7.1 MESA REDONDA: CÁNCER DE COLON Y RECTO

Cáncer Colorrectal. Objetivos para una nueva década: una lucha integral multidisciplinar

Eduardo Díaz-Rubio

Servicio de Oncología Médica

Hospital Clínico San Carlos, Madrid.

El cáncer colorrectal constituye hoy en día una gran problema epidemiológico en España, con una incidencia anual de más de 25.000 casos (16% de todos los cánceres) y una mortalidad superior a 12.000 (13% de todos los cánceres). Lo anterior supone que cuando se analiza conjuntamente en la mujer y en el hombre el cáncer colorrectal se convierte en el tumor que presenta una mayor magnitud.

La buena noticia es que el cáncer colorrectal se puede evitar, se puede diagnosticar de manera temprana y se puede curar. Concretamente la supervivencia en España a los 5 años es del 61.5% según el estudio Eurocare 4 correspondiente al periodo 2000-2002, lo que supone un incremento en 11 puntos respecto a los datos del periodo de 1990-1994.

Estos resultados han sido debido a la integración de los diferentes tratamientos (cirugía, quimioterapia y radioterapia) y a la posibilidad de realizar diagnósticos más tempranos y más fiables. No obstante existe una gran variabilidad entre los diferentes hospitales e incluso a veces dentro del propio hospital dependiendo de “la puerta por la que entre el paciente”.

Al objeto de mejorar los resultados anteriores y de dar cabida a la demanda de la sociedad y del paciente en todos los aspectos que comprende el cáncer colorrectal, el futuro pasa por garantizar una atención multidisciplinaria en la que participen todos los profesionales expertos procedentes de distintos sectores y especialidades. Hasta hace bien poco la estructura de nuestro sistema sanitario ha hecho difícil articular la concepción multidisciplinar de la atención oncológica tanto para el proceso diagnóstico como terapéutico. Además de lo anterior es preciso significar que ha faltado una conexión adecuada entre los niveles asistenciales implicados en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento del cáncer. Toda esta problemática ha sido bien recogida por la Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud aprobada de manera definitiva en el año 2006.

Según la Estrategia en lo que se refiere a la atención multidisciplinaria es preciso que todo paciente diagnosticado de cáncer deba disponer de un plan terapéutico global y personalizado, planificado en su totalidad. Para ello se insiste en que dicho plan debe haber sido consensuado con la participación de todos los especialistas implicados en el marco de un comité de tumores.

La Estrategia o Plan de Cáncer marcó como prioritarios 20 objetivos, 37 acciones y 20 indicadores. De ellos en el apartado de atención al paciente marcó los siguientes objetivos relacionados con la participación multidisciplinar de los profesionales:

• Objetivo 10: Los pacientes diagnosticados de cáncer serán tratados en el marco de un equipo multidisciplinario e integrado y con un profesional que actúe como referente para el paciente a lo largo del proceso de atención hospitalaria. La decisión terapéutica debe estar basada en las guías de práctica clínica y protocolos de cada centro hospitalario, para cada tipo de tumor. El proceso terapéutico debe finalizar con un informe global que será entregado al paciente.

• Objetivo 12: Los centros hospitalarios que ofrezcan tratamiento oncológico pondrán en marcha comités de tumores que planteen la decisión terapéutica previa al tratamiento y establezcan un plan terapéutico global, en el que participen los profesionales implicados en el proceso diagnóstico y terapéutico del cáncer (según el volumen de casos, los comités de tumores serán específicos por localización tumoral).

• Objetivo 13: Los centros hospitalarios que traten pacientes con cáncer, establecerán una metodología de evaluación de resultados clínicos de los pacientes tratados total o parcialmente en dicho centro que permita evaluar: supervivencia según estadio en el diagnóstico, el porcentaje de recidivas y la mortalidad quirúrgica a los 30 días o dentro del mismo ingreso hospitalario.

En el año 2008 se llevó a cabo una evaluación de la Estrategia a través del análisis de los indicadores previamente establecidos. En el apartado de medicina multidisciplinaria concretamente fueron dos:

1.- Existencia de guías de práctica clínica implantadas o en fase de elaboración

2.- Porcentaje de centros con comités de tumores existentes en cada CC.AA.

Respecto a las guías de práctica clínica se pudo ver que el 72% de las CCAA las tenían implantadas, si bien evaluadas por metodología GuiaSalud solo ocurría en el 22% de los casos, llegándose a la conclusión de que mientras unas CCAA han hecho muy bien sus deberes otras iban con mucho retraso e incluso algunas aún no habían comenzado.

En cuanto al porcentaje de hospitales que tenían un comité de tumores se situaba en el 60%, lo que desde luego deja un campo de mejora incuestionable.

Es preciso considerar que no basta con crear un comité de tumores que consensúen guías, protocolos y vías de atención, sino que es preciso un verdadero trabajo de campo en el día a día donde existan sesiones clínicas de trabajo en las que se analicen los casos concretos.

A nuestro juicio los profesionales implicados en el manejo del cáncer colorrectal serían los médicos de familia, los internistas, los digestólogos, los cirujanos, los oncólogos médicos, oncólogos radioterapéutas, patológos, y los relacionados con las técnicas de imagen. En cuanto a las áreas comunes de trabajo en el cáncer colorrectal deberían ser las siguientes: 1) cribado, 2) consejo genético, 3) estrategia diagnóstica, 4) estrategia terapéutica, 5) proyectos de investigación, 6) ensayos clínicos, y 7 ) programas de formación del MIR y del postgrado. Obviamente el grado de implicación en cada institución de los distintos especialistas estará en función del tema que se trate y teniendo en cuenta siempre el beneficio de la sociedad y del paciente.

Un último aspecto que debe analizarse en profundidad de cara al futuro es la creación de unidades funcionales en las que los especialistas estén integrados de una manera real, si bien para llegar a esta situación será preciso previamente haber conseguido una verdadera colaboración desde los servicios implicados. Distintas fórmulas de gestión como las unidades clínicas o los institutos pueden ser una herramienta válida para potenciar los comités de tumores y en su caso las unidades funcionales.

Finalmente cabe decir que la administración deberá dotar de recursos y herramientas necesarias a estos grupos de trabajos monográficos y que todo lo anterior debe convertirse en un objetivo institucional.

Colonoscopia: Una vieja técnica para una nueva indicación.

Adolfo Parra Blanco.

Unidad de Endoscopia, Servicio de Aparato Digestivo.

Hospital Universitario Central de Asturias.

La colonoscopia es la técnica más exacta para el estudio de la patología neoplásica precoz del colon, ya que permite la observación de la mucosa colónica con imagen de alta calidad, así como la toma de muestras para biopsia y la extirpación de lesiones.

Como ocurre con cualquier otra técnica, existen diferentes grados de calidad de la colonoscopia, en los que influyen el personal que realiza la prueba, el instrumento empleado, los accesorios utilizados para realizar técnicas complementarias, etc. Podemos esperar que diferentes grados de calidad proporcionen resultados dispares, lo que incluye la detección o no de lesiones (especialmente de las de tipo plano, que son de más difícil identificación), o la posibilidad o no de extirpar lesiones endoscópicamente.

En la actualidad la aparición del cribado del cáncer colorrectal (CCR) obliga a replantearse qué estándares de calidad debemos exigir a la colonoscopia. Sin olvidar que el resultado de una colonoscopia de cribado puede determinar diferentes recomendaciones para el seguimiento según se hayan detectado o no lesiones, debe considerarse también que toda colonoscopia debería realizarse con los mismos parámetros de calidad, sea con indicación de cribado o no, especialmente en personas en edad de riesgo de desarrollar CCR.

En la presentación se revisarán los aspectos que pueden tener una relación más estrecha con la calidad de la colonoscopia, tanto en su vertiente diagnóstica como terapéutica. Se tomarán para ello como referencia las recomendaciones existentes (especialmente de la ASGE/ACG), y los protocolos empleados en el National Cancer Center de Tokio, como institución líder mundial en este campo.

Colonoscopia diagnóstica:

Desde finales de los años 90 se ha venido demostrando la existencia de lesiones neoplásicas colónicas de tipo plano no sólo en Japón pero también en el mundo occidental. Esto obligó a los endoscopistas occidentales a replantearse si estaban haciendo todo lo necesario para poder detectar dichas lesiones. Como se sabe, las lesiones planas (y especialmente las de tipo deprimido) presentan un mayor riesgo de malignidad, y se localizan preferentemente en el colon proximal. Es muy probable que las limitaciones de la colonoscopia para prevenir el CCR proximal sean debidas a dificultades para detectar dichas lesiones.

- La calidad de la limpieza para la colonoscopia es un factor limitante y clave para el éxito de la prueba. El objetivo debe ser conseguir la limpieza total de la mucosa colónica, en toda su extensión. Se ha demostrado que la administración total o parcial del agente para la preparación pocas horas antes de la colonoscopia proporciona un mejor grado de limpieza especialmente en el colon proximal, una

mayor detección de adenomas, y de lesiones planas. En las instituciones japonesas se administra la preparación 2-3 horas antes de la colonoscopia. A pesar de existir suficiente evidencia en este sentido, aproximadamente el 80% de las colonoscopías en horario de mañana en nuestro país reciben toda la preparación el día anterior.

- La técnica de inserción en la colonoscopia se considera también importante, ya que debemos conseguir introducir el endoscopio hasta el ciego con el endoscopio rectificado, sin bucles, porque se asocia a una mejor tolerancia, y facilita las maniobras finas de diagnóstico y tratamiento. Las técnica de manipulación del colonoscopio exclusivamente por el endoscopista (técnica de “una persona”) se considera recomendable para realizar técnicas que requieren elevado grado de coordinación, como la endoscopia de magnificación y las resecciones endoscópicas complejas. Esta es la técnica empleada en las instituciones japonesas actualmente.

- Debe garantizarse una buena tolerancia por parte del paciente, para lo cual debe practicarse una adecuada técnica de inserción, y emplearse sedación/sedo analgesia según sea necesario.

- La técnica de retirada y exploración debe ser meticulosa, empleando suficiente tiempo (>6 minutos), y lavando y aspirando los restos siempre que sea posible.

- El empleo de tinciones endoscópicas (cromoendoscopia) mejora la observación de las características de las lesiones planas y el diagnóstico diferencial. El método más empleado es el índigo carmín, pero actualmente existen equipos dotados de una función de cromoendoscopia virtual, bien con un cambio en las características de la luz emitida (NBI), o con un procesamiento informático de la imagen (FICE, iScan).

- El empleo de endoscopios de magnificación junto con la aplicación de cromoendoscopia facilita el diagnóstico adecuado, permitiendo predecir la naturaleza de la lesión, así como estimar la existencia de invasión profunda. Por ello estos endoscopios son útiles para establecer la indicación de tratamiento endoscópico o quirúrgico de las lesiones detectadas.

Colonoscopia terapéutica:

La forma de realizar la extirpación endoscópica de un pólipo admite múltiples posibilidades diferentes, y es inevitable que las preferencias individuales y experiencia de cada endoscopista resulten en la elección del método aplicado, y probablemente también en el resultado final. Prácticamente no existen estudios aleatorizados que comparen diferentes técnicas endoscópicas o accesorios para llevarlas a cabo, exceptuando unos pocos trabajos que evalúan la utilidad de diversas acciones para prevenir la hemorragia postpolipectomía. De cualquier forma, el objetivo debe ser extirpar las lesiones de forma eficaz y segura, y se debe disponer del consentimiento del paciente para llevar a cabo las intervenciones terapéuticas específicas.

Los pólipos detectados deben clasificarse según su aspecto macroscópico (Clasificación de París) y tamaño. Esto ayuda a estimar el estadío de las lesiones (existencia o no de invasión profunda >1000µm a submucosa).

Los pólipos de pequeño tamaño (<5 mm) pueden extirparse por diferentes métodos, que han sido insuficientemente comparados.

Aunque el objetivo ante un pólipo debe ser su extirpación en bloque para facilitar el diagnóstico histológico, en algunos pólipos grandes puede ser recomendable la

extirpación en múltiples fragmentos para evitar complicaciones. Para tratar lesiones de tipo plano se emplea la técnica de mucosectomía, inyectando soluciones en la submucosa.

Algunas lesiones no malignas deben ser remitidas para tratamiento quirúrgico por la dificultad técnica para tratarlas endoscópicamente (insuficiente elevación tras la inyección submucosa, extensión sobre más de dos pliegues, localización cecal afectando a la válvula, etc). La Disección Endoscópica Submucosa, técnica compleja que permite extirpar en bloque lesiones prácticamente sin límite de tamaño, es en Japón el método de elección para el tratamiento del Cáncer Gástrico Precoz intramucoso. En los últimos 5 años se ha aplicado también el neoplasias colorrectales con buenos resultados en manos expertas. Está indicada en lesiones planas de >2-3 cm, y en adenomas recurrentes tras polipectomía incompleta. Sin embargo en la curva de aprendizaje la tasa de complicaciones es elevada. Su aplicación en nuestro medio sería posible sólo después de suficiente entrenamiento, incluyendo práctica en modelos animales.

Tratamiento quimioterápico y radioterápico del cáncer de colon y recto: estándares y nuevas perspectivas.

E. González-Flores

FEA de Oncología Médica.

Hospital Universitario “Virgen de las Nieves”. Granada

El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera neoplasia maligna en frecuencia y la segunda causa de muerte por cáncer en los países occidentales. En las últimas décadas se ha producido avances de interés en todos los niveles: se conocen mejor los perfiles genéticos y algunas de las mutaciones implicadas, la introducción de la imagen funcional para la estadificación y la evaluación de los tratamientos empleados, la utilización de nuevos agentes diana específicos y el uso de nuevos factores pronósticos y predictivos de respuesta a tratamientos oncológicos.

El cáncer de colon y recto son entidades que si bien tienen la misma estirpe histológica, desde el punto de vista biológico, patrón de recaída, tratamiento quirúrgico y pronóstico pueden ser considerados como entidades diferentes.

En el momento del diagnóstico, el cáncer de colon está limitado a la pared colónica, sin infiltración de los ganglios regionales (estadios I y II) o con invasión de los mismos (estadios III), en el 75-80% de los pacientes. Tras la extirpación radical del tumor primario, la supervivencia global (SG) a 5 años varía según el estadio inicial, siendo superior al 90% en los estadios I y disminuyendo al 27% en los estadios IIIc, si no se administra tratamiento adyuvante.

La quimioterapia adyuvante se administra con la finalidad de erradicar la enfermedad micrometastásica y aumentar, de este modo, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. La adición de oxaliplatino al 5Fu reduce el riesgo de recaída en un 21-23% cuando se compara con un esquema sin oxaliplatino, por tanto, esquemas tipo FOLFOX ó FLOX se han convertido en el tratamiento estándar actual de los estadios III. Ante la falta de consenso sobre el valor de la quimioterapia adyuvante en los estadios II las recomendaciones de diferentes paneles de expertos no aconsejan su uso rutinario dado la falta de beneficio significativo en supervivencia global. Diferentes factores pronósticos deben ser considerados de forma individualizada para el uso del tratamiento quimioterápico adyuvante en esos pacientes: T4, grado de diferenciación, perforación, invasión vascular ó linfática y número de ganglios analizados.

La presencia de inestabilidad de microsatélites y los defectos en la reparación del DNA, la expresión de timidilato sintetasa, la sobreexpresión de p53, ki 67, la mutación de k-ras, la pérdida de heterozigosidad del cromosoma 18, la expresión de determinados perfiles genéticos y de marcadores moleculares.. se están estudiando como factores pronósticos y/o predictivos en cáncer de colon. El papel de cetuximab y bevacizumab, dos anticuerpos monoclonales con actividad demostrada en enfermedad metastásica, están investigándose actualmente.

A diferencia del cáncer de colon en el cáncer de recto el primer lugar de recaída tras la cirugía se distribuye por igual a nivel local y a distancia. El manejo del cáncer de recto exige un abordaje multidisciplinar que permita la individualización del tratamiento y la selección de pacientes candidatos a terapias combinadas en base a la localización, estadio y resecabilidad del tumor. Esta estrategia, asociada a la optimización de la cirugía, quimioterapia y radioterapia, ha permitido que en las últimas décadas la recurrencia local haya descendido desde un 50% a menos de un 10% y la supervivencia global haya aumentado de un 50 a casi un 80% en los pacientes con cáncer de recto no metastásico. El desplazamiento de la radioquimioterapia desde la adyuvancia a la neoadyuvancia se debe a la teórica superioridad que supone en términos de eficacia y toxicidad. Si bien no existe impacto sobre la SG, el uso concomitante de radioquimioterapia preoperatoria determina un aumento de la respuesta completa patológica, disminución de la recaída local y una mayor tendencia a la tasa de cirugía conservadora.

Sin embargo los avances actuales van dirigidos a una mayor selección de los pacientes utilizando la biología molecular, la incorporación de nuevas técnicas de imagen, la potenciación de la eficacia del tratamiento mediante la integración de nuevos fármacos y nuevas técnicas de irradiación. La farmacogenómica y la radiogenómica nos permitirán elegir el mejor fármaco y el esquema de radiación ideal en base a la predicción de respuesta y toxicidad.

En las últimas décadas el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado ha experimentado cambios sustanciales que han conllevado un beneficio consistente en términos de tasa de control de la enfermedad, supervivencia libre de progresión y supervivencia global de los pacientes.

La estrategia del tratamiento debe tener en cuenta no sólo qué factores pronósticos se presentan en cada caso sino también qué objetivos se persiguen. Se han definido distintos subgrupos de pacientes en los cuales los objetivos terapéuticos son claramente diferentes: en el grupo de pacientes con enfermedad metastásica resecable o potencialmente resecable el objetivo terapéutico ha de ser la curación, que en muchas ocasiones conseguimos convirtiendo en resecable enfermedad inicialmente irresecable, tras el uso de esquemas de quimioterapia en combinación con nuevos fármacos que consiguen elevadas tasas de respuesta. Por otro lado en el subgrupo de pacientes con enfermedad irresecable el objetivo del tratamiento ha de ser prolongar la supervivencia y conseguir el mejor control de la enfermedad manteniendo la calidad de vida.

Basándonos en los resultados consistentes de diversos ensayos clínicos y metanálisis, la mejor aproximación a la consecución de estos objetivos pasa por ofrecer a la mayoría de nuestros pacientes los esquemas de tratamiento más eficaces como primer tratamiento para la enfermedad avanzada. Así, la combinación de irinotecán u oxaliplatino con FU en infusión continua ha demostrado ser, hasta el momento actual, el esquema de quimioterapia más activo en enfermedad avanzada.

El conocimiento más profundo de las bases moleculares del cáncer ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas contra dianas celulares que interfieran en la transmisión de la cascada de señales de la membrana celular hasta el núcleo. Estas señales regulan los procesos de diferenciación, proliferación, división y supervivencia celular. Las dos dianas más importantes en cáncer colorrectal son el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Cetuximab y Panitumumab se unen selectivamente a

EGFR, con mayor afinidad que sus ligandos naturales, reducen la expresión de EGFR e interfieren con la transmisión de varias vías de señalización. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el proceso de angiogénesis tumoral. La asociación de estas nuevas dianas terapéuticas a esquemas de quimioterapia con oxaliplatino o irinotecán ha demostrado impacto en la supervivencia e importantes tasas de respuesta en pacientes con CCR avanzado y deben ser considerados como primera opción de tratamiento.

Por último, disponemos de marcadores biológicos que pueden ayudarnos en la selección de determinados fármacos, en este sentido la determinación del oncogén K.ras permite seleccionar el subgrupo de pacientes que se benefician de tratamiento con Cetuximab o panitumumab. En los pacientes con K-ras nativo el uso de un agente antiEGFR ha demostrado un importante beneficio mientras que los pacientes K.-ras mutado no se benefician de su uso.

Las líneas de investigación futura han de ir dirigidas a identificar un mayor número de factores predictivos de respuesta que nos permitan seleccionar adecuadamente a los pacientes y una tendencia al tratamiento individualizado.

7.2 SOCIEDAD ESPAÑOLA DE GASTROENTEROLOGÍA HEPATOLOGÍA Y NUTRICIÓN PEDIÁTRICA

Inhibición de la secreción ácida gástrica en pediatría

Prof. F. Argüelles Martín

S. de Gastroenterología Pediátrica

Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

El espectro de las enfermedades relacionadas con el ácido en pediatría incluye la enfermedad por reflujo gastroesofágico, úlcera péptica gástrica y duodenal, gastritis y duodenitis y entidades menos frecuentes como el síndrome de Zollinger-Ellison

En los últimos veinte años hay dos descubrimientos de extraordinario interés en relación con esta patología: la síntesis de los inhibidores de la bomba de protones y el haber establecido la relación entre Helicobacter pylori y la enfermedad ácido péptica.

Estos hallazgos han modificado de forma radical la historia natural y la epidemiología de estas enfermedades tanto en adultos como en niños

Alrededor de los 3-4 años de edad la producción de ácido en un niño se aproxima a la que acontece en el adulto. .El estómago contiene más de 1000 millones de células parietales capaces de producir ácido y esta producción se halla regulada por un conjunto de mediadores endógenos

La puesta en marcha de esta secreción tiene lugar por varios mecanismos: neuroendocrino vía nervio vago y acetil colina; endocrina por la producción de gastrina y pepsina y paracrina mediada por la histamina. Estas sustancias activan proteína-kinasas que ponen en marcha la bomba de protones que activa la producción de ácido en la célula parietal .

Los fármacos más utilizados para inhibir la secreción de ácido en el estómago han sido los antagonistas de los receptores de histamina y los inhibidores de la bomba de protones.

El primer fármaco sintetizado para bloquera los receptores H2 de histamina fue la cimetidina en 1976 y le siguieron ranitidina, famotidina y nizatidina. Con otros no hay experiencia en niños.

Con estos productos hay una amplia experiencia pediátrica y han sido bien tolerados, eficaces y con pocos efectos secundarios. Se ha empleado menos la cimetidina porque interfiere con el citocromo P-450 y produce más efectos colaterales endocrinológicos, a nivel del sistema nervioso y del tracto digestivo.

Estos compuestos inhiben competitivamente la secreción de ácido tras estimulación de receptores H2 de histamina. La tolerancia al efecto antisecretor ha sido bien estudiada en adultos y se establece con rapidez. La supresión de la administración de esta medicación puede dar lugar a un efecto rebote por lo que se aconseja la retirada lenta y progresiva.

Son estructuralmente similares a la histamina que suprimen la secreción gastrica de ácido al unirse de forma reversible a los receptores de histamina de la superficie de las células parietales y secundariamente ejercen una acción inhibidora de la secreción de pepsinógeno y su activación a pepsina al aumentar el Ph intragástrico.

Dado que no bloquean la activación mediada por gastrina y acetilcolina de las células parietales estos fármacos son sólo parcialmente efectivos en la inhibición de la producción de ácido fallando en el control del ácido post-prandial donde la gastrina y acetil-colina juegan un papel importante. (22)

Las dosis recomendadas de anti H2 en niños se recogen en la tabla II.

TABLA II .Dosis de anti TH2 Lactantes y niños

Cimetidina 40 mg/kg/día en 3-4 dosis

Famotidina 1 mg/kg/día en dos dosis

Nizatidina 10 mg/kg/día en dos dosis

Ranitidina 5-10 mg/kg/día en 2-4 dosis

Las indicaciones de estos antagonistas de los receptores H2 son actualmente muy limitadas por su escasa capacidad inhibitoria y por y por inducir taquifilaxia a las pocas semanas de uso.

Otras posibilidades representadasa por los anticolinérgicos selectivos M1 (pirenzepina y telenzepina, o los antagonistaa de la gastrina como proglumida, loxiglumida o benzotrip no tienen interés clínico actualmente.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES.-

La superior eficacia y seguridad de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en el control de la producción de ácido en el estómago han cambiado la estrategia terapéutica de la ERGE en adultos y niños. Pertenecen a un grupo de fármacos cuya acción es la inhibición de la producción de ácido en la vía final común metabólica de la célula parietal gástrica. La acción de los antagonistas de receptores H2 es mucho menos eficaz que la que proporciona los IBP en la supresión de la producción de ácido.

El perfil antisecretor mejor será aquél que consiga una superior inhibición ácida, máxima duración del efecto y con una mayor rapidez de acción. Esta mejor eficacia terapéutica se consigue hoy en día sin duda, con los IBP. Numerosos ensayos clínicos han demostrado la superioridad de los IBP, frente al resto de los fármacos disponibles en las enfermedades relacionadas con el ácido. Estos fármacos son: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol. Omeprazol es el que primero apareció, en la década de los 90 y supuso, desde luego, una revolución en el arsenal terapéutico. Tanto omeprazol primero como lansoprazo después han sido estudiados en niños. Sin embargo, sólo esomeprazol ha conseguido la indicación de tratamiento para la ERGE en niños mayores de 1 año.

La dosis y la indicación recomendada es la siguiente:

I.- Niños de 1 a 11 años de edad con un peso corporal de más ó igual a 10 kg:

- Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y para tratamiento de la esofagitis por reflujo, recomendándose las siguientes dosis:

- Peso entre 10 y 20 Kgs una dosis de 10 mg una vez al día durante 8 semanas.

- Peso superior o igual a 20 Kgs: se pueden administrar dosis de 10 mg ó 20 mg al día durante 8 semanas.

- Tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la dosis recomendada es 10 mg una vez al día durante un periodo de hasta 8 semanas.

II.- Adultos y adolescentes desde 12 años de edad

- La posología en pacientes desde los 12 años de edad es similar a la utilizada en adultos.

Y esto es así debido a que Esomeprazol ha demostrado su eficacia para inhibir el ácido y por tanto para controlar la ERGE. Esomeprazol nace tras un período largo de estudio como una molécula constituida por un isómero lo que permite conseguir

una mayor efectividad en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el ácido. Y es que numerosos medicamentos que se prescriben con frecuencia hoy en día, son moléculas racémicas formadas por dos isómeros. Este hecho conlleva que su eficacia y metabolización dependa de la interacción de ambos isómeros con los distintos enzimas con los que interactúa. El omeprazol no escapa a este hecho, ya que es una molécula racémica, mezcla de dos isómeros, S- R- Omeprazol. Se metaboliza en el hígado por el Citocromo P-450, pero el isómero S mantiene más metabolitos activos que el isómero R, lo que le proporciona mayor inhibición del ácido. Por este motivo surge esomeprazol constituido exclusivamente por el S- isómero, más efectivo en la inhibición del ácido porque sufre un menor paso hepático y por tanto un menor aclaramiento, permitiendo inhibir una mayor cantidad de bombas de protones.

Diversos estudios demuestran la mayor eficacia de esomeprazol frente al resto de los IBP, si bien hay que decir que han sido realizados en adultos. Rohss et al evalúan el porcentaje de tiempo en el que el pH es superior a 4, los días 1 y 5, durante el tratamiento con omeprazol 40 mg versus esomeprazol 40 mg en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Las conclusiones del estudio son que esomeprazol es capaz de inhibir el ácido gástrico durante más tiempo que el omeprazol con diferencia estadísticamente significativa tanto los días 1 y 5. Si se compara la eficacia de esomeprazol para controlar el pH intragástrico frente a los distintos IBP en pacientes con ERGE se observa que el tiempo con pH superior a 4 es mayor en el grupo de esomeprazol que en el de los otros IBP(27). Miner et al realizan un estudio muy interesante puesto que comparan el control del ácido de todos los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en sujetos con ERGE y Helicobacter Pylori negativos. Se usan dosis estándar: esomeprazol 40 mg, rabeprazol 20 mg, lansoprazol 15 mg, pantoprazol 40 mg y omeprazol 20 mg. Los resultados vuelven a ser favorables para esomeprazol observándose que si se administra 40 mg de esomeprazol al día se va a conseguir un pH intragástrico por encima de 4 durante unas 14 horas frente a 12 horas de rabeprazol, 11,8 con omeprazol, 11,5 horas con lansoprazol y 10,1 horas con pantoprazol, alcanzándose diferencia estadísticamente significativa entre esomeprazol y los demás.

La ERGE es hoy en día una de las patologías más frecuentes atendidas por el Digestivo, estimándose que hasta un 65% de los sujetos con pirosis pueden tener esofagitis, que si se complica puede inducir estenosis péptica, esófago de Barrett o incluso adenocarcinoma. Para conseguir la curación de la esofagitis es preciso siempre mantener un pH alto, tal y como lo consigue esomeprazol. En este sentido, Castell et al realizaron un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego y paralelo para evaluar la eficacia de esomeprazol 40 mg frente a lansoprazol 30 mg una vez al día en pacientes con esofagitis por reflujo durante 8 semanas. La tasa de curación resultó ser mayor en el grupo de esomeprazol que en el de lansoprazol (92,6% frente a 88,8%) siendo además más llamativa la curación en los de mayor severidad de la esofagitis. En un estudio similar al anterior compara esomeprazol 40 mg frente a pantoprazol 40 mg en la curación de la esofagitis. La tasa de curación de esomeprazol alcanza el 96% frente al 92% en el grupo de pantoprazol con diferencias estadísticamente significativas. No sólo se alcanza diferencia estadísticamente significativa a las 4 semanas sino también a las 8 semanas. Pero esomeprazol no sólo demuestra ser más eficaz en la curación sino también en mantenerla. El estudio Metropole es uno de los más importantes ya que analiza la eficacia de esomeprazol 20 mg frente a lansoprazol 15 mg durante 6 meses para mantener la curación de la esofagitis en pacientes en los que se había alcanzando dicha curación tras 4 u 8 semanas de tratamiento. El 83% de los pacientes del grupo de esomeprazol, frente al 74% del grupo de lansoprazol se mantuvieron en remisión

(diferencias con significación estadística). En el estudio COMMAND se establece por primera vez el término “a demanda” para referirse al tratamiento con esomeprazol 20 mg según las necesidades de pacientes con ERGE. Se trata de un ensayo que compara esomeprazol 20 mg a demanda versus lansoprazol 15 mg para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con RGE sin esofagitis. El trabajo concluye que esomeprazol a demanda es más efectivo para mantener libre de síntomas al paciente que lansoprazol 15 mg/día. Este trabajo marca un nuevo tipo de tratamiento en pacientes con ERGE, que sólo según lo precisen (crean que van a tener síntomas o comiencen a tenerlos) y una vez en la fase de mantenimiento, tomarán esomeprazol 20 mg, permitiendo de esta manera controlar sus síntomas.

Estudios en la edad pediátrica

La mayoría de los estudios se realizan en adultos y por tanto las guías en Pediatría se basan en estos datos, sin precisarse claramente datos de farmacocinética, indicaciones o tratamiento a largo plazo. Omeprazol es el que cuenta con un mayor número de estudios que apoyan su uso en pediatría, de una forma segura y eficaz, aunque no esté autorizado su uso en Europa y la FDA. Recientemente, la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica, ha publicado una guía clínica donde recomienda una dosificación pediátrica de 1 mg/kg/día una o dos veces al día. Lansoprazol es farmacológicamente similar a omeprazol. En España sólo se encuentra disponible en cápsulas que contienen gránulos de revestimiento entérico. La eficacia y seguridad de pantoprazol no ha sido establecida en la población pediátrica. Madrazo de la Garzaestudia la eficacia y seguridad de pantoprazol en 15 niños con esofagitis, utilizando una dosis diaria de 0,5- 1,0 mg/kg/día durante 28 días. Al término del tratamiento se observó curación endoscópica en el 47% y una mejoría al menos parcial de los síntomas clínicos. Pantoprazol fue bien tolerado y no se observaron reacciones adversas. No se ha encontrado ningún estudio realizado sobre rabeprazol en la población pediátrica.

Como se ha comentado esomeprazol es el único IBP que ha conseguido la indicación en Pediatría para la ERGE.

Existen dos estudios randomizados, que demuestran una adecuada farmacocinética y metabolización de esomeprazol, tanto en adolescentes(35) como en niños de entre 1 a 11 años. Estos extremos son explicados en el siguiente capítulo de esta monografía con mayor detalle.

En cuanto a estudios clínicos, varios son los que se han publicado recientemente demostrando su eficacia en la ERGE en niños.

Un primer estudio en niños de 1-11 años (n = 109) con ERGE demostrada por endoscopia, analiza la respuesta a esomeprazol oral 5-20 mg una vez al día durante 8 semanas. Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. Se les estratificó según el peso para recibir esomeprazol 5 ó 10 mg una vez al día (los niños que pesaban menos de 20 kg) o 10 ó 20 mg una vez al día (los niños que pesaban 20 kgs o más) durante 8 semanas. Los padres de los pacientes valoraron diariamente los síntomas de ERGE en una escala y los registraron en un diario. Además se obtuvo un análisis post-hoc de apoyo adicional de los datos de niños de 1-2 años (n = 31) tratados con esomeprazol 5 ó 10 mg durante 8 semanas.

Esomeprazol 5-20 mg una vez al día mejoró las puntuaciones de los síntomas de ERGE en un grado significativo. En la última semana, las puntuaciones medias en el diario de los pacientes de pirosis, regurgitación y dolor epigástrico disminuyeron significativamente respecto al período basal. Además en los casos de esofagitis erosiva, la mayoría de los niños experimentó una mejoría o la curación del trastorno después de 8 semanas de tratamiento. No se observaron variaciones en 2 de 11 (18,2%) niños que pesaban < 20 kg tratados con esomeprazol 10 mg ni en 1 de 10 (10,0%) niños que pesaban ≥ 20 kg tratados con esomeprazol 10 mg.

Los datos de un análisis post-hoc del estudio mencionado evaluaban los datos de 31 niños de 1 a 2 años con esofagistis severa mostrando que el 100% se había curado en la visita final.

En el otro estudio se analizaba la seguridad y la eficacia de esomeprazol 20 ó 40 mg en 148 niños con edad comprendida entre los 12 a 17 años diagnosticados clínicamente de ERGE en un ensayo multicéntrico doble ciego. El objetivo principal era recoger los posibles efectos adversos de la medicación y como segundo objetivo se propusieron analizar la mejora de los síntomas. Los pacientes o sus padres registraron la intensidad de los síntomas en un diario todos los días. Las evaluaciones durante el tratamiento se basaron en las últimas 24 horas, y la intensidad basal de los síntomas se determinó según los síntomas referidos a las 72 horas anteriores.

Los resultados fueron muy claros ya que las puntuaciones de los síntomas de ERGE registrados por los pacientes para la pirosis, dolor epigástrico y regurgitación disminuyeron significativamente (p < 0,0001) con respecto al período basal y tras el tratamiento. Además, los vómitos habían desaparecido en casi todos los pacientes en la semana 8 con esomeprazol 20 mg (96%) y 40 mg (93%). No hubo diferencias entre los grupos de dosis de esomeprazol 20 y 40 mg en el alivio de los síntomas. En cuanto a los efectos adversos se recogieron tales asociados a la medicación en un 14,9% de los niños tratados. Los más frecuentes fueron cefalea (8%), dolor abdominal (3%), diarreas y nauseas en un 2%.

Esomeprazol no sólo se ha mostrado útil en el tratamiento de la ERGE sino también para la erradicación Helicobacter Pylori en niños(39). Así en 58 niños la erradicación se consiguió en el 92% de los casos, concluyendo los autores que es una tasa de erradicación muy alta.

Por tanto, y para concluir, se puede afirmar que en el tratamiento de la ERGE en niños de 1 a 11 años, esomeprazol 10 mg 1 vez/día, es eficaz y bien tolerado (40,41). Sin duda, la formulación en sobres de esomeprazol 10 mg es cómoda y fácil de administrar en niños de esta edad y además, esta formulación puede administrarse de diversas maneras (bebida, cuchara, sonda, jeringa) en función de las necesidades del paciente, lo que facilita su uso en niños. En pacientes de edad superior a los 12 años Esomeprazol, 20 ó 40 mg 1 vez/día, controla con eficacia los síntomas de la ERGE.

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Tratamiento antiviral en niños con hepatitis B y C

Paloma Jara Vega

Servicio de Hepatología y Trasplantes

Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid

En la última década ha existido un desarrollo importante de conocimientos y nuevas terapias eficaces en la infección crónica por hepatitis B y hepatitis C.

Hepatitis B

Prevención universal en niños

Los niños, especialmente los lactantes, tienen un riesgo elevado de evolución a infección HVB crónica. La pauta de prevención para todos los recién nacidos (vacuna universal) fue recomendada por la Organización Mundial de la Salud, en todos los países. La valoración tras 15-20 años de su implantación comprueba el descenso en la prevalencia de portadores.

Las incógnitas actuales se centran en la duración de la protección de la vacuna administrada en la infancia, y está en evaluación la necesidad de dosis de recuerdo en la edad adulta. En el seguimiento a largo plazo es frecuente que no se detecte antiHBs. Los estudios en Taiwan, el país pionero en la aplicación de vacuna universal, han encontrado antiHBs indetectable en un 50-63% de sujetos vacunados evaluados a la edad de 15 a 30 años (1,2). En un estudio el 28% de los seronegativos carecían de respuesta anamnésica al recibir una dosis recuerdo de la vacuna (1). Sin embargo, a lo largo de los años en esos individuos no aumenta la tasa de portadores del virus, y menos del 4% tienen datos serológicos indicadores de haber sido infectados (antiHBc+). En conclusión, no parece necesario administrar recuerdos de la vacuna en los siguientes 20 años a su administración en la infancia (2,3).

Prevención en niños nacidos de madre portadora HBsAg+

La profilaxis especial (gammaglobulina específica-IGHB y vacuna) es muy eficaz en la prevención de transmisión de VHB en el momento del parto. Sin embargo, algunos niños nacidos de madre HBeAg+ resultan infectados. El riesgo de infección es de un 10-30% en los niños nacidos de madres con viremia alta (con DNA-VHB superior a 108 copias/ml) (4).

En España, el problema del fracaso en la prevención de transmisión vertical es poco frecuente. La tasa de gestantes portadoras de VHB es actualmente baja, un 0.1%(5) Por otra parte, en las mujeres emigrantes en España, la tasa de HBsAg+ es de 3.2% y de ellas el 28% tienen alta replicación viral (HBeAg+)(6)

Para disminuir el riesgo de transmisión, un problema importante en países de alta prevalencia en los que hasta un 50% de las gestantes más jóvenes son HBeAg+, se han efectuado recientemente ensayos de administración a la madre de inmunoglobulina antiHBs o medicación antiviral, manteniendo las medidas de profilaxis convencional al niño (HBIG+ vacuna).

Un estudio multicéntrico en China y Filipinas evaluó mujeres HBeAg+ con DNA-VHB >106 copias/ml tratadas con lamivudina 100 mg/día ó placebo desde la semana 32 de gestación y observó infección en un 6% de los hijos de las que recibieron lamivudina comparado con 12% en hijos de las mujeres que recibieron placebo(7).

En otro estudio la administración de globulina específica IGHB 200 UI cada 4 semanas desde la semana 28 de gestación tuvo la misma eficacia que administrar lamivudina 100 mg/día, reduciendo a la mitad la tasa de infección en los niños, en comparación a un grupo control (8). En un análisis de ensayos realizados en China, la administración de IGHB protege de la transmisión del virus al niño de forma significativa (OR 0.33 en la tasa de HBsAg+ en el niño a la edad de 9-12 meses)(9).

La administración de IGHB en embarazadas chinas portadoras de HBV es una práctica extendida(10). Por otra parte, en la literatura occidental, ha predominado la valoración de terapia antiviral en el último trimestre de la gestación en mujeres de riesgo (DNA-VHB >108 copias/ml) o en las que ya tuvieron un hijo infectado (en ese caso con un dintel de viremia de DNA-VHB >106 copias/ml)(11).

Además de esas opciones para casos de embarazadas con muy alta replicación viral, que en países occidentales son puntuales, se invoca como fundamental el completar las medidas de profilaxis convencional (IGHB 1 dosis y vacuna iniciadas en las primeras 12 horas de vida) y de seguimiento postvacunal en los niños nacidos de mujeres HBsAg+.La profilaxis convencional, de alta eficacia, no está siendo óptima en países desarrollados, probablemente por la baja frecuencia de niños en riesgo(12).

El tratamiento con antivirales frente a VHB durante la gestación tiene datos de su efecto en el desarrollo fetal a través de un registro voluntario internacional de fármacos antirretrovirales (disponible en http://www.APRegistry.com). En el análisis de datos en Junio 2009 la experiencia registrada con lamivudina y tenofovir no ha detectado que exista un aumento de anomalías fetales. La FDA considera fármacos contraindicados en la gestación al interferon, peginterferón, lamivudina, adefovir, entecavir. Todos ellos son fármacos en “categoría C”, por tener efecto teratógeno en

animales, aunque hay experiencia clínica con lamivudina sin que se hayan apreciado efectos dañinos lo que permite en la práctica que pueda ser indicada en gestantes, aunque no están bien calibrados los riesgos para la mujer de la retirada del fármaco tras el parto (previsible reactivación y elevación de transaminasas)(13). La FDA considera aceptables durante la gestación (categoría B) a telvibudina y tenofovir, debido a que no son teratógenos en animales, aunque no se dispone de experiencia suficiente en humanos.

Infección crónica VHB

A corto plazo la hepatitis crónica B iniciada en la infancia tiene un pronóstico favorable(14). El impacto de la enfermedad es visible a largo plazo, a lo largo de la vida adulta, por aumentar el riesgo de fallecer prematuramente por cirrosis y hepatocarcinoma. Hay muy pocos datos de la evolución longitudinal de niños infectados, exceptuando una serie de 99 casos seguidos 29 años en Italia(15). En estos pacientes, todos ellos genotipo D, el 91% HBeAg+ al ser detectados, ocurrió seroconversión en el 98% a lo largo del seguimiento, con 5.2 años de duración media de la fase de alta replicación. En un tiempo de seguimiento medio de 14 años una vez ocurrida la seroconversión, un 5% desarrollaron hepatitis HBeAg (-). Un 17% de los pacientes eliminaron el HBsAg. En esta serie hubo un 4% de pacientes con cirrosis al diagnóstico, 2 de esos 4 casos desarrollaron hepatocarcinoma. Se comprobó la posibilidad de regresión de fibrosis en casos aislados con cirrosis en la primera evaluación.

Respecto a los indicadores pronósticos en adultos, en China se han realizado importantes estudios de seguimiento de gran número de portadores(16). Muestran que la seroconversión antes de la edad de 30 años tiene mejor pronóstico, con menos posibilidades de reactivación y hepatitis HBeAg(-) en comparación a los pacientes que seroconvierten a edades mayores de 40 años. En adultos chinos, una viremia alta, superior a 105 copias/ml (>20.000 UI/ml), es el factor más determinante en la patogenia de cirrosis y carcinoma en los siguientes 20 años. El antecedente familiar de hepatocarcinoma aumenta al doble la probabilidad de esta complicación, y es más frecuente en la infección por genotipo F y C que en otros genotipos.

La importancia práctica de estos hallazgos radica en la adecuada selección de sujetos que pueden beneficiarse con la administración de fármacos. En los adultos, sobretodo a partir de 30 años, se considera importante lograr mediante tratamiento que los niveles de viremia sean bajos, lo que se asocia a mejoría bioquímica y probablemente menos riesgo de progresión a cirrosis y cáncer. Este planteamiento terapéutico es posible tras el desarrollo de fármacos antivirales de administración oral. Diferentes sociedades de Hepatología de adultos (americana, europea, asiática) han editado recomendaciones recientemente, dirigidas a ordenar la práctica clínica (17-20). Están basadas en datos de historia natural de la hepatitis crónica en

adultos, y en experiencias de los fármacos en adultos, y por ello no pueden ser aplicadas a niños de la misma forma.

Indicación de tratamiento de la hepatitis crónica B en adultos

La selección de los pacientes para tratar requiere una valoración cuidadosa de la disfunción hepática, histología y carga viral a lo largo de 6 meses. Los 3 aspectos son importantes, y la necesidad de terapias de larga duración o indefinidas matizan la indicación de tratamiento teórica (simplemente con DNA-VHB >20.000 UI/ml ó >105 copias/ml) y la restringen a los afectos de disfunción crónica con ALT>2 veces la normalidad con lesiones inflamatorias significativas (METAVIR A2 y F2). La presencia de esos grados de disfunción e inflamación indica tratamiento, a partir de una carga viral de 2000 UI/ml ó >104 copias/ml (17-21).

Son indicaciones urgentes de tratamiento la cirrosis descompensada (independientemente de cifra de ALT, con DNA-VHB detectable en cualquier valor), la cirrosis compensada (con cualquier valor de ALT si DNA-VHB >2000 UI/ml, o con ALT elevada si DNA-VHB <2000 UI/ml), la hepatitis B aguda grave en insuficiencia hepática, y las reactivaciones graves (ALT >10 veces la normalidad, con DNA-VHB detectable).

Indicaciones de tratamiento de la hepatitis crónica B en niños

Actualmente hay un estado de espera al desarrollo de los estudios de los mejores fármacos antivirales (tenofovir y entecavir) en niños. Con la experiencia disponible en pediatría, limitada a interferón alfa, lamivudina, y adefovir, se establece de forma general que es más adecuado limitar el empleo de fármacos a niños muy seleccionados, con enfermedad especialmente activa o progresiva(17-20,22).

El interferón es una opción para adelantar la seroconversión, pero asocia efectos adversos. Lamivudina induce resistencias en un 19, 49 y 64% de niños tras 1, 2 y 3 años de administración, y las mutaciones que se desarrollan podrían favorecer resistencia a los análogos de nucleósidos de nueva generación (telvibudina, entecavir) (23) . Adefovir induce resistencia en un bajo porcentaje de pacientes (en niños HBeAg+ 0% a 1 año, en uso prolongado en adultos con hepatitis HBeAg(-): 0% a 1 año, 11% a 3 años, 29% a 4 años) pero tiene menor potencia antiviral que otros y solamente ha podido demostrarse un aumento de tasa de seroconversión en los niños de más de 12 años de edad(24). La previsible necesidad de un tratamiento antiviral largo en niños con hepatitis HBeAg+, necesario hasta lograr seroconversión estable, podría inducir resistencias a adefovir, también favoreciendo resistencias a analogos de nucleótidos mejores (tenofovir).

Indicaciones nuevas de tratamiento, en niños y adultos

La disponibilidad de antivirales de mínima toxicidad ha ampliado la indicación de tratamiento a circunstancias especiales que en el pasado eran inabordables.

Los sujetos portadores crónicos con ALT normal que son sometidos a inmunosupresión (trasplantes, quimioterapia…) deben recibir un fármaco antiviral continuado para evitar la reactivación de niveles elevados de viremia VHB, que serían más difíciles de manejar una vez ocurridos. El tratamiento se mantiene hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento inmunosupresor.

En sujetos que reciben un trasplante hepático procedente de un donante antiHBc (+) HBsAg (-) debe efectuarse una profilaxis de reactivación del virus del injerto, pues a pesar de la vacunación del receptor sucede hepatitis B “de novo” en un porcentaje de 10-50% de casos, que es disminuida notablemente (a 2-3% de casos) con administración continuada de IGHB ó lamivudina desde el momento del trasplante. No hay experiencia reportada de uso de otros antivirales(25).

En otro contexto, el trasplante hepático por cirrosis debida a HBV, ó por hepatitis fulminante VHB, el tratamiento pre y postrasplante con un fármaco antiviral (idealmente entecavir o tenofovir) es necesario para evitar la reinfección en el injerto.

Fármacos recomendados en hepatitis B

El interferon, preferentemente en su forma pegilada, tiene indicación en la hepatitis HBeAg+ con el objetivo de acelerar la seroconversión. A pesar de sus conocidos efectos adversos (fiebre, pérdida de peso, depresión, etc) no causa resistencias y es un tratamiento durante un tiempo fijo (24 ó 48 semanas, con similar resultado), obtiene seroconversión en 30%, y la oportunidad de eliminar la infección (aclaramiento de HBsAg en 3% del total de tratados). En los niños no hay experiencia publicada del empleo de peginterferon en VHB.

Hay 5 fármacos antivirales orales autorizados en hepatitis B de adultos, y todos ellos tienen vigencia, sin embargo la preferencia para el inicio de tratamiento es la elección de entecavir o tenofovir(17-20, 26,27). Son los fármacos más potentes en su acción antiviral, con una tasa de DNA-VHB indetectable mediante PCR de 81% y 76% tras 1 año en pacientes HBeAg+, acompañada de mejoría funcional e histológica. La seroconversión tras 1 año de tratamiento es de 21% para ambos fármacos. En pacientes que no han recibido otros antivirales previamente, la frecuencia de aparición de mutaciones virales que confieren resistencia es mínima (<1%). La dosis para adultos es de 0.5 mg/día (entecavir) y 300 mg/día (tenofovir).

En los niños que requieren su aplicación la dosis se adapta a la superficie corporal. Todos los antivirales frente a hepatitis B requieren modificaciones en insuficiencia renal.

La toxicidad de los fármacos es baja, con excepcionales comunicaciones de acidosis láctica, rabdomiolisis, toxicidad tubular o descenso del filtrado glomerular. La cautela en la indicación deriva de la inducción de resistencias, de la necesidad de buen cumplimiento en tiempos de administración prolongados durante años en la mayoría de pacientes, y de la reactivación de la enfermedad si se interrumpe el tratamiento, con posibilidad de una hepatitis grave.

Hepatitis C

La prevención ha disminuido los casos de infección nueva en países desarrollados, por la exclusión de transmisión parenteral (28). La infección madre-hijo es la vía de infección de los niños, sin que se hayan producido nuevos métodos preventivos(29). Un 3-10% de los hijos de madres con RNA-VHC + adquieren la infección, la tasa de cronificación es del 80%(30). La eliminación espontánea se ha observado hasta el 7 año de vida (31), es más frecuente en infecciones por genotipo 3.

Hepatitis crónica C en niños

Las casuísticas de niños son concordantes en mostrar leves alteraciones funcionales y cambios histológicos predominantes de inflamación y fibrosis poco llamativas (32-34). No existe uniformidad en hallar factores predictores de evolución de la fibrosis en diversas series infantiles, otra enfermedad de base es el principal factor de severidad (35).

El pronóstico de la hepatitis crónica C en niños es bueno a lo largo de la edad pediátrica(36). No obstante, ha habido recientes descripciones de casos severos en niños. En Italia, de 332 niños de una cohorte, un 1.8% mostró signos de hepatopatía avanzada sintomática(37). Dos de los 6 niños afectos tenían menos de 5 años de edad. Otros autores han descrito cirrosis complicada con hepatocarcinoma en edad pediátrica(38). Una revisión de niños americanos trasplantados por hepatitis C desde 1988 indica que los casos graves mayoritariamente tienen más de 10 años de edad (39).Por motivos ignorados la lesión severa puede desarrollarse en tiempos muy cortos de infección.

La valoración óptima de la enfermedad en niños sigue requiriendo practicar una biopsia hepática. Comienza a haber alguna experiencia con métodos no invasivos de evaluación de la fibrosis (elastografía, Fibrotest, Actitest), que de momento permite conocer las diferentes circunstancias que inciden en una mala correlación con los hallazgos histológicos(40).

Tratamiento de hepatitis crónica C

a. Indicación en niños

El objetivo del tratamiento es lograr la curación de la infección crónica, por lo que puede plantearse a todos los niños mayores de 3 años que no tengan contraindicaciones para recibir los fármacos (crisis, enfermedad renal avanzada, citopenias, depresión) (36). En la mayoría de niños existe indicación de tratar y la cuestión es decidir el momento más adecuado para el tratamiento. En la experiencia disponible no hay diferencia de resultados dependiendo de la edad, por tanto no obtiene más respuesta tratar a niños pequeños. El tratamiento está contraindicado (y no está autorizado) en niños menores de 3 años, por descripciones de diplejia espástica relacionada con interferon en niños pequeños tratados por otras indicaciones. Hay afectación del crecimiento durante el tratamiento, y la edad de estirón puberal no es un momento adecuado para tratar si no hay gravedad de la hepatopatía. En orden práctico la edad más aconsejable es entre 6 y 10 años. La elección de tratar en edad infantil o adulta tiene el argumento de evitar un handicap social o psicológico, y de evitar que la actuación terapéutica pueda retrasarse demasiado con riesgo de avance de la enfermedad.

Los riesgos del tratamiento son los efectos adversos habituales de interferón (fiebre, pérdida de peso, neutropenia), el mal crecimiento durante el periodo de tratamiento, no siempre con recuperación posterior al percentil basal, depresión y el desencadenamiento de trastornos clínicos de función tiroidea, permanentes o transitorios. De forma excepcional pueden ocurrir enfermedades de base autoinmune (diabetes, hepatitis autoinmune,PTI..).

b. Diseño del tratamiento

La terapia aceptada en niños (FDA 12/2008, EMEA 12/2009) es la combinación de peginterferon con ribavirina, el mismo aceptado en adultos con hepatitis crónica C(41). En genotipo 2 ó 3 se aplica 24 semanas, en genotipo 1 ó 4 (y 3 con viremia alta) se administra 48 semanas. En genotipos 1 ó 4 la duración del tratamiento depende de la respuesta virológica precoz, solamente se completa el tiempo pautado en los que tienen RNA-VHC negativo o con caída de al menos 2log a la 12 semana de tratamiento; en la evaluación a la semana 24 la persistencia de RNA-VHC es también motivo de suspender el tratamiento(41,42).

c. Respuesta a tratamiento combinado

La experiencia reciente incluye dos ensayos en niños, que han permitido la autorización de uso(43,44). En el ensayo completamente publicado, 107 niños (72 g1, 15 g2, 15 g3 y 5 g4) recibieron PEG-IFN alfa-2b (60 µg/m2) una vez por semana y ribavirina 15 mg/kg/día (40). El 70% de los niños tenían una transmisión vertical de la infección. El genotipo fue el factor principal implicado en la respuesta a tratamiento. Hubo respuesta virológica sostenida en el 53% de los niños con genotipo 1, 93% de casos con genotipo 2, 93% en genotipo 3 y 80% genotipo 4(43). A pesar de lo estipulado, la mayoría de niños con genotipo 3 tenían viremia alta pero solamente recibieron tratamiento durante 24 semanas, con una alta respuesta.

Los niños más difíciles de tratar son genotipo 1. En el análisis de esa población se observó que una viremia basal menor de 600.000 UI/ml (<2 millones de copias/ml) se relacionaba con respuesta en 72%, frente a 29% con viremia más alta. Los niños con genotipo 1 que al mes de tratamiento ya mostraban RNA-VHC negativo tuvieron curación en el 89% de los casos. En niños g1, a la 12 semana hubo un 60% de casos con respuesta virológica, de ellos el 84% tuvo respuesta sostenida. La respuesta en g1 fue de 50% en niños con transmisión vertical de la infección, comparado con 80% en casos de adquisición via parenteral.No hubo diferencias en la respuesta dependiendo de la edad (menor o mayor de 12 años) o de la presencia de ALT elevada comparado con niños con cifras normales(43).

La toxicidad hematológica indicó la reducción de dosis de fármacos en un 25% de pacientes. Solamente 1 requirió la retirada definitiva, por trombopenia. La disminución de cifras de hemoglobina relacionada con ribavirina se cuantificó en 2 gr/dl de reducción media. Hubo trastornos tiroideos con necesidad de tratamiento en 5 de los 107 niños. El 70% de los niños tiene un crecimiento menor del percentil 3 para la edad durante la aplicación de la terapia.

El conjunto de hallazgos en esta serie amplia es acorde con experiencias previas y permite cuantificar mejor los beneficios y riesgos de la terapia en niños.

Perspectivas para el futuro próximo

Un estudio amplio en adultos ha detectado una relación significativa de la respuesta a tratamiento combinado con determinados polimorfismos en genes cercanos al de interferon lambda ó IL28B (45). Puede pasar a ser determinado con técnicas rápidas y formar parte de la evaluación del paciente antes de ser tratado(46). El genotipo rs12979860 CC (presente en el 40% de pacientes blancos) tiene 5.7 veces más respuesta a tratamiento(47).

Una forma de interferón genéticamente unido a albúmina, albinterferon alfa2b, se estudia para aumentar la eficacia y mejorar la tolerabilidad del tratamiento. Permite la administración cada 4 semanas y obtiene resultados de respuesta similar a peginterferon convencional (48).

Por otra parte, una línea de desarrollo de nuevos fármacos de acción antiviral específica (conocidos como STAT-C), inhibidores de proteasas NS3 o serinproteasas ha permitido iniciar ensayos en adultos asociando agentes a la terapia combinada convencional. La asociación de telaprevir, o más recientemente de boceprevir, es activa solamente en genotipo 1, y obtiene tasas de respuesta de 70% permitiendo además la reducción del tiempo de tratamiento(49-51). Los efectos adversos de los nuevos fármacos (rash, prurito, nausea, diarrea, anemia) deben ser conocidos en más detalle antes de poder iniciar ensayos en niños.

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7.3 MESA REDONDA: ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO

Rifaximina en el tratamiento de la Encefalopatía Hepática

Dra RMª Morillas y Dra. M Sala.

Servicio de Aparato Digestivo. Unidad de Hepatología. CIBERehd. Hospital

Germans Trias i Pujol. Badalona.

La encefalopatía hepática (EH) es una complicación frecuente de la cirrosis, con

gran impacto social, deteriora la calidad de vida del paciente y se considera un signo

de enfermedad hepática avanzada y por tanto, una indicación clínica para la

evaluación de trasplante hepático.

La EH puede definirse como un complejo síndrome de alteraciones neuro-

psiquiátricas que acontece en pacientes con insuficiencia hepática y/o derivación

sanguínea porto-sistémica después de la exclusión de otras enfermedades

cerebrales.

Pronóstico

La EH aparece en aproximadamente un 30 a 45% de pacientes con cirrosis y es un

indicador de mal pronóstico. En efecto, la probabilidad de supervivencia libre de

trasplante después del primer episodio de EH aguda es sólo del 42% al año y del

23% a los 3 años.

Clasificación

El Grupo de Trabajo de la Encefalopatía Hepática ha recomendado seguir la

siguiente nomenclatura de acuerdo con la etiología y la presentación clínica:

Tipo A: asociada a insuficiencia hepática aguda grave

Tipo B: asociada a la existencia de comunicaciones porto-sistémicas sin

enfermedad hepática intrínseca, y

Tipo C: asociada a cirrosis,

que según la forma de presentación se subdivide en:

EH episódica: los pacientes presentan episodios repetidos de EH separados

de periodos de normalidad neurológica. Puede ser en relación con factores

precipitantes, o espontánea. En los casos de 2 o más episodios de EH en un

año se habla de EH recurrente.

EH persistente en la que los pacientes mantienen algún tipo de alteración.

Suele considerarse como EH crónica.

Finalmente, en muchos pacientes cirróticos sin signos clínicos de EH es

posible detectar alteraciones en ciertos tests psicométricos o reconocer

cambios sutiles a nivel cognitivo o neuromuscular; lo que se ha definido como

EH mínima. La EH mínima se considera un estadio pre-clínico de la EH.

Aproximadamente el 60-80%de los pacientes con cirrosis presentan unas

pruebas psicométricas alteradas. Su presencia se asocia con un aumento en

el riesgo de progresión a EH clínica, un empeoramiento en la calidad de vida

del paciente y un aumento en las infracciones y accidentes de tráfico.

Manifestaciones clínicas

Un grupo de expertos ha considerado que la clasificación clásica de West Haven

era adecuada para definir la presencia y gradación de las alteraciones neurológicas

de la EH. En los pacientes con grado IV se recomienda utilizar la clasificación de

Glasgow para una mejor valoración del nivel del coma.

Tabla 1. Grados de Encefalopatia Hepática

I: Euforia, ansiedad, disminución capacidad atención, inversión ritmo del sueño. Flapping tremor esporádico

II: Letargia, apatía, desorientación témporo-espacial, cambios en la personalidad, trastornos de la conducta. Flapping tremor evidente

III: Somnolencia profunda, estupor, estado confusional importante, conductas inapropiadas, desorientación importante. Flapping tremor a veces inexplorable por falta de colaboración

IV: Coma (emplear escala de Glasgow para su evaluación)

Diagnóstico

El diagnóstico de EH es básicamente clínico.

Las exploraciones complementarias (electroencefalograma y/o potenciales

evocados, niveles de amonio en sangre, métodos de neuroimagen, examen del

líquido cefalorraquídeo, tests psicométricos como el de conexión numérica y otros,

determinaciones toxicológicas) sirven básicamente para excluir otras patologías que

pueden causar trastornos neurológicos en un paciente cirrótico (lesiones

estructurales del sistema nervioso, meningitis o meningoencefalitis, estados post-

críticos, intoxicaciones exógenas), o se utilizan en estudios para evaluar la posible

eficacia de ciertos tratamientos. El diagnóstico de EH se hace por lo tanto por

exclusión de otras causas en un paciente cirrótico conocido que presenta

alteraciones neurológicas compatibles. Excepcionalmente la EH puede ser la

primera manifestación de una cirrosis previamente desconocida. Es obvio que en

este caso la atribución de los signos y síntomas del paciente a una EH puede ser

muy difícil.

Patogenia

La patogenia de la EH no es del todo conocida, aunque un tema central de todas las

hipótesis actuales es que el acúmulo de amonio, predominantemente obtenido del

intestino, juega un papel importante. Se considera que las alteraciones del sistema

nervioso central son secundarias a los efectos del amonio, que se acumula en el

organismo como consecuencia de la insuficiencia hepática.

La flora intestinal, especialmente las especies que contienen ureasa, como las

especies de klebsiella y proteus, son una fuente importante de amoníaco en los

humanos. Además, la deaminación de la glutamina en la mucosa del intestino

delgado y, en una menor medida, la síntesis renal y del músculo también

contribuyen a la producción de amonio. En pacientes con cirrosis, el acúmulo de

amoníaco resulta principalmente del empeoramiento del aclaramiento hepático a

causa de la insuficiencia hepática o de la existencia de shunts porto-sistémicos.

Otras toxinas derivadas del intestino, como las sustancias benzodiazepinas-like,

ácidos grasos de cadena corta y media, fenoles, mercaptanos, y manganeso,

pueden interaccionar con el amoníaco para exacerbar cambios neuroquímicos.

Además, es probable que un efecto sinérgico de la inflamación también contribuya

en provocar EH.

Neuropatológicamente, la EH en la cirrosis se caracteriza más por cambios

astrocíticos que neuronales. En efecto, se ha observado en pacientes cirróticos que

han fallecido en coma hepático que presentan una alteración astrocitaria, conocida

como astrocitosis Alzheimer tipo II, lo que ha permitido formular una nueva hipótesis

fisiopatológica enfatizando el papel del edema cerebral de bajo grado en la

patogenia de la EH. De acuerdo con este modelo teórico, la entrada del amonio en el

cerebro produciría un aumento de glutamina. Esta alteración en los osmolitos

orgánicos ocasionaría en un fase inicial un edema astrocitario leve o de bajo grado,

además de un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y

alteraciones en los neurotransmisores y en el metabolismo del glucógeno, que

serían los responsables finales de la aparición de EH.

Tratamiento

1.- Medidas generales: los pacientes con EH pueden estar relativamente

conscientes y tranquilos, somnolientos, presentar cuadros de agitación-confusión,

episodios de agresividad o llegar al coma más o menos profundo. Dependiendo de

cuál sea la situación habrá que adoptar las medidas adecuadas: control de la

agitación, prevención de caídas, intubación oro-traqueal en caso de coma. Debemos

saber que el estado mental puede hacer cambios relativamente bruscos. La atención

de enfermería es fundamental en este aspecto. En los casos de grados de EH

iguales o superiores a II es necesario habitualmente poner una sonda naso-gástrica

para la administración de medicación y/o alimentación.

2. - Tratamiento del factor precipitante: Éste es el aspecto más importante del

tratamiento. De hecho, diversos estudios demuestran que es igual o más eficaz que

el tratamiento farmacológico "específico". Las medidas terapéuticas dependerán de

cuál sea el factor. Se tiene que suspender el tratamiento diurético, incluso en

aquellos casos de EH desencadenados por otros factores. Por otro lado, teniendo en

cuenta que las infecciones son muy frecuentemente causa de EH en el cirrótico, hay

que buscarlas siempre ante un episodio de EH sin causa precipitante evidente, y

empezar antibioterapia empírica debiendo hacer cultivos ante la mínima sospecha.

Si bien la identificación y corrección del factor precipitante es fundamental, en una

proporción significativa de casos de EH aguda (entre 25-30 %) no es posible

identificar ninguno a pesar de una búsqueda intencionada.

Tabla 2. Factores precipitantes de Encefalopatía Hepática

- Hemorragia digestiva

- Infecciones bacterianas

- Insuficiencia renal (deshidratación por diuréticos)

-Trastornos hidroelectrolíticos: hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis metabólica

- Constipación

- Ingesta proteica exagerada

- Uso de sustancias depresoras del sistema nervioso (p.ex. benzodiazepinas)

- Deterioro agudo de la función hepática en un paciente cirrótico (“acute-on-chronic”) después de una hemorragia digestiva, infección bacteriana, hepatitis alcohólica sobreañadida, cirugía,...

- Desconocido en un 25-30 % de casos

3.- Tratamiento específico dirigido hacia la reducción en la producción de amonio,

aumento en la fijación y/o excreción de amonio, acciones neurológicas directas y

modificación de colaterales porto-sistémicas.

3.1. Reducción del aporte nitrogenado de la dieta. Durante mucho tiempo se

había considerado una medida adecuada el mantener los pacientes cirróticos con

dietas muy restrictivas en proteínas. La malnutrición es frecuente en cirróticos y

comporta un mal pronóstico, y la reducción de la ingesta proteica puede contribuir a

aumentarla. Por otro lado, el amonio puede ser eliminado en el músculo y por lo

tanto una malnutrición puede empeorar la capacidad muscular de metabolizar

amonio. Por lo tanto, la restricción de proteínas de la dieta puede ser perjudicial, y

en un estudio reciente el curso de un episodio de EH aguda fue idéntico con dieta

hipoproteica y con dieta normoproteica (1,2 gr/kg/día) desde el primer día. El único

ensayo clínico que ha investigado los efectos de la cantidad de proteínas de la dieta

en la evolución de un episodio de encefalopatía hepática concluyó que la restricción

de proteínas no tenía efectos beneficiosos en la evolución de la encefalopatía y

empeoraba el metabolismo proteico.

3.2. Manipulación de la producción intestinal de amonio. Aunque a nivel pre-

clínico o con pocas evidencias de su eficacia, parece posible modificar la flora

colónica con la administración de bacterias ureasa-negativas (Lactobacillus

acidiphilus, Enterococus faecium SF 68 ...).

3. 3. - Fármacos que actúan en el ciclo de la urea. Incluyen la l-ornitin L-aspartato,

y el benzoato sódico, y el cinc (cofactor de diversas enzimas que intervienen en el

metabolismo de la urea). Hay pocos estudios clínicos sobre la eficacia de estos

tratamientos.

3. 4. - Antagonistas de las benzodiacepinas. La hipótesis de un aumento del tono

GABA-érgico, y la presencia de sustancias inhibidoras de la neurotransmisión de

origen endógeno similares a las benzodiacepinas, comprobadas en estudios de la

fisiopatología de la EH, motivaron que se estudiara la posible eficacia de

antagonistas como el flumazenil, que mostró una mejora transitoria del grado de EH

en una proporción escasa de pacientes. La utilidad clínica del flumazenil (a dosis de

1 mg vía endovenosa) en la EH deriva más de su evidente eficacia cuando aquélla

es desencadenada por la administración de benzodiacepinas exógenas.

3.5. Disacáridos no absorbibles. La lactulosa y el lactitol por vía oral y/o con

enemas, son el tratamiento más utilizado en la EH, a pesar de las débiles evidencias

de su eficacia. A su efecto catártico se añade una acidificación del colon, con paso

neto de amonio a la luz intestinal, e incorporación de éste en ciertas cepas

bacterianas. Todo eso resulta en una disminución de la amoniemia. Las dosis orales

o por sonda naso-gástrica tienen que ser las adecuadas para conseguir dos-tres

deposiciones blandas diarias. Se empieza con unos 20 ml de lactitol cada 8 horas.

Los enemas tienen que contener unos 300 ml de lactulosa en 700 ml de agua (o 200

gr de lactitol en 1 litros de agua), y ser administrados con algún mecanismo de

retención (sonda rectal con globo). Los efectos secundarios son muy escasos,

derivados de un exceso de catarsis (hipernatremia), y se evitan o se corrigen

adecuando las dosis.

A pesar de la amplia impresión clínica de que este tratamiento es eficaz, una

evaluación crítica de los estudios más relevantes publicados desde 1969 hasta

marzo de 2003 cuestionó la validez terapéutica de los disacáridos no absorbibles.

Un meta-análisis concluye que no existen suficientes evidencias científicas de que

los disacáridos no absorbibles (lactulosa y lactitol) tengan efectos beneficiosos,

poniéndose de manifiesto la necesidad de estudios mejor diseñados para poder

evaluar la eficacia de este tratamiento. A pesar del limitado número de estudios

terapéuticos, existe una amplia experiencia clínica y preclínica que ha avalado que

diversas sociedades médicas hayan realizado recomendaciones terapéuticas sobre

estos fármacos.

Recientemente se ha evaluado la eficacia de la lactulosa en la prevención de

episodios recurrentes de EH en un estudio de Sharma y colaboradores. Se trata de

un estudio de un único centro en el que 125 pacientes con cirrosis que se habían

recuperado de como mínimo un episodio previo de EH se asignaban aleatoriamente

para recibir lactulosa (20 a 40 gr diarios) o placebo. Los dos grupos fueron

homogéneos con respecto a las características demográficas y clínicas, incluyendo

la severidad de la enfermedad hepática, la presencia de derivaciones porto-

sistémicas grandes, el número y severidad de episodios previos de encefalopatía

hepática clínica, y la presencia de algunos factores precipitantes. Durante un periodo

de seguimiento medio de 14 meses, significativamente menos pacientes en el grupo

de lactulosa que en el grupo placebo tenían un episodio recurrente de EH clínica (12

de 61 pacientes [un 19.6%] en frente de 30 de 64 pacientes [un 46.8%], P = 0.001).

3.6. Antibióticos poco o no absorbibles. Se han utilizado diversos antibióticos

como la neomicina, paramomicina, metronidazol, y otros absorbibles como amoxi-

clavulánico y tetraciclinas. Su eficacia deriva de la inhibición de la flora proteolítica

del colon, productora de amonio. Los efectos secundarios de los antibióticos no

absorbibles derivan de su mínima absorción: ototoxicidad o neurotoxicidad con

neomicina, neurotoxicidad del metronidazol, de la posible aparición de cepas

resistentes, y de provocar malabsorción. Estos efectos aumentan en caso de

tratamientos prolongados. En los últimos años se han publicado diversos estudios

con un nuevo antibiótico no absorbible (rifaximina) y tres meta-análisis cuyos

resultados repasaremos a continuación.

En el año 2009, Maclayton y colaboradores revisaron la efectividad y seguridad de la

rifaximina en el tratamiento de la EH. Para ello realizaron búsquedas en MEDLINE

(1990-Octubre 2008) utilizando los términos rifaximina, rifamicinas, EH e

insuficiencia renal aguda. También se utilizaron como fuentes de datos las

bibliografías de los artículos relevantes y los programas y extractos de sesiones

sobre enfermedades infecciosas y enfermedades gastrointestinales. Se evaluaron

todos los artículos identificados en la búsqueda en lengua inglesa. Se incluyó toda la

literatura primaria que abordaba la eficacia y seguridad de la rifaximina en el

tratamiento de la EH. Entre los estudios que han evaluado el uso de rifaximina en el

tratamiento de la EH, hay uno de búsqueda de dosis, 9 estudios abiertos y 4

estudios doble ciego que la comparan con los disacáridos no absorbibles o con otros

antibióticos. Los valores de referencia más usados en estos estudios fueron los

cambios en el índice de encefalopatía porto-sistémica (PSE) y la mejoría en el grado

de EH. A pesar de las diferentes limitaciones de los estudios, la rifaximina demostró

mayor eficacia que la lactulosa, misma eficacia que la paramomicina, y eficacia

similar o superior a la neomicina en cuanto al tratamiento de la EH. Además, el

tratamiento con rifaximina se asoció a un menor número de hospitalizaciones, menor

duración de las hospitalizaciones y menores gastos de hospitalización que el

tratamiento con lactulosa. La rifaximina también mostró un mejor perfil de tolerancia

que los otros agentes. Por tanto, la rifaximina parece ser una opción de tratamiento

segura y efectiva para la EH. Sin embargo, es necesario realizar estudios mejor

diseñados para determinar su eficacia en el tratamiento de la EH.

La revisión realizada por Lawrence y colaboradores incluye 14 estudios controlados

y 3 estudios de cohorte, que comparan rifaximina con placebo, con otros antibióticos

o con disacáridos no absorbibles. La duración del tratamiento en estos estudios fue

de 5 a 21 días, excepto en un estudio que se administró tratamiento intermitente

durante 6 meses. La dosis de rifaximina utilizada en la mayoría de estudios fue de

400 mg / 8 horas. La tabla muestra los resultados y se puede ver que la rifaximina es

tan efectiva como otros antibióticos y puede ser más efectiva que los disacáridos no

absorbibles. Los efectos secundarios fueron similares o menos frecuentes con

rifaximina que con otros fármacos.

El meta-análisis de Jiang y colaboradores tenía como objetivo comparar los efectos

de la rifaximina y los disacáridos no absorbibles en pacientes con EH. Los autores

utilizaron el método recomendado por la Cochrane Collaboration para realizar un

meta-análisis de los estudios que comparan rifaximina con los disacáridos no

absorbibles. Se identificaron 7 estudios controlados, pero sólo 5, que implicaban 264

pacientes, cumplieron todos los criterios de inclusión. No había ninguna diferencia

significativa entre rifaximina y los disacáridos no absorbibles en cuanto a mejoría en

pacientes con EH [riesgo relativo (RR): 1.08; IC 95%: 0.85-1.38; P= 0.53]. RR de

0.98 (IC 95%: 0.85-1.13; P= 0.74) para la EH aguda (n=157 pacientes) y de 0.87 (IC

95%: 0.40-1.88; P =0.72) para la EH crónica (n=96 pacientes), respectivamente. No

había diferencias significativas entre rifaximina y disacáridos no absorbibles en

cuanto a la diarrea (RR = 0.90; IC 95%: 0.17-4.70; P = 0.90). Sin embargo, se

encontraron diferencias significativas a favor de rifaximina en dolor abdominal (RR=

0.28; IC 95%: 0.08-0.95; P= 0.04). La conclusión de estos autores fue que la

rifaximina no es superior a los disacáridos no absorbibles en el tratamiento de la EH

aguda o crónica, en el tratamiento a largo plazo o a corto plazo, excepto que se

puede tolerar mejor. Este meta-análisis, igual que los dos anteriores, también

concluye que son necesarios otros estudios en poblaciones más grandes que

proporcionen evidencia suficiente sobre la utilización de rifaximina.

En este sentido, recientemente se ha publicado el estudio de Bass y colaboradores

que es un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, y controlado con placebo

para evaluar la eficacia de la rifaximina para la prevención de episodios recurrentes

de encefalopatía hepática clínica en pacientes con cirrosis; se permitía durante el

periodo de estudio el uso de lactulosa concomitante. Un total de 299 pacientes se

asignaba aleatoriamente para recibir rifaximina a una dosis de 550 mg dos veces al

día (140 pacientes) o placebo (159 pacientes) durante 6 meses. Más de un 90% de

los pacientes en cada grupo también recibieron lactulosa durante el periodo de

estudio (dosis media diaria, 31,4 gr en el grupo de rifaximina y 35,1 gr en el grupo de

placebo). Los dos grupos no diferían significativamente con respecto a la severidad

de la enfermedad hepática o en el número de episodios previos de encefalopatía

hepática clínica. Durante el periodo de estudio de 6 meses, la incidencia de

encefalopatía hepática recurrente, clínica, se reducía significativamente en el grupo

de rifaximina en comparación con el grupo de placebo (31 de 140 pacientes [un

22.1%] en frente en 73 de 159 [un 45.9%], P<0.001). Además, la necesidad de

hospitalización por encefalopatía era también significativamente menor en el grupo

de rifaximina.

En el Congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado del 2010 se ha

presentado un trabajo en forma de resumen que demuestra que la rifaximina

produce una reducción media de la concentración de amonio venoso

significativamente superior al placebo (cambio medio desde basal: -5,7 vs -1,2

µmol/L (p=0,0391)). Los pacientes con un nuevo episodio de EH tenían

concentración de amonio venoso significativamente superior (TWA media: 102 vs 85

µmol/L, respectivamente (p=0,0079)), existiendo una correlación significativa entre

concentración amonio venoso y aparición EH, con una buena capacidad predictiva

(Coeficiente correlación de Spearman: 0,22 (p=0,0005), Curva ROC: 0,64 (IC95%:

0,57-0,72)). También se ha presentado otro trabajo que demuestra que la rifaximina

mejora de forma significativa la calidad de vida en los pacientes con EH recurrente.

De los resultados de los estudios anteriores puede desprenderse que la rifaximina

es más eficaz que la lactulosa en el tratamiento de la EH, tiene un mejor perfil

de tolerancia, es más eficaz en reducir los niveles de amonio en sangre y

mejora la calidad de vida de los pacientes. Además, el tratamiento con rifaximina

se asocia a un menor número de hospitalizaciones, menor duración de las

hospitalizaciones y menores gastos de hospitalización que la lactulosa.

ACTITUDES A TOMAR UNA VEZ SUPERADO EL EPISODIO DE

ENCEFALOPATIA HEPATICA

Comprenden el control y prevención de factores precipitantes (hemorragia digestiva,

peritonitis bacteriana espontánea, uso de los diuréticos con precaución, evitar

medicación depresora del sistema nervioso), la administración continuada de

disacáridos no absorbibles o de rifaximina y la valoración de la necesidad de un

trasplante hepático, dado que la presencia de un episodio de EH comporta un mal

pronóstico en la cirrosis

TRATAMIENTO DE LA ENCAFALOPATIA HEPÁTICA CRÓNICA

Los factores precipitantes no son habitualmente tan evidentes e importantes como

en el caso de una EH aguda; a pesar de eso, hay que tener en cuenta que su

presencia puede empeorar una EH crónica, y por lo tanto las medidas de detección y

profilaxis tienen que ser igualmente implementadas.

Con respecto a la nutrición, parece evidente en algunos casos que los pacientes con

EH crónica no toleran las dietas ricas en proteínas de origen animal. Hay que

ensayar dietas ricas en proteínas vegetales o basadas en leche y derivados. Si a

pesar de eso el paciente no mejora, considerar la administración de suplementos

orales de aminoácidos ramificados aunque su eficacia no está bien demostrada.

Consultar a dietética para implementar estas medidas. Como muchos de estos

pacientes tienen evidencias de déficits nutricionales, incluido el cinc, puede ser

aconsejable administrar suplementos orales (acetato de cinc 220 mg dos veces al

día, vía oral)

La administración de lactitol o lactulosa por vía oral o la administración de

rifaximina es también un procedimiento habitual en esta situación. Los pacientes

con EH crónica suelen tener grandes colaterales porto-sistémicas espontáneas.

En casos seleccionados habrá que evaluar la posibilidad de ocluirlas, total o

parcialmente, mediante, si es posible, técnicas de angioradiología. Lo mismo hace

falta decir en caso de anastomosis porto-cava quirúrgicas o en pacientes portadores

de un TIPPS. Habrá que tener en cuenta el riesgo teórico de hemorragia por

hipertensión portal subsecuente.

Con respecto a fármacos que afectan a la neurotransmisión, se ha utilizado

bromocriptina y L-Dopa, en especial en aquellos enfermos con sintomatología

extrapiramidal. No hay datos científicos que evidencien su eficacia, aunque se

recomienda su uso en situaciones muy concretas. Las dosis de bromocriptina es de

30 mg dos veces al día, vía oral.

Finalmente, hay que recordar también que el trasplante hepático puede ser la

única medida útil en la EH crónica.

TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA MÍNIMA

Se han efectuado algunos estudios en pacientes con EH mínima utilizando lactulosa,

probióticos u otros agentes, que han demostrado mejoría en las variables

psicométricas y neurofisiológicas, pero, estos estudios han tenido un duración corta.

Además, no hay datos que analicen la posible eficacia de estas medidas al mejorar

las alteraciones descritas en la EH mínima. Actualmente, por lo tanto, no se

recomienda ningún tipo de tratamiento específico en esta situación.

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Terlipresina en el Síndrome Hepatorrenal

Juan Turnes Vázquez

Servicio de Aparato Digestivo

Complejo Hospitalario de Pontevedra

El síndrome hepatorrenal (SHR) es una de las complicaciones más graves y con

mayor mortalidad que pueden desarrollar los pacientes con cirrosis hepática

avanzada. Su principal característica es el desarrollo de insuficiencia renal

progresiva debido a una intensa vasoconstricción arterial renal que reduce

drásticamente la perfusión renal y el filtrado glomerular. Estas alteraciones de la

función renal se producen en ausencia de lesiones histológicas renales

significativas.

Existen 2 tipos de SHR: el SHR tipo I en el que se produce un rápido deterioro de la

función renal definido como un aumento de la creatinina > 2.5 mg/dL en menos de 2

semanas; y el SHR tipo II en el que el deterioro de la función renal es moderado

(aumento de la creatinina de 1.5-2.5 mg/dL) y con una evolución más lenta. El SHR

tipo I puede aparecer espontánemante en pacientes con cirrosis avanzada, pero

habitualmente es la consecuencia de un proceso séptico que actúa como

desencadenante, principalmente la peritonitis bacteriana espontánea (en un 30% de

los casos). El pronóstico del SHR tipo I sin tratamiento es infausto, con una mediana

de supervivencia de 2 semanas. Por el contrario, el SHR tipo II se desarrolla

habitualmente en pacientes con cirrosis hepática avanzada asociado a la presencia

de ascitis refractaria. Su pronóstico sin tratamiento es significativamente mejor que

en el SHR tipo I, con una mediana de supervivencia de 6 meses.

El diagnóstico se basa en el cumplimiento de unos criterios establecidos por

consenso, ya que no existen marcadores específicos. Para ello es necesario excluir

otras patologías que puedan producir insuficiencia renal aguda y demostrar una

ausencia de mejoría de la función renal tras corregir la posible hipovolemia efectiva

mediante una pauta preestablecida de administración de albúmina (figura 1).

Fisiopatología del Síndrome Hepatorrenal.

El SHR representa el estadío final de la disfunción circulatoria presente en la cirrosis

hepática. En fases iniciales de la cirrosis, el desarrollo de hipertensión portal se

acompaña de una progresiva vasodilatación arteriolar a nivel del territorio esplácnico

debido a un aumento de la producción de óxido nítrico y otros substancias con

acción vasodilatadora. Este descenso progresivo de las resistencias vasculares

periféricas se compensa a través de un aumento del gasto cardíaco para mantener

la presión arterial y el volumen arterial efectivo. Esto es lo que se denomina

circulación hiperdinámica del paciente con cirrosis hepática. Sin embargo, a medida

que progresa la enfermedad también aumenta la vasodilatación arterial, hasta que

llega un momento en el que el aumento del gasto cardíaco es incapaz de corregir la

hipovolemia efectiva, lo que tiene como principal consecuencia un progresivo

descenso de la presión arterial. Es entonces cuando se activan diversos sistemas

vasoconstrictores endógenos cuyo objetivo es mantener la presión arterial: el eje

renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervioso simpático y la hormona

antidiurética (vasopresina). Transitoriamente estos mecanismos permiten mantener

niveles de presión arterial normales o próximos a cifras normales, pero a costa de

incrementar la retención de sodio y agua, lo que tiene como consecuencia el

desarrollo de ascitis. El grado de vasoconstricción efectiva que proporcionan estos

sistemas es heterogéneo. A nivel de la circulación esplácnica existe una

hiperproducción local de substancias vasodilatadoras que le confiere una resistencia

relativa, por lo que el mantenimiento de la presión arterial exige una incremento

progresivo en la producción de angiotensina II, noradrenalina y vasopresina que

afecta preferentemente a la circulación extra-esplácnica: renal, cerebral, muscular …

En fases avanzadas la hipovolemia arterial efectiva empeora debido al descenso del

gasto cardíaco secundario al desarrollo de disfunción cardíaca (cardiomiopatía

cirrótica) (Figura 2).

Es en este contexto de disfunción circulatoria severa, con hipovolemia efectiva

secundaria a vasodilatación esplácnica y disfunción cardíaca, en el que se desarrolla

el SHR.

Utilidad de la Terlipresina en el tratamiento del Síndrome Hepatorrenal.

El tratamiento de elección del SHR es el trasplante hepático. Sin embargo, existen

dos limitaciones importantes del trasplante para pacientes con SHR. Por un lado, la

elevada mortalidad a corto plazo unida a la inevitable lista de espera necesaria para

un trasplante limitan su aplicabilidad para aquellos pacientes que no tengan

contraindicaciones para recibir un trasplante. Por otro lado, los pacientes con un

SHR sometidos a un trasplante hepático tienen una mayor probabilidad de presentar

complicaciones graves en el post-trasplante, lo que reduce significativamente las

probabilidades de supervivencia.

El reconocimiento del papel central de la vasodilatación arterial y la hipovolemia

efectiva en la fisiopatología del SHR condujo al desarrollo de estrategias de

tratamiento farmacológico basadas en la utilización de fármacos vasoconstrictores.

La mayoría de la información disponible procede de estudios con terlipresina

asociada o no a albúmina para incrementar el volumen efectivo. Otros fármacos

evaluados son dos agonistas de los receptores adrenérgicos alfa-1: la midodrina y la

noradrenalina. Sin embargo, la información disponible es muy limitada para estos

últimos. La terlipresina es un análogo de la vasopresina que actúa estimulando los

receptores V1 presentes en las células del músculo liso a nivel vascular. Su

administración induce una intensa vasoconstricción a nivel de las arteriolas

esplácnicas y sistémicas que se acompaña de un marcado descenso de la presión

portal, aumento de la presión arterial media, descenso en la actividad de los

sistemas vasoconstrictores endógenos y un incremento de la perfusión renal y del

filtrado glomerular (figura 3). Su utilidad clínica para el tratamiento del SHR fue

evaluada en diversos estudios prospectivos no aleatorizados y estudios

retrospectivos durante la primera mitad de la década del 2000, demostrando una

normalización de la función renal en un 25-78% de los pacientes. La marcada

heterogenicidad de estos estudios, con diferencias en cuanto al tipo de pacientes

incluídos (principalmente SHR tipo I con proporciones variables de SHR tipo II) y

pautas de administración de la terlipresina con o sin albúmina, explican la disparidad

observada en los resultados y limitaban la adecuada caracterización de los efectos

de la terlipresina en el SHR.

Recientemente se han publicado 3 ensayos clínicos aleatorizados que evalúan la

utilidad de la terlipresina + albúmina en el SHR. A pesar de las diferencias

metodológicas entre los distintos estudios, todos ellos coinciden en demostrar un

beneficio significativo del tratamiento con terlipresina + albúmina evaluado a través

de la normalización de la función renal. La dosis de terlipresina recomendada es de

1 mg/4-6h i.v., pudiendo aumentarla hasta 2 mg/4-6h al 3º día en aquellos paciente

que no responden adecuadamente al tratamiento (descenso de la creatinina < 25-

30% respecto a los valores basales). La mejoría de la función renal se produce

característicamente a partir del 3º día de tratamiento, apreciándose la resolución del

SHR (descenso de la creatinina por debajo de 1.5 mg/dl), caracterizado por un

marcado aumento de la diuresis y una mejoría de la hiponatremia, aproximadamente

a los 7-10 días del inicio del tratamiento. Una de las limitaciones del tratamiento es la

imposibilidad para predecir la respuesta a priori. En este sentido, un estudio reciente

ha identificado los niveles de bilirrubina basales (< 10 mg/dL) y el aumento de la

presión arterial media al 3º día de tratamiento ( 5 mmHg) como factores predictivos

independientes de respuesta a la terlipresina. La identificación de factores

predictivos de respuesta precisos, así como un mejor conocimiento de los

mecanismos que regulan la ausencia de respuesta a la terlipresina, permitirá en un

futuro diseñar estrategias de tratamiento más eficaces para estos pacientes. La

utilidad de la terlipresina en el SHR tipo II no ha sido adecuadamente valorada, ya

que la mayoría de los estudios incluyen únicamente pacientes con SHR tipo I.

Aunque la información es limitada y debe valorarse con cautela, los resultados de los

estudios sugieren que la probabilidades de normalizar la función renal con

terlipresina en estos pacientes es igual o superior al SHR tipo I. La incidencia de

efectos adversos de tipo isquémico o arritmias cardíacas en pacientes tratados con

terlipresina es del 10-20%, por lo que su utilización en el tratamiento del SHR

requiere una monitorización estrecha. Habitualmente son reversibles tras la

suspensión del tratamiento y aunque potencialmente son graves raramente son

mortales.

A pesar de los beneficios de la terlipresina + albúmina sobre la función renal, el

tratamiento no prolonga la supervivencia por intención de tratamiento a medio plazo

(3-6 meses). La razón de esta discrepancia probablemente se explica por el pésimo

pronóstico de los paciente con SHR, que en ausencia de un trasplante hepático

tienen una mortalidad muy elevada a corto plazo. Sin embargo, los pacientes que

responden a la terlipresina normalizando la función renal tienen una supervivencia a

3-6 meses significativamente mayor que los no respondedores. Los resultados de un

metaanálisis recientemente publicado de todos los ensayos clínicos realizados con

vasoconstrictores demuestra un beneficio sobre la supervivencia por intención de

tratamiento a corto plazo (15 días), que se pierde al prolongar el seguimiento hasta 6

meses. Este beneficio sobre la supervivencia a corto plazo unido al del elevado

número de pacientes en los que se consigue normalizar la función renal puede

resultar de vital importancia para aquellos pacientes candidatos a un trasplante

hepático. Los pacientes con SHR que responden al tratamiento con terlipresina y

son trasplantados tienen una probabilidad de presentar complicaciones durante el

periodo post-trasplantes similar a la de los pacientes trasplantados por otra causa.

Por lo tanto, la terlipresina puede servir como tratamiento puente hacia un trasplante

hepático en pacientes con SHR.

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7.4 MESA REDONDA Asociación Española de Coloproctología: Tratamiento local del cáncer de recto

¿ Cómo puedo seleccionar posibles candidatos? Dr. Alberto Parajó

El tratamiento local tiene interés porque si se realiza una estricta selección de pacientes, considerando factores del paciente y del tumor, pueden evitarse procedimientos más agresivos, con morbilidad potencialmente mayor, sin comprometer las posibilidades de curación.

El tratamiento local del cáncer de recto no es algo nuevo, ya fue descrito por Lisfranc a principios del siglo XX. Sin embargo las recurrencias eran inaceptablemente altas y se aceptó que la amputación abdómino-perineal era la operación ideal considerando la intención curativa.

Sin embargo la curación no era la única finalidad del tratamiento; la preservación de la función defecatoria, evitar el estoma definitivo y la calidad de vida eran también objetivos importantes y con el refinamiento técnico y la incorporación de suturas mecánicas al arsenal terapéutico, se generalizó la aplicación de cirugía preservadora de esfínteres en el cáncer de recto y se disminuyó la indicación de la amputación abdómino-perineal. La escisión total del mesorrecto es el tratamiento estándar del cáncer de recto con cifras de recidiva local inferiores al 5%.

La cirugía radical con o sin preservación de esfínteres ha visto disminuir considerablemente la morbi-mortalidad. Sin embargo, las complicaciones cardiopulmonares, las fístulas anastomóticas, la necesidad de colostomía en algunos casos, los trastornos defecatorios asociados a anastomosis muy bajas y la posibilidad de trastornos sexuales y urinarios continúan estando presentes, con una incidencia variable.

Por otra parte, el desarrollo de la radioterapia y la quimioterapia, con esquemas de neoadyuvancia, amplían aún más las posibilidades y es necesario el equipo multidisciplinario para planificar el tratamiento óptimo de los pacientes.

En esta individualización del tratamiento se enmarca el contenido de esta presentación.

¿Cuáles son los métodos de tratamiento local?

Cualquier método de tratamiento local debe incluir la escisión completa de la lesión incluyendo toda la pared rectal y parte de la grasa perirrectal, con un margen de tejido sano por fuera de la tumoración (1 cm). La pieza quirúrgica debe extenderse y fijarse sobre una superficie rígida para el posterior estudio anátomo-patológico.

Para ello puede realizarse una resección transanal o microcirugía endoscópica transanal, técnicas que serán descritas en una ponencia específica.

Aunque existe controversia sobre si la polipectomía endoscópica puede utilizarse para el tratamiento local de los pólipos malignos sesiles, ha de considerarse que difícilmente podrán cumplirse los requisitos mencionados y, además, si se obtiene un espécimen fragmentado no será posible la valoración anátomo-patológica correcta para establecer la integridad de los márgenes.

¿Cuál es el fundamento para el tratamiento local con intención curativa?

Cuando las células epiteliales atípicas respetan la muscularis mucosae hablamos de un carcinoma in situ y no es el objeto de esta discusión. Cuando esta capa está infiltrada y se afecta la submucosa se diagnostica un adenocarcinoma invasor.

Incluso en los casos precoces de adenocarcinoma infiltrante, la posibilidad de cirugía curativa con resección local está condicionada por la presencia de invasión ganglionar.

Los tumores rectales limitados a la mucosa y la submucosa (T1) tienen afectación ganglionar simultánea en un porcentaje bajo de casos (0-12%), mientras que si afectan la capa muscular (T2) la incidencia de metástasis ganglionares aumenta al 12-28%.

Además del estadio T, se han reconocido otros factores que pueden predecir la afectación de los ganglios regionales, como son el grado histológico, invasión linfovascular y perineural, histopatología mucinosa y la presencia de ulceración en lugar de una morfología polipoide pedunculada.

Se trata de identificar pacientes con carcinoma limitado a la pared rectal sin ganglios y riesgo bajo de recidiva.

¿Qué métodos han de emplearse en la estadificación preoperatoria?

Para una correcta estadificación TNM preoperatoria debe realizarse historia clínica y exploración física, colonoscopia completa y biopsia multifocal de la lesión rectal, tomografía computarizada (TC) abdominal, resonancia magnética (RM) pélvica y ecografía endorrectal o ecoendoscopia.

Se presentarán las características de estos métodos y sus ventajas y limitaciones.

Es un proceso individualizado de evaluación sistemática que debe integrar características del paciente y del tumor.

¿Cuáles son los criterios para indicar cirugía local?

Los criterios para la selección de pacientes para cirugía local, en los que no se han detectado adenopatías en la estadificación, no están bien definidos, algunos dependen del paciente y otros dependen del tumor.

Factores del paciente: La edad avanzada o comorbilidad grave que suponga un riesgo inaceptable para la cirugía abdominal y la resección rectal es un criterio que puede inclinar la balanza a favor del tratamiento local. También lo es el rechazo del estoma por el enfermo.

Invasión parietal:

Las cifras de invasión ganglionar según el estadio T son variables en la bibliografía: T1 (0-12%), T2 (12-28%) y T3 36-79%.

El tratamiento local estaría indicado en el estadio T1N0, debido la recidiva elevada en tumores más avanzados (nivel de evidencia 2A). Todavía no hay suficiente evidencia para realizar cirugía local después de neoadyuvancia en T2N0 y la indicación actual es la resección rectal con escisión total del mesorrecto sin quimio-radioterapia.

Grado de diferenciación: Tumores bien y moderadamente diferenciados.

Márgenes de resección libres.

Tamaño: Se acepta que el diámetro de 3 cm y la afectación del 40% de la circunferencia son los límites para la resección local, en términos de bajo riesgo de complicaciones y de afectación de los márgenes de resección. Sin embargo hay resultados dispares en la literatura en cuanto a si la recurrencia es mayor por encima de estos límites, sobre todo si se ha podido realizar una resección completa con márgenes libres.

Invasión linfática y vascular: Su presencia se asocia con mayor incidencia de metástasis ganglionares y se ha demostrado menor supervivencia libre de enfermedad y recidiva local más elevada, por lo que sería una contraindicación para el tratamiento local.

Morfología del tumor: Los tumores ulcerados, no exofíticos, se asocian con hallazgos histológicos de alto riesgo y tienen mayor probabilidad de recaída.

Adenocarcinoma mucinoso: Cuando más del 50% de la lesión está formada por lagos de mucina extracelular la incidencia de metástasis ganglionares es superior al de otros tipos de adenocarcinoma.

Distancia al margen anal: Los tumores situados hasta 8 cm son susceptibles de resección transanal, aunque depende de la movilidad de la lesión. Con microcirugía endoscópica transanal se pueden resecar lesiones más proximales; por debajo de la reflexión peritoneal y de localización en cara posterior el riesgo de perforar la pared rectal es menor, aunque si ocurre es posible su reparación.

Otras exigencias del tratamiento local del cáncer de recto

Además de la estricta selección considerando factores del paciente y del tumor, otras exigencias del abordaje local del cáncer de recto son disponer de un protocolo de actuación inmediata para reconvertir a cirugía radical si se confirman factores de mal pronóstico después de la cirugía local y establecer un proceso de seguimiento.

Reconversión precoz a cirugía inmediata:

La cirugía radical (amputación abdómino-perineal o resección anterior baja) realizada dentro de los primeros 30 días después de la cirugía local, debido a que el estudio de la pieza demuestra un estadio patológico superior o hallazgos de mal pronóstico, no compromete la supervivencia comparada con la cirugía radical primaria.

La cirugía de rescate de las recidivas después de la escisión local de un cáncer de recto estadio I puede realizarse con intención curativa en 59-79%. Sin embargo, el estadio del tumor recurrente suele ser más avanzado y el intervalo libre de enfermedad más corto..

Seguimiento:

El paciente y el equipo terapéutico deben ser conscientes de la necesidad de un seguimiento durante un período prolongado ya que hasta una tercera parte de las recurrencias locoregionales después de resección local de un cáncer precoz ocurren a los 5 años o más tarde.