrosis pulmonar idiopática.

También, los procesos de reparación descontrolados pueden dar origen a cicatrices deformantes, anquilosis (falta de movilidad) articular o bandas de fibrosis que obstruyen el intestino

En la inflamación participan muchos constituyentes:

Celulares: células fijas y circulantes (incluyendo sustancias intracelulares)

Las células circulantes son los neutrófilos, eosinófilos, monocitos-macrófagos, linfocitos y plaquetas.

Las células fijas son los mastocitos también llamadas células cebadas, que se sitúan alrededor de los vasos sanguíneos, los fibroblastos propios del tejido conjuntivo y los macrófagos y linfocitos residentes.

El constituyente celular incluye a sustancias intracelulares como la histamina contenida en los gránulos de los mastocitos.

Eosinófilos. Tinción de Giemsa

Mastocitos. Tinción de Giemsa

El componente extracelular es la matriz extracelular, la cual rodea todas y cada una de las células de los tejidos, les aporta soporte estructural y contiene un serie de proteínas tales como colágeno y elastina (que dan soporte), fibronectina, laminina, que actúan como glucoproteínas adhesivas, fundamentales para la migración de las células circulantes.

La La membrana basal de los tejidosmembrana basal de los tejidos es un es un componente especializado componente especializado de la matriz extracelularde la matriz extracelular, conformada por , conformada por proteínas adhesivas y proteínas adhesivas y proteoglicanos.proteoglicanos.

La inflamación presenta dos fases bien diferenciadas: la inflamación aguda y la inflamación crónica. Inflamación aguda: tiene una evolución esencialmente corta, de minutos, horas o, incluso unos pocos días.

Se caracteriza por escape de fluidos y proteínas del plasma de la sangre (exudación) hacia el espacio intersticial y emigración de neutrófilos desde la sangre al intersticio.

Inflamación crónica: tiene una duración de varios días y, en casos extremos, puede prolongarse toda la vida (enfermedades autoinmunes).

Se caracteriza por la presencia de linfocitos, macrófagos, células plasmáticas y por la proliferación de tejido conectivo y vasos sanguíneos.

Ambos tipos de inflamación tienes dos fases: una fase vascular y una fase celular.

Ambas fases están mediadas por factores químicos que provienen del plasma y de las propias células afectadas por la noxa y que son activadas por el propio estímulo inflamatorio.

Estos mediadores tienen relación con la propia evolución del proceso inflamatorio.

Son muchos y de acciones muy complejas, actúan en forma aislada, secuencial o en combinación.

Amplifican el estímulo que las llevó a reaccionar, generando una reacción en cadena, de forma que ante cualquier estímulo, se termina desatando una verdadera avalancha de células y mediadores.

La inflamación termina cuando el estímulo se elimina y desaparecen o quedan inhibidos los mediadores de la misma.  

Células que participan en la inflamación Neutrófilos: Corresponden al 70% de los leucocitos (glóbulos blancos) que circulan en la sangre y son las células más importantes de la inflamación aguda.

El nombre de neutrófilos proviene de la coloración de sus gránulos intracitoplasmáticos, los cuales no se tiñen con eosina ni con hematoxilina, es decir, son neutros.

También se les conocen como polimorfonucleares, dado que su núcleo está dividido en 3 a 5 segmentos (fotografía superior)

Estos gránulos contienen enzimas proteolíticas que actúan destuyendo microorganismos (fotografía inferior, fagocitosis de microorganismos Gram +)

Eosinófilos: alcanzan al 2 a 3% de las células circulantes, aunque son más numerosos en los tejidos en una proporción circulante: fijo de 1:300.

Tienen un núcleo bilobulado, de tipo “polimorfonuclear” y un abundante citoplasma rico en gránulos que se tiñen con eosina, es decir, son gránulos eosinófilos (de ahí su nombre).

Están predominantemente en reacciones inflamatorias de tipo alérgico y en infestaciones parasitarias

Basófilos : corresponden al 1% de las células circulantes. Los basófilos que se encuentran en los tejidos se llaman mastocitos.

Tienen un núcleo en forma de poroto y un citoplasma con abundantes gránulos, que no son evidentes en las tinciones de rutina. Estos gránulos contienen histamina, heparina y otros mediadores de la inflamación.

En su superficie tienen receptores de inmunoglobulina E o IgE, encargada de las reacciones alérgicas como el asma y la anafilaxis.

Linfocitos: alcanzan al 20 a 30% de las células circulantes. Son pequeñas, con escaso citoplasma y con núcleo redondo.

Los linfocitos se dividen en dos líneas según su maduración: los linfocitos T y los linfocitos B.

Ambos tienen acciones diferentes y pueden ser distinguidos por medio de técnicas para marcadores de superficie. 

 Células Plasmáticas: sólo se encuentran en los tejidos y no circulan en la sangre.

Derivan de los linfocitos B.

Son células grandes con núcleo excéntrico, con cromatina dispuesta en forma de rueda de carreta y abundante citoplasma.

Estas células secretan anticuerpos. Participan en la inflamación crónica y en variadas reacciones inmunes

Macrófagos: son células presentes en los tejidos y derivan de los monocitos circulantes.

Son células grandes, con núcleo redondeado y abundante citoplasma con gránulos de secreción.

Los macrófagos son los precursores de las células epiteloideas y de las células gigantes que se observan en los granulomas.

Las principales funciones de los macrófagos son:

-Fagocitosis

-Procesamiento y presentación de antígenos

-Secreción de mediadores de la inflamación (prostaglandinas) y citokinas (leucotrienos) que regulan la función de otras células de la inflamación.

Cambios vasculares en la inflamación.

La inflamación aguda es una respuesta inmediata que se produce frente a un estímulo nocivo.

Recordemos que los principales factores que responden en la inflamación son los leucocitos y los anticuerpos, se transportan por la sangre: por lo tanto los fenómenos vasculares son de la mayor importancia en este tipo de inflamación.

La inflamación aguda presenta 3 componentes:

1) Modificación del calibre de los vasos sanguíneos

2) Alteración de la estructura de la microcirculación 3) Salida de leucocitos desde la microcirculación hasta el foco de lesión.

Los dos primeros son conocidos como respuestas vasculares y el tercero como respuesta celular.

En esta clase veremos las respuestas vasculares.

DefinicionesMicrocirculación: corresponde al lecho vascular conformado por las arteriolas, los capilares y las vénulas postcapilares. Todas ellas son muy sensibles a los diversos mediadores de la inflamación tanto endógenos como exógenos. Es en este nivel es donde se producen los fenómenos propios de la respuesta inflamatoria aguda.

TransudadoTransudado: es un : es un líquido, que sale del líquido, que sale del intravascular hacia el intravascular hacia el intersticiointersticio, pero es , pero es pobre en proteínaspobre en proteínas, , con una con una baja densidadbaja densidad. . Corresponde a un Corresponde a un ultrafiltrado del ultrafiltrado del plasma de la sangreplasma de la sangre y y es secundario a un es secundario a un desequilibrio entre las desequilibrio entre las fuerzas hidrostáticas fuerzas hidrostáticas en cada uno de los en cada uno de los extremos de los extremos de los componentes de la componentes de la microcirculaciónmicrocirculación. .

En estos casos, la En estos casos, la permeabilidad del permeabilidad del endotelio es endotelio es

NORMALNORMAL

Exudación o exudado:

es la salida de líquido, proteínas y células desde el intravascular (dentro de los vasos) hasta el tejido intersticial o las cavidades del organismo.

Exudado fibrinoso del pericardio

Si este líquido se recoge y se analiza, se verá que presenta una

ALTA ALTA CONCENTRACIÓN CONCENTRACIÓN DE PROTEÍNASDE PROTEÍNAS, células, detritus celulares y una DENSIDAD ALTA.

La presencia de exudado significa que se ha producido una ALTERACIÓN DE LA PERMEABILIDAD DE LOS VASOS DE PEQUEÑO CALIBRE en el área de la lesión.

Edema: es el exceso de fluido, ya sea exudado o transudado en el intersticio o en las cavidades

Pus: es un exudado de origen inflamatorio rico en leucocitos, preferentemente neutrófilos y detritus celulares.

Exudado purulento del pericardio

Peritonitis

Empiema pleural

ALTERACIONES VASCULARES Alteraciones en el flujo sanguíneo y en el calibre de los vasos Se inician en forma muy precoz luego de la lesión y siguen un orden determinado.Para comprender los fenómenos vasculares primero hay que decir unas cuantas palabras respecto a las fuerzas involucradas en la filtración y reabsorción capilar. 

Fuerzas de Starling

Son las fuerzas que gobiernan la filtración y la reabsorción a través de la membrana semipermeable que viene a ser el endotelio capilar.

Son 4 fuerzas:

Presión hidrostática capilar

Presión oncótica capilar

Presión hidrostática intersticial

Presión oncótica intersticial

La presión hidrostática capilar predomina en el extremo arteriolar y la presión

oncótica del plasma en el extremo venular.

La vasodilatación primero se inicia en las arteriolas, abriendo nuevos lechos

capilares. Esto lleva a un aumento del flujo sanguíneo, lo que explica el calor y el

rubor.

La vasodilatación es iniciada por la acción de varios mediadores, principalmente histamina y óxido nítrico, en la musculatura lisa vascular.

Al salir agua, la sangre tiende a concentrarse y las proteínas del plasma sanguíneo, ejercen un fuerza que tiende a hacer retornar el agua que escapó de vuelta al intravascular: es la llamada presión

oncótica de las proteínas del plasma.

Verde: presión oncótica de las proteínas del plasma (normal: 12 mm. Hg.)

Inicialmente, en la pared de la arteriola existe una presión dada por el avance de la sangre, esta presión se traspasa a la pared de la arteriola y se denomina presión hidrostática capilar ; tiende a que salga líquido de la sangre hacia el intercelular.

Rojo: presión hidrostática arteriolar (normal:32 mm.Hg)

Entonces, si uno lo imagina, al inicio de la microcirculación salen agua y solutos pequeños que pasan la intersticio y en las vénulas, se recogen agua y otros solutos que recirculan.

De la misma manera, en el extracelular o intersticio también hay agua y proteínas.

En ese caso el agua ejerce una presión que tiende a hacer entrar agua al capilar (presión hidrostática intersticial) y las proteínas, por el contrario, tienden a retener el agua en el intersticio (presión oncótica intersticial).

Es el juego de estas cuatro presiones las que determina la salida y entrada de agua en los espacios intersticiales y es un mecanismo patogénico clave para comprender la generación del edema y en el mecanismo normal de intercambio de solutos, nutrientes, oxígeno e información entre la sangre y los tejidos y de los tejidos entre sí.

Los mecanismos de alteración del flujo sanguíneo son:  Vasodilatación que se inicia en las arteriolas y que abre nuevos lechos vasculares cerrados hasta ese momento en el foco de la lesión.

Esta vasodilatación, provoca el aumento del flujo de sangre a esa zona lo que explica el rubor y el calor.

A. Microcirculación normal.B. Microcirculación en la inflamación aguda: presión hidrostática arteriolar sube a 50 mm. Hg., lo que aumenta la presión hidrostática capilar y la venosa (esta última a 30 mm Hg.)

Después de la vasodilatación, se pasa a una fase de lentitud o retraso de la circulación, con aumento de la aumento de la permeabilidad vascularpermeabilidad vascular, con , con salida de líquido rico en salida de líquido rico en proteínas desde la sangre al proteínas desde la sangre al intersticiointersticio..

Como sale líquido, las células del intravascular se concentran, aumentando las viscosidad de la sangre. En esta fase se observan capilares llenos de glóbulos rojos o estasis. Vasodilatación y exudado Vasodilatación y exudado

alveolaralveolar

En ese momento, los glóbulos blancos, predominantemente neutrófilos se adosan al endotelio en un fenómeno denominado marginación leucocitaria.

Estos neutrófilos se adhieren al endotelio por medio de proteínas específicas de unión, atravesando la pared del endotelio y orientándose hacia el foco de lesión.

Marginación leucocitaria Marginación leucocitaria en pared venularen pared venular

Todos estos acontecimientos ocurren en un período de tiempo dependiente de la intensidad del estímulo.

En casos de noxas leves, todo el proceso se observa en 15 a 30 minutos. Pero si la lesión es muy intensa, todo sucede en pocos minutos.

Aumento de la permeabilidad vascular 

El El aumento de la aumento de la permeabilidad de los permeabilidad de los vasos es la característica vasos es la característica principal y de mayor principal y de mayor especificidad de la especificidad de la inflamación agudainflamación aguda..

La pérdida de líquido rico en proteínas reduce la presión osmótica del intravascular y aumenta la del intersticio. Sumado a esto, la vasodilatación aumenta la presión hidrostática capilar.

Ambos factores, presión oncótica alta en el intersticio y alta presión hidrostática vascular, favorece una importante salida de líquido desde los vasos al intersticio y su acumulación o edema.

El aumento de la permeabilidad capilar se relaciona estrechamente con la integridad del endotelio.

La alteración del endotelio es el hecho hecho cardinalcardinal del aumento de la permeabilidad vascular.

Este aumento de permeabilidad está dado por diversos mecanismos:

Mecanismos de aumento de la permeabilidad vascular:

1.-Contracción de las células endoteliales venulares con ensanchamiento de las uniones intercelulares y aparición de aberturas intercelulares.

Este es el mecanismo más común por el cual se atraviesa el endotelio, es activado por la histamina, leucotrienos, etc..

Este suceso aparece rápidamente luego de la exposición al mediador químico, es de corta duración (15 a 30 minutos) y reversible. Se denomina respuesta inmediata transitoria.

Se ha visto en experimentos, que algunos mediadores de la inflamación como la interleukina 1, el factor de necrosis tumoral y el interferón gamma, activan un mecanismo en que se verifica la aparición de aberturas en las células endoteliales y que es diferente al anterior.

Se produce una reorganización del citoesqueleto de tal forma que las zonas de unión celular se retraen. Este mecanismo es más tardío (entre 4 a 6 horas) y dura 24 horas o más.

2.-Reorganización del citoesqueleto y de los mecanismos de unión intercelular (retracción endotelial).

Se observa en lesiones en que el estímulo causa daño directo con necrosis del endotelio. Entonces, la filtración se inicia inmediatamente luego de la lesión y se mantiene con gran intensidad por varias horas, hasta que se produce trombosis o reparación. Esta situación se denomina respuesta inmediata sostenida y en ella participan las vénulas, capilares y arteriolas.

3.-Lesión endotelial directa (toxinas, quemaduras), con necrosis y desprendimiento de las células endoteliales.

Un subtipo de este mecanismo es la filtración prolongada retardada, la cual se presenta tardíamente, entre 2 a 12 horas post estímulo y dura varios días. Se asocia a lesiones por rayos X, quemaduras y acción de rayos ultravioleta. Las quemaduras de sol son un buen ejemplo.

Los leucocitos se adhieren al endotelio en fases precoces de la inflamación. La acción de estas células libera radicales libres del oxígeno y enzimas proteolíticas que dañan directamente el endotelio, con el consiguiente aumento de la permeabilidad.

4.-Lesión endotelial mediada por leucocitos.

5.- Filtración a través de los capilares en organización

Ya vimos que la inflamación se caracteriza por estar muy ligada al proceso de reparación tisular. Durante la reparación se forman nuevos capilares (proceso conocido como angiogénesis), los cuales inicialmente carecen de uniones intercelulares, por lo que tienen una permeabilidad aumentada. Esto explica el edema que se observa durante el proceso de curación de heridas.

Un nuevo mecanismo descrito es el aumento de la transcitosis a través del citoplasma endotelial. La transcitosis se produce a través de canales consistentes en nidos de vesículas y vacuolas (el llamado organelo vesiculovacuolar), muchas de las cuales están cercanas a las uniones intercelulares.

Todos los procesos ya vistos son identificables por separado, pero al momento de enfrentar la respuesta inflamatoria todos actúan al mismo tiempo.

Por ejemplo, en la quemadura por calor (alguien puso la mano en la ampolleta prendida), se produce contracción endotelial, pero simultáneamente necrosis del endotelio de la zona afectada y lesión directa por los leucocitos que acuden al foco lesional. Además, de inmediato se inició la reparación de los tejidos dañados, con formación de tejido de granulación, rico en capilares sin uniones intercelulares, por lo que la pérdida de líquidos es mayor.