Hematologa

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ndiceTEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DELERITROCITO.

ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. ................................................................31. 1. Fisiologa del eritrocito. .............................................................................................31. 2. Concepto de anemia. ................................................................................................31. 3. Evaluacin del enfermo con anemia. .........................................................................3

TEMA 2. ANEMIAS HEMOLTICAS. .......................................................................................42. 1. Generalidades. ..........................................................................................................42. 2. Anemias hemolticas congnitas. ...............................................................................42. 3. Anemias hemolticas adquiridas. ...............................................................................72. 4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. ......................................................................8

TEMA 3. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. ............................................................................93. 1. Concepto y caracteres generales. .............................................................................93. 2. Anemia por deficiencia de vitamina B12. ....................................................................93. 3. Anemia por deficiencia de folato. ............................................................................10

TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. ......................................................................................104. 1. Metabolismo del hierro. ..........................................................................................104. 2. Diagnstico. ............................................................................................................114. 3. Tratamiento. ............................................................................................................11

TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO. .............................................................125. 1. Diagnstico. ............................................................................................................12

TEMA 6. SNDROMES MIELODISPLSICOS. .....................................................................126. 1. Definicin y clnica. ..................................................................................................126. 2. Diagnstico. ............................................................................................................12

TEMA 7. MIELOMA MLTIPLE. ............................................................................................137. 1. Clnica ......................................................................................................................137. 2. Pruebas complementarias .......................................................................................137. 3. Tratamiento. ............................................................................................................147. 4. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales. ...............................................14

TEMA 8. POLIGLOBULIAS. ...................................................................................................148. 1. Etiopatogenia. .........................................................................................................14

TEMA 9. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS. ..........................................159. 1. Policitemia vera. ......................................................................................................159. 2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. .........................159. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. ...............................................................169. 4. Leucemia mieloide crnica. .....................................................................................16

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TEMA 10. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA. ......................................................................1710.1. Estadiaje de la leucemia linftica crnica. ................................................................1710. 2. Clnica. .....................................................................................................................1710.3. Tratamiento. .............................................................................................................1710. 4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica. .......18

TEMA 11. LEUCEMIAS AGUDAS. .........................................................................................1811. 1. Definicin y clnica. ..................................................................................................1811. 2. Clasificacin de las leucemias agudas. .....................................................................1811. 3. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas. ....................................................1911. 4. Tratamiento. ............................................................................................................19

TEMA 12. ENFERMEDAD DE HODGKIN. .............................................................................2012. 1. Anatoma patolgica. ...............................................................................................2012. 2. Diseminacin y clnica de la enfermedad de Hodgkin. ............................................2112. 3. Estadiaje. .................................................................................................................2112. 4. Pruebas de laboratorio. ...........................................................................................2112. 5. Tratamiento. ............................................................................................................21

TEMA 13. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. ......................................................................2213. 1. Trombopenia o trombocitopenia. ............................................................................2213. 2. Trombocitopatas. ...................................................................................................23

TEMA 14. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. ..................................2314. 1. Hemofilia A. ...........................................................................................................2314. 2. Trastornos congnitos protrombticos. ...................................................................23

TEMA 15. TERAPIA ANTICOAGULANTE. ...........................................................................2315. 1. Heparina. .................................................................................................................2315. 2. Anticoagulantes orales. ...........................................................................................25

TEMA 16. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS ........................................2516. 1. Seleccin de pacientes. ...........................................................................................2516. 2. Complicaciones. ......................................................................................................2516. 3. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoytico. ..........................................25

Hematologa

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TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN.

1. 1. Fisiologa del eritrocito.

Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre, proceden de una clula indiferenciada (clula madre o primitiva pluripotencial). Se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo y la mdula sea a partir del cuarto mes. Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Cada hemoglobina tiene cuatro grupos hem, donde est incorporado el hierro, y cuatro cadenas de globina. En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A1 (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2-delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2).

Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120 das. Es posible que su muerte siolgica se deba a una alteracin dela membrana, en concreto su exibilidad, que les impide atravesarlos estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, ade-ms de eliminar los eritrocitos defectuosos, tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hemates normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin de la circulacin portal (MIR 95-96F, 94).

Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (princi-palmente del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados por digestin proteoltica, el grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo de porrina se convierte en pigmentos biliares que son excretadoscasi en su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la fe-rritina (protena de depsito que se encuentra principalmente en el hgado y en la mdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula por la transferrina, segn las necesidades del organismo (MIR 98-99, 214; MIR 96-97F, 227).

1. 2. Concepto de anemia.

Se dene la anemia como la disminucin de la masa eritrocitaria.En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce una disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma mediante el nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la concentracin de hemoglobina.

En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el aumento de temperatura, disminuye la anidad de la hemoglobinapor el O2 (desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha).

1. 3. Evaluacin del enfermo con anemia.

En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicos que ayudan en el diagnstico diferencial: el volumen corpuscular medio del hemate, porcentaje de reticulocitos, y frotis de sangre perifrica. 1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM). Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcticas (100 micras cbicas).

Anemias microcticas. En general, las anemias microcticas se suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate se encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la canti-dad de hemoglobina (croma). Ya que la hemoglobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hem, las enfermedades en las que se produce alteracin de alguno de estos componentes, en general presentan un tamao pequeo. La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia. La anemia de enfer-medad crnica, a pesar de que habitualmente es normoctica, puede ser microctica, al igual que las talasemias, las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo (MIR 95-96, 86).

Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denomina-da anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro (esta anemia ocasionalmente puede ser microctica).

Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas son megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macro-citosis, tamao grande del hemate, con el de megaloblastosis, tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea. Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica. Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopata crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias siderobls-ticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate. Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto que los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina que los contabiliza no lo discrimina.

Tabla 1. VCM en diferentes enfermedades.

VCM VCM Normal VCM Ferropenia Enf. crnica MegaloblsticasEnf. crnica (a veces) Hemlisis HipotiroidismoSideroblsticas (salvo AplasiaUremia reticulocitosis) MielodisplasiaTalasemias Mixedema Hepatopata crnica Hepatopata Reticulocitosis. (a veces) (MIR 96-97F, 129)

RECUERDA

El alcoholismo es la causa ms frecuente de macrocitosis sin anemia.

La anemia megaloblstica por dcit de cido flico es lacausa ms frecuente de anemia macroctica.

Figura 1. Dacriocitos o hemates en lgrima en cuadro de mieloptisis.

2. RETICULOCITOS. Los reticulocitos son hemates jvenes (ya sin ncleo). Su presen-cia en la sangre perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulocitos en referencia al total de hemates en sangre perifrica es del 1% al 2%. Las anemias que presentan ele-vacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o el sangrado agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan el nmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es la aplasia medular. En general, un nmero no elevado de reticulocitos suele traducir una enfermedad de la propia mdula sea o bien un trastorno carencial, que impide que la mdula sea sea capaz de formar clulas sanguneas. En este sentido, una excepcin sera la invasin de la mdula sea por metstasis (anemia mieloptsica), en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar de presentar la mdula sea una enfermedad.

3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA. Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no solamente de la serie roja, sino del resto de las otras series.

Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y su correlacin con algunas enfermedades:

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Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis. Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hemate) - mie-

lodisplasia. Dianocitos - hemoglobinopatas. Punteado baslo prominente - intoxicacin por plomo o ane-

mias sideroblsticas, talasemias-. Policromatlos - hemlisis.

Figura 2. Dianocitosis.

Figura 3. Esquistocitos o hemates fragmentados.

Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la hemog-

lobina) - hemlisis por oxidantes en deciencia de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados.

Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumtica. Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo (MIR 02-03, 71).

TEMA 2. ANEMIAS HEMOLTICAS.

2. 1. Generalidades.

Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruc-cin de hemates es superior a la velocidad de regeneracin medular, sobreviene la anemia.

Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un defecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se cla-sican las anemias en: hemolticas de causa intracorpuscular o extra-corpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasicar las anemiashemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar pre-dominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destruccin de hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce una disminucin de una protena srica denominada haptoglobina, que es la protena a la que se une la hemoglobina liberada, produ-cindose una disminucin de la haptoglobina libre (MIR 94-95, 23). El pigmento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra protena transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis

intravascular es severa, se produce un agotamiento de la haptoglo-bina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomrulo renal puede ltrarse en el mismo y aparecer en laorina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria se traduce siempre en una hemlisis de predominio intravascular, y adems de caractersticas severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirru-bina indirecta, ya que esta no puede ltrarse en el rin.

Como compensacin a la destruccin de hemates se produce una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica(MIR 97-98F, 227).

Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se suelen caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia.

RECUERDA

Anemia hemoltica: aumento de LDH, bilirrubina indirecta, disminucin de haptoglobina y elevacin de los reticulocitos.

2. 2. Anemias hemolticas congnitas.

Se reconocen tres tipos. 1. Defectos de membrana del hemate. 2. Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate. 3. Trastorno de la hemoglobina.

1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE. La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, que tiene como nalidad el aislamiento del hemate e impedir lapermeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica se encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como nali-dad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de la microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate, la ms importante recibe el nombre de espectrina.

Esferocitosis Hereditaria. Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente (MIR 99-00F, 126).

Figura 4. Patogenia de la esferocitosis.

Hematologa

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Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada espectrina, que ocasiona una falta de jacin adecuada de lpidosa la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capaci-dad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin.

Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con manifes-taciones variables, desde las personas asintomticas hasta personas con grave anemia hemoltica congnita. Como en la mayor parte de las anemias hemolticas, suele haber ictericia y esplenomegalia asociada a la anemia (MIR 97-98F, 221). En situaciones especiales se puede producir un agravamiento de la hemlisis (crisis hemolticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Los enfermos con procesos hemolticos crnicos pueden tener tambin un agrava-miento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvovirus B 19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, por la sobreutilizacin de cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular.

Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras maleolares.

DIAGNSTICO. Adems de las caractersticas generales citadas en las generalidades de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bilirrubina indi-recta, incremento de reticulocitos y policromatlos en sangre pe-rifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son patognomnicos de esta enfermedad, ya que tambin pueden objetivarse en las anemias inmunohemolticas. S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presenten un aumento de la CHCM, ya que la prdida de membrana del hemate ocasiona una disminucin de la supercie del mismo, y dado que no existetrastorno en la formacin de hemoglobina, la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra incrementada (esta es una anemia donde caractersticamente, a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada).

El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos). Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominada prueba de hemlisis osmtica, que consiste en colocar los hemates del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce la hemlisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la mem-brana del hemate. Esta hemlisis osmtica se previene adminis-trando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.

Figura 5. Microesferocitosis.

TRATAMIENTO. En casos en los que exista hemlisis signicativa o anemia importantese debe realizar esplenectoma (MIR 94-95, 207), que se aconseja re-trasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamente vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfer-medad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas.

OTROS TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATE.

Eliptocitosis Hereditaria. Ms frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria, pero que habitualmente no produce manifestaciones clnicas. Consiste tambin en un defecto de la espectrina.

Otros ejemplos son la Xerocitosis y la Estomatocitosis o Hidrocitosis.

2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATE. El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidacin del hierro ferroso de la hemoglobina (el hierro frrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxgeno). Adems, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que dismi-nuye la anidad de la hemoglobina por el oxgeno, con lo cual elhemate cede adecuadamente el oxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se consigue un mnimo de energa para el metabolismo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de NADPH, cuya nalidades reducir el glutation, el cual a su vez evita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin de los grupos sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular por lesin de la membrana del hemate). a. Trastornos de la Va Hexosa-Monofosfato. Deciencia de

Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante herencia ligada al cromosoma X (MIR 00-01F, 118).

Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy varia-ble, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada, hasta procesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, se puede producir un incremento de la hemlisis (crisis hemoltica), que generalmente son secundarias a infec-ciones. Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones de acidosis, la ebre, el favismo (ingestin oinhalacin del polen de habas (MIR 94-95, 97), guisantes o al-cachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofurantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K.

En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de los procesos hemolticos, debe realizarse una dosicacin enzimtica enel hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosicacin nodebe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa.

b. Trastornos de la Va Glucoltica. Deciencia de Piruvato-Quina-sa. Constituye la causa ms frecuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica.

c. Trastornos del Metabolismo de los Nucletidos. Conviene recor-dar dos trastornos: La deciencia de pirimidin-5-nucleotidasa,y el exceso de accin de un enzima denominado adenosindea-minasa.

3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA. La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas glo-bina y cuatro ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% de la hemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1 formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2), un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11.

Tabla 2. Hemoglobina en las talasemias y .

Talasemia ALFA BETA 4 (H) A1 4 (ART) A2 y F (MIR 96-97F, 126)

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Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos motivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias) y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglo-binopatas propiamente dichas).

a. Defectos de la Sntesis de Globina. Talasemias. La disminucin de sntesis de cadenas beta (beta talasemias) es ms frecuente en el rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio), Oriente prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesis de cadenas alfa (alfa talasemias) es ms frecuente en Asia.

En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis inecaz.

La herencia es autosmica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95, 211).

Betatalasemias. Segn la gravedad clnica y la forma gentica, se reconocen dos tipos de betatalasemias. 1. Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota.

La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descenso importante de sntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente aumento de la formacin de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea, originando malformaciones seas en el nio, tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de crneo, como crneo en cepillo, alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacin dentaria.

Figura 6. Talasemia: crneo en cepillo.

A su vez, la disminucin de cadena beta ocasiona un aumento de hemoglobina fetal, que presenta una mayor anidad por el oxgeno,con lo cual existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los tejidos, y por tanto hipoxia tisular crnica, que incrementa la formacin de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia medular y un aumento de absorcin de hierro, con la consiguiente hemosiderosis secundaria.

Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentan or-ganomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoespleno-megalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria se producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas endocrinas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del mal pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios.

El diagnstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisis congnita severa, microcitosis e hipocroma. Se conrma medianteelectroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglo-bina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F.

Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de las betatalasemias no aparecen en el recin nacido sino hasta los

6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el dcit de cadenasbeta impide su sustitucin.

El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser el trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedad gentica.

En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de mdula, la esplenectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad.

Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones seas al disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoye-tina. Deben administrarse con un quelante del hierro, tal como la desferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro.

No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena beta, pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media ms pro-longada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la sntesis de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea.

2. Talasemia Minor o Rasgo Talasmico (Heterocigotos Simples). Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintoma-tologa, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe sospecharse un rasgo talasmico en un enfermo que presenta microcitosis importante con un nmero normal o ligeramente incrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre todo el VCM, son el mejor mtodo de screening en estas per-sonas) (MIR 97-98F, 219; MIR 96-97, 32). Un rasgo diferencial con la ferropenia es que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde est disminuida. Tambin se detecta un aumento ligero de hemoglobina A2 (MIR 01-02, 144; MIR 95-96F, 243).

Alfa Talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras en nuestro medio.

Su gravedad clnica tambin es variable, al igual que las beta-talasemias, variando desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos.

La disminucin de sntesis de cadena alfa produce una for-macin de tetrmeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y tetrmeros de cadena beta (hemoglobina H).

Sospechar Talasemia minor o rasgo talasmico en microcitosis y nmero de hemates normal o aumentado.

b. Defectos Estructurales de la Hemoglobina. Hemoglobinopatas. Son trastornos genticos en los que por

mutacin se ocasiona una formacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcin defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el interior del hemate, ocasionando su destruccin.

Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepa-nocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cido glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina.

La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se oca-siona una polimerizacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate, adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganos mltiples, y en situaciones pro-longadas, infartos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo, y por tanto su hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, fundamentalmente en la mdula renal, ya que por ser un medio hipertnico, se produce extraccin de agua del hemate e infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la aparicin de isostenuria y alteraciones en la excrecin de cido y, a veces, necrosis de papila. Puede haber tambin lesin glomerular en la forma homocigota. Sobre todo se asocia a GN membranosa o GN membranoproliferativa. Asimismo puede haber brotes de hematuria macroscpica. Otros rganos en los que con frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin, piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose

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un hipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que favorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en estos nios. Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin por Salmonella (MIR 97-98, 238).

El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis de hemoglobinas.

Figura 7. Drepanocitosis: infarto seo.

El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental realizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitan la falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes encap-sulados, y a diferencia de otras formas de hemlisis congnitas, la es-plenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica).

Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina S. En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de la hemlisis y de las crisis vasooclusivas.

Otras Hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz y causando hem-lisis que suele empeorar con frmacos oxidantes.

Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en hemoglobinas con un exceso de anidad por el oxgeno, lo queocasiona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curio-samente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemia sino por poliglobulia.

2. 3. Anemias hemolticas adquiridas.

1. HIPERESPLENISMO. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destruccin de clulas hematolgicas en el bazo.

2. HEMLISIS QUMICA. Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfoteri-cina B, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios, entre otros, producen lesin directa de membrana del hemate con la consiguiente hemlisis.

3. ALTERACIONES METABLICAS. Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos plasmticos.

Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas se produce un aumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis. Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas.

4. PARASITOSIS. Malaria, babesiosis, bartonelosis.

5. TRAUMA ERITROCITARIO. Existen varias formas clnicas. a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascu-

lar como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha).

b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuciencia artica, by-pass, prtesis valvulares.

c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica): coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombo-citopnica trombtica (MIR 04-05, 112).

Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se carac-terizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados o esquistocitos (MIR 95-96F, 248).

6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmu-noglobulinas y/o complemento.

Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos ex-traos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfer-medad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin directa de agentes externos que modican los antgenosdel hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica con agentes externos o bien por disfuncin inmunolgica.

La patogenia de la inmunohemlisis: si se produce activacin del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya que las ltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin ltica de membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran en la circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complemento suele ser predominantemente intravascular.

La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo por inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar fundamental-mente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrfagos esplnicos presentan receptores en su membrana para la fraccin constante de la inmunoglobulina G. La captacin del hemate por el macrfago da lugar a su destruccin completa o bien parcial, produciendo una disminucin de la membrana del hemate por la fagocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica (hay que recordar que los esferocitos no son patognomnicos de la esferocitosis hereditaria).

La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmunohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuer-pos en el plasma (Coombs indirecto).

TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. 1. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Cons-tituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms frecuentes en mujeres.

Habitualmente son secundarias a otros procesos o enferme-dades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fun-damentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (sobre todo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias por frmacos se estudiarn posteriormente). (MIR 04-05, 110).

Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia autoinmune asociada (sndrome de Evans).

El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo que la mayora de la hemlisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antgenos del sistema Rh.

El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frmacos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida (recuerda que este esquema teraputico es similar al de la PTI). En el caso de que la hemlisis sea severa y sea preciso administrar transfusiones,

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hay que tener en cuenta que dichas transfusiones sern menos rentables como consecuencia de la accin de los anticuerpos.

2. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de anticuerpos que se jan al hemate a bajas temperaturas y ocasionanhemlisis clnica a temperaturas inferiores a las siolgicas.

Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmuno-hemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes.

Enfermedad de las aglutininas fras. Casi siempre est mediada por IgM, con lo cual habitualmente se activa complemento, y por tanto, la hemlisis es predominantemente intravascular.

Existe una proporcin importante de casos que no estn asocia-dos a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idioptica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, cito-megalovirus, Mycoplasma, slis, endocarditis), sndromes linfo-proliferativos o sarcoma de Kaposi.

La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habi-tualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados I-i. (ej; Mycoplasma: I, mononucleosis: i).

Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de hemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado, ya que los macrfagos hepticos presentan en su membrana receptores para la fraccin constante de la inmunoglobulina M.

Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.

Figura 8. Mecanismos de anemia hemoltica.

Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la enfer-medad por anticuerpos calientes, no son tiles los esteroides ni la esplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil u otros quimioterpicos, fundamentalmente en la forma idioptica.

Si es imprescindible la realizacin de transfusiones, estas deben realizarse con hemates lavados (con menor cantidad de antgenos) y transfundirse a temperatura siolgica (para evitar la unin delanticuerpo a la membrana del hemate).

Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Dona-th-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea asociada a la slis terciaria (MIR 97-98, 92) y a algunos virus.

Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemog-lobinuria), con especicidad contra antgeno P del hemate.

Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casos existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.

Tabla 3. Anemias inmunohemolticas adquiridas.

Ac calientes Ac frosIgG anti-Rh 1) CRIOAGLUTININASExtravascular IgM + C anti I/i Intravascular

2) CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXISTICA IgG + C anti-P Intravascular

3. Anemias Inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existen tres mecanismos de hemlisis:a. Unin de la droga a la membrana del hemate o hemlisis tipo

hapteno. El prototipo es la penicilina, que se ja a la membra-na del hemate, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la membrana del hemate. Son de tipo IgG y no activan complemento. La hemlisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva para IgG, pero no para complemento. Habitualmente, como nico tratamiento se requiere la suspensin de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroides.

b. Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocom-plejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medica-mentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina. . . ).

Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a protenas plasmticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activacin del complemento, el cual se ja a lamembrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto se trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya que sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina est circulando en el plasma unida al medicamento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente la suspensin del frmaco.

c. Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildo-pa. Se trata en esta ocasin de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la membrana del hemate, y no contra el frmaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la hemlisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspen-sin de la alfametildopa desaparece la hemlisis en un tiempo comprendido entre una y tres semanas.

2. 4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna.

Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un proceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula madre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados panmielopatas clonales).

Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-01, 113). Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la presencia de pancitopenia. Las clulas hematolgicas son sensibles al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que inhiben la accin del complemento sobre la membrana del hemate (CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha sustancia, pequeas activaciones del complemento, aun siolgicas, pueden ocasionardestruccin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisis

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mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento.

La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la clula madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia aguda.

CLNICA DE LA HPN. Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enfer-medad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes.

DIAGNSTICO. Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clu-las hematolgicas al complemento, lo cual se pone de maniestomediante la denominada prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham (MIR 98-99, 119), que es una prueba que produce activacin del complemento. Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa, que es ms sensible, aunque menos especco (tambin es positivoen otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La citometra de ujo demuestra la ausencia de protenas CD 55 y CD59 (la ms sensible y especca).

Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causa poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis de repeticin.

Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutrlostienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin se ver en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una decienciade acetil colinesterasa.

TRATAMIENTO. Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precursora hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de panmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea.

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS. Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las trombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales (la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar la activacin del complemento).

En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona decienciade hierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que dicho tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis.

TEMA 3. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS.

3. 1. Concepto y caracteres generales.

Las anemias megaloblsticas, causadas por deciencia de folatoo vitamina B12, tienen en comn una alteracin en la sntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en una reaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que consiste en la formacin de timidilato a partir de uridilato.

A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megalo-blsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica (MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es frecuente la pancitopenia.

En la mdula sea de las anemias megaloblsticas, adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuen-cia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse la destruccin intramedular de las clulas hematopoyticas (situacin de eritropoyesis inecaz). La sangre perifrica se caracteriza porhemates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de VCM y tambin del HCM), neutrlos hipersegmentados y reticu-locitos no aumentados.

Entre las alteraciones bioqumicas, es muy caracterstica de las anemias megaloblsticas la elevacin de LDH srica, al igual que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de las clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis inecaz)(MIR 94-95, 216).

Una de las caractersticas ms tiles en el diagnstico de las ane-mias megaloblsticas es la presencia de neutrlos hipersegmentados(MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuenta que dicha alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento.

Figura 9. Anemia megaloblstica: macroovalocitos.

3. 2. Anemia por deficiencia de vitamina B12.

METABOLISMO. La vitamina B12, tambin denominada cobalamina por presentar cobalto en su molcula, aparece en alimentos de origen animal.

Los almacenes de vitamina B12 se sitan fundamentalmente en el hgado, y su nivel es tan elevado que la deciencia tarda aos en producirse.

Mediante la accin de los jugos gstricos, se produce una libera-cin de la cobalamina de las protenas del alimento. A continuacin, la vitamina B12 se une al factor intrnseco (elaborado por las clulas parietales gstricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largo del todo el intestino delgado hasta el leon terminal, donde, a partir de receptores especcos, se produce la absorcin de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre, la vitamina B12 est unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal protena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrlos) transporta lamayor parte de la vitamina B12 circulante como consecuencia de su mayor vida media.

ETIOLOGA. 1. Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. 2. Disminucin de la absorcin.

- Deciencia de factor intrnseco: gastrectoma (MIR 98-99F, 126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa (de la que se ha-blar posteriormente).

- Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal. - Infestacin por bacterias o parsitos (sndrome de sobre-

crecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum). - Deciencia de receptores ileales para factor intrnseco (sn-

drome de Imerslund). - Alteraciones pancreticas. - Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).

3. Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hiperti-roidismo.

4. Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 de almacn mediante el xido nitroso de la anestesia.

La causa habitual de deciencia de cobalamina es la anemiaperniciosa.

La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece en edades avanzadas, en razas nrdicas y que presenta agrupacin familiar. El trastorno consiste en una gastritis crnica atrca (MIR 97-98F, 226), que ocasiona destruccin de las clulas parietales gstricas, lo que produce disminucin del factor intrnseco, y como

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consecuencia, carencia de absorcin de vitamina B12. Se trata de un proceso autoinmune, objetivndose en el suero del enfermo anti-cuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco (ms especcos). Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunes, sobretodo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnstico precoz de cncer gstrico (MIR 04-05, 109).

Debe tenerse en cuenta que, por la destruccin de las clulas parietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una disminucin de la absorcin del hierro de los alimentos.

En su diagnstico se utiliza la prueba de Schilling. Dicha prueba consta de varias partes:

Figura 10. Test de Schilling.

DIAGNSTICO DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin srica de vitamina B12, aunque no siempre est disminuida (MIR 00-01, 112). Se puede observar tambin un incremento en la eliminacin urinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la deciencia defolato) (MIR 00-01F, 111), al igual que los niveles sricos de dicha sustancia y homocistena (MIR 99-00F, 131).

CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA. Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan no solamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hemato-poyticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones diges-tivas (glositis atrca de Hunter y malabsorcin por afectacin de la mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas por alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participa en la formacin de una sustancia imprescindible para la formacin de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracte-rstica es la denominada degeneracin combinada subaguda me-dular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin de la sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. En fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre la deciencia de cobalamina en personas con demencia, ya que,tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada por hipotiroidismo).

Cuando hay deciencia de cobalamina, la mdula sea y elsistema nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vita-mina. Por ello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siempre se presentan con alteraciones hematolgicas (MIR 01-02, 116; MIR 00-01F, 109), e incluso los trastornos neurolgicos ms graves se suelen ver en enfermos con anemias poco importantes (MIR 99-00, 25).

TRATAMIENTO. Administracin de vitamina B12 parenteral, que en el caso de la ane-mia perniciosa debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produce una respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da. Es aconsejable la administracin de cido flico, ya que la deciencia de cobalaminaocasiona a su vez un dcit intracelular de folato. Imprescindibleseguir la eventual transformacin de la gastritis crnica de la anemia perniciosa en carcinoma gstrico.

3. 3. Anemia por deficiencia de folato.

Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica. Las reservas de folato hepticas son tiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que pueden tardar hasta tres a seis aos en agotarse. El etilismo puede producir disminucin de su aporte (MIR 95-96F, 244).

CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. La misma que la deciencia de cobalamina, pero sin trastornosneurolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis de mielina.

DIAGNSTICO. Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario.

TRATAMIENTO. Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia por alteracin en las folato reductasas (metotrexate, trimetoprim), debe administrarse cido folnico.

Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con proce-sos hemolticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una deciencia de dicho cido (crisis megaloblstica).

Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica?En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia megaloblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodis-plsicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica.

Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la hipersegmentacin de los neutrlos o los macroovalocitos.

Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12 y cido flico, y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea para el diagnstico denitivo.

RECUERDA

Que en las anemias megaloblsticas: VCM aumentado >100 ,recuento de reticulocitos disminuido, y en frotis de sangre pe-rifrica: macrocitos ovales e hipersegmentacin de neutrlos.En la bioqumica es caracterstica la elevacin de las LDH (al igual que en la hemlisis).

TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA.

La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia. No todos los enfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia, considern-dose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas la pueden presentar.

4. 1. Metabolismo del hierro.

El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 mi-ligramos por Kg de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierro

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forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos.

La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la descamacin de las clulas del epitelio gastroin-testinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa.

La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 mili-gramos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorcin de hierro se incrementa en forma hmica (MIR 00-01, 110) y por la accin del cido gstrico (MIR 01-02, 117) (la aclorhidria puede cursar con disminucin de su absorcin (MIR 99-00F, 125)), cido ascrbico y citrato y disminuye por los tatos y cereales de la dieta(MIR 03-04 159).

Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de cada tres molculas de transferrina est capacitada para transportar hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina, que presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del organismo.

A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la proto-porrina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza parala hematopoyesis queda en forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina.

Figura 11. Metabolismo del hierro.

4. 2. Diagnstico.

La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente micro-ctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM, CHCM).

Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucin de sideremia, incremento de la concentracin de transferrina del suero (tambin denominada capacidad ligadora de hierro) y disminucin de la saturacin de transferrina, adems de una disminucin de la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdula sea (MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F, 246).

Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de tromboci-tosis).

Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son: protoporrina libre del hemate, que se encuentra incrementada

como consecuencia de un exceso relativo de protoporrina aldescender el hierro, y la IDH, que se encuentra incrementada (ndice de distribucin de hemates, que es una medida de la anisocitosis o variacin del tamao de los hemates). La IDH se encuentra incrementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es habitual la necesidad de realizar estudio de mdula sea en la ferropenia, en caso de realizarse encontraramos una disminucin o ausencia de los depsitos de hierro. Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la realizacin del diagnstico etiolgico, que suele ser la prdida crnica de sangre en aparato genital femenino (la causa habitual en las mujeres) o tubo digestivo (la causa ms frecuente en el varn).

4. 3. Tratamiento.

Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferro-sa (para facilitar su absorcin) (MIR 97-98, 98). Esta administracin de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses despus de corregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir molestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente a los 10 das de tratamiento, mientras que la normalizacin de la hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses.

En casos excepcionales es precisa la administracin de hierro parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por va oral o la enfermedad inamatoria intestinal o enfermedad celaca (MIR 99-00, 18).

RECUERDA

El mejor parmetro analtico bioqumico para detectar ferropenia es la ferritina (valores normales 20-300 mcg/l).

La forma de hierro que se absorbe es la sal ferrosa (ferrOSO es ms sabrOSO).

Figura 12. Algoritmo diagnstico de las anemias microcticas.

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TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO.

Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferropenia.

Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica, pero en ocasiones puede ser microctica e hipocroma, estable-cindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con la anemia ferropnica.

5. 1. Diagnstico.

Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica existe hiposideremia. Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfermedades crnicas, consiste en una disminucin de la utilizacin del hierro de los macrfagos de depsito, el cual no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hipo-sideremia) y una falta de utilizacin del hierro por los precursores eritroides.

A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una dismi-nucin de la concentracin de transferrina y una saturacin de transferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37; MIR 94-95, 209).

Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos un incremento del hierro de depsito.

Esto tambin puede ponerse de maniesto mediante la de-terminacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la ferropenia (MIR 02-03, 70; MIR 97-98F, 222).

Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica?Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo lugar, la anemia de enfermedad crnica.

Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del IDH es sugestiva de ferropenia.

A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, tales como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro srico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos pro-cesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica incrementada sugieren anemia de enfermedad crnica.

En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para di-ferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la anemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferropenia) (MIR 99-00, 24; MIR 99-00F, 132).

Tabla 4. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos.

Ferropenia Enf. crnica

VCM N o Sideremia C. transferrina N o Saturacin (puede ser N)Ferritina srica

TEMA 6. SNDROMES MIELODISPLSICOS.

6. 1. Definicin y clnica.

Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por proba-ble mutacin de la clula germinal pluripotencial mieloide, que ocasiona una expansin clonal con eritropoyesis inecaz (MIR 97-98F, 225), dando lugar a citopenias en sangre perifrica, con gran frecuencia pancitopenia.

Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodispl-sicos, conforme indica su nombre, es la anomala morfolgica de los precursores de la mdula sea (displasia medular).

Un porcentaje importante de estos sndromes mielodisplsicos son trastornos en la biosntesis del hem y las porrinas, lo que

ocasiona un incremento en la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tincin de Perls (MIR 00-01F, 115).

Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clnico indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los tratamientos (MIR 99-00, 21).

En fases avanzadas, adems de la anemia existen infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia.

Hasta en un tercio de los casos, la clnica nal es de leucemiaaguda (metamorfosis blstica lenta), de peor pronstico que las leucemias que surgen de novo. Habitualmente son del tipo leu-cemia aguda mieloblstica y, muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica.

CLASIFICACIN DE LA FAB: 1. Anemia refractaria simple. 2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. 3. Anemia refractaria con exceso de blastos. 4. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (la

de peor pronstico (MIR 99-00, 27). 5. Leucemia mielomonoctica crnica.

Tabla 5. Tipos de sndromes mielodisplsicos.

Tipo SMD FAB % Blastos M.O. % SIDER. Anillo % Monocitos ARS

Hematologa

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Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre en la leucemia mielomonoctica crnica.

En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR 03-04; 72) con anomalas morfolgicas y funcionales de las mismas (micromegacariocitos) (MIR 98-99F, 131). Existe una variante de sndrome mielodisplsico, asociado a un trastorno citogentico, que es la delecin parcial del brazo largo del cromosoma 5 (sn-drome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis.

MEDULA SEA. Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular o hipocelular (relacin con las aplasias).

Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogen-ticas en la mdula sea, lo que conere un mal pronstico a laenfermedad.

RECUERDA

Snd. Mielodisplsicos: edad avanzada, anemia refractaria a los tratamientos, VCM normal o aumentado, reticulocitos no elevados, neutrlos hiposegmentados, hipogranu-lares, leucopenia (leucocitosis en LMMC), trombopenia (trombocitosis en snd. 5q-).

TEMA 7. MIELOMA MLTIPLE.

Es una neoplasia de clulas plasmticas, que presenta una inciden-cia similar a la enfermedad de Hodgkin, constituyendo un 1% de todos los cnceres y un 10% de las neoplasias hematolgicas.

Es ms frecuente en varones de edad media o avanzada. Su etiologa es desconocida.

7. 1. Clnica (MIR 99-00, 29; MIR 99-00F, 215; MIR 96-97, 103; MIR 96-97, 163; MIR 00-01, 255).

1. Del 20 al 30% de las personas con mieloma estn asintomti-cas y su diagnstico es casual, al encontrarse una velocidad de sedimentacin globular elevada, anemia leve o la presencia de una paraprotena monoclonal en la sangre. En algunos casos el mieloma no progresa con el paso del tiempo, denominndose entonces mieloma indolente o quiescente.

2. Enfermedad sea. El dolor seo es el sntoma ms frecuente del mieloma mltiple, correspondiente a ostelisis como conse-cuencia de la accin de factores estimulantes de los osteoclastos segregados por las clulas tumorales. Las lesiones osteolticas del mieloma predominan en huesos hematopoyticos, tales como el crneo, costillas, vrtebras, pelvis y epsis de huesoslargos. Ocasionalmente no existen lesiones osteolticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma mltiple debe estar en el diagnstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida.

Figura 14. Mieloma mltiple. Lesiones osteolticas en crneo.

Como consecuencia de las lesiones seas puede haber compre-sin radicular o medular por aplastamientos vertebrales.

En ocasiones puede existir lesin sea esclertica, fundamental-mente en una variedad de mieloma que se conoce con el nombre de sndrome POEMS (polineuropata, organomegalias, endocri-nopata, pico monoclonal srico, alteraciones cutneas).

3. Infecciones. Fundamentalmente por grmenes encapsulados, y sobre todo en el pulmn y en rin, consecuencia de la alte-racin de la inmunidad humoral y disminucin de la concen-tracin de inmunoglobulinas normales.

4. Afeccin renal. Hasta en el 50% de los casos de mieloma existe insuciencia renal, que es la segunda causa de muerte despus delas infecciones (MIR 03-04, 62). La maniesta insuciencia renaldepende fundamentalmente de la excrecin de cadenas ligeras y la hipercalcemia. Otros factores como la hiperuricemia, amiloi-dosis, pielonefritis de repeticin y sndrome de hiperviscosidad aceleran la insuciencia renal. Hay mayor sensibilidad a contras-tes yodados (MIR 98-99, 130). La caracterstica histolgica del mieloma en el rin recibe el nombre de rin de mieloma, que presenta cilindros eosinlos en los tbulos contorneados dista-les y colectores, consecuencia de la precipitacin de protenas de Bence-Jones (cadenas ligeras kappa o lambda) obstruyndolos y causando fracaso renal agudo (MIR 03-04, 255).

Tambin puede causar sndrome de Fanconi por intoxicacin de las clulas del tbulo proximal por protenas de Bence-Jones, sin precipitacin de las mismas. Fallan los transportes de glucosa, aminocidos y fosfato. Puede haber tambin acidosis tubular proximal. En caso de amiloidosis, esta es de tipo AL (primaria), y cursa con sndrome nefrtico. Otras formas de afectacin renal son la enfermedad por depsito de cadenas ligeras, donde se produce un depsito granular de cadenas ligeras en el rea me-sangial, formando ndulos. Hay engrosamiento de la membrana basal. Recuerda a la glomeruloesclerosis nodular diabtica. Raras veces se produce afectacin glomerular, se han descrito GN extracapilares, mesangiocapilares o crioglobulinemias. Habitualmente los glomrulos del mieloma no estn afectados. En un 2% de los mielomas se produce invasin renal por clulas plasmticas. A diferencia de la inltracin linfocitaria, que sueleser difusa, la inltracin renal del mieloma ocurre predominan-temente en el seno del hilio.

5. Insuciencia de mdula sea. Se produce anemia como con-secuencia del proceso mieloptsico de ocupacin de la mdula sea por las clulas plasmticas.

6. Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa tumoral. La hipercalcemia produce sntomas tales como astenia, anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, estreimiento y confusin.

7. Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de la macroglobulinemia. Aparece fundamentalmente en mielomas IgM (que son excepcionales) y en mielomas de tipo IgG 3 y con menos frecuencia mieloma IgA. El sndrome de hiperviscosidad se caracteriza por la presencia de alteraciones neurolgicas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas), altera-ciones hemorrgicas, insuciencia cardaca y circulatoria.

Los plasmocitomas extramedulares son masas tumorales que aparecen fuera de la mdula sea, y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL.

7. 2. Pruebas complementarias (MIR 98-99, 124; MIR 04-05, 118).

Desde el punto de vista hematolgico, es caracterstica la anemia normoctica normocrmica con una gran elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (recordad que, en personas ancianas, anemia y velocidad de sedimentacin elevada tambin puede sig-nicar arteritis de clulas gigantes).

La mdula sea presenta un porcentaje de clulas plasmticas superior al 10%, siendo diagnstico cuando es ms del 30% (MIR 02-03, 72).

En sangre y en orina se puede encontrar una paraprotena (pro-tena monoclonal). En orden de frecuencia, en sangre se objetiva IgG, IgA y cadenas ligeras. Alrededor del 1% de los mielomas no son secretores de paraprotena. En orina se objetivan cadenas ligeras, lo que recibe el nombre de proteinuria de Bence-Jones.

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Un pico monoclonal srico superior a 3,5 g/dl, si es IgG, 2 si es IgA o una proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al da, se considera como un criterio mayor de diagnstico de mieloma.

Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia, elevacin de la viscosidad srica. Un parmetro fundamental es la elevacin de la beta 2-microglobulina, cuya concentracin reeja directamentela masa tumoral de mieloma (dicha protena no es patognomnica del mieloma mltiple, apareciendo tambin en otras neoplasias del sistema linftico tales como linfomas, e incluso en procesos linfoides no neoplsicos, como ocurre en el SIDA).

En el estudio de la lesin sea del mieloma es fundamental la realizacin de radiografas. La gammagrafa sea tiene menos uti-lidad, a consecuencia de la supresin de la actividad osteoblstica asociada a mieloma, que impide la captacin de istopos por el hueso (MIR 95-96F, 245).

Para el estadiaje del Mieloma Mltiple segn DURIE-SALMON se tiene en cuenta los valores de hemoglobina, de calcemia, de paraprotena monoclonal, de creatinina srica y la radiologa sea. (MIR 99-00F, 129)

7. 3. Tratamiento.

En fases iniciales, cuando el enfermo no presenta sintomatologa, no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la supervivencia (MIR 98-99, 116). Tampoco requiere tratamiento el denominado mieloma latente o quiescente, forma poco frecuente de mieloma en estadio I, generalmente asintomtico, de muy len-ta evolucin y largusima supervivencia, comportndose en este sentido de forma parecida a la gammapata monoclonal idioptica (MIR 98-99F, 134).

Cuando hay manifestaciones clnicas, debe empezarse tratamiento quimioterpico, siendo la asociacin melfaln o ciclofosfamida con prednisona el tratamiento clsico. Existen otros ciclos de poliquimioterapia ms agresiva y autotrasplante de progenitores de sangre perifrica en casos seleccionados menores de 70 aos.

El interfern es tambin un tratamiento til de mantenimien-to.

Los factores pronsticos ms importantes son: respuesta teraputica (el principal) (MIR 99-00, 19), funcin renal, nivel de beta 2 microglobulina, ndice de proliferacin celular y ci-togentica.

REGLA MNEMOTCNICA

M ielomaelfaln7. 4. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales.

1. Enfermedad de Waldenstrm. Se trata de un linfoma linfoplas-mocitario secretor de IgM.

Presenta sndrome de hiperviscosidad con ms frecuencia que el mieloma mltiple, as como adenopatas y esplenomegalia, rasgos que no presentan mieloma. Tambin puede existir anemia inmunohemoltica por crioaglutininas (MIR 99-00F, 133). Respecto al tratamiento, se realiza plasmafresis si existe hipervis-cosidad y udarabina o cladribina.

2. Enfermedad de las Cadenas Pesadas. a. Enfermedad de las cadenas pesadas gamma o enfermedad de

Franklin. Se trata de un linfoma con frecuente participacin del anillo linftico de Waldeyer.

Presentan cadenas pesadas gamma en sangre y en orina. b. Enfermedad de las cadenas pesadas alfa o enfermedad de Selig-

man. Denominado tambin linfoma mediterrneo, es dos veces ms frecuente que la enfermedad de Franklin.

Ocasiona malabsorcin con frecuencia y no suele presentar un pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraprotena queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con lo cual el diagnstico suele ser difcil.

c. Enfermedad de las cadenas pesadas mu. Se trata de casos ex-cepcionales de leucemia linftica crnica B. Presenta cadenas ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores.

3. Amiloidosis Primaria. Depsito de amiloide AL, constituido por cadenas ligeras, que se tien con la tincin del rojo Congo.

Existe inltracin de hgado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua,rin con sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteraciones de la coagulacin por lesin del factor X.

4. Gammapata Monoclonal Idioptica o de Signicado Incierto.Afecta al 1% de la poblacin mayor de 50 aos y 3% de los mayores de 70 aos. A diferencia del resto de paraprotenas, la persona se encuentra asintomtica. Hay que recordar que hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraprotenas, ta-les como el mieloma mltiple, la macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere tratamiento (MIR 01-02, 112).

RECUERDA

Sospechar Mieloma Mltiple en: pacientes con VSG elevada, anemia, dolor seo (lesiones osteolticas), hipercalcemia, insuciencia renal.

No suele tener adenopatas.

TEMA 8. POLIGLOBULIAS.

El trmino poliglobulia se reere a un incremento de masa eritrocita-ria, que habitualmente en clnica se reconoce por el incremento del hematocrito. Un hematocrito por encima del 55% en mujeres y 60% en varones implica casi siempre un aumento de la masa eritrocitaria.

8. 1. Etiopatogenia.

1. ERITROCITOSIS RELATIVA O FALSA ERITROCITOSIS. Como su nombre indica, no se trata de un incremento real de la masa eritrocitaria, sino de un aumento de la concentracin de los hemates como consecuencia de la disminucin del volumen del plasma. Esta situacin se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, ya que el aumento de presin hidrosttica intravascular ocasiona una salida de plasma al espacio intersticial. Esta situacin se agrava en aquellos enfermos con hipertensin que se trata con diurticos. A esta enfermedad se le ha denominado tambin poli-globulia de estrs o sndrome de Gaisbock.

2. ERITROCITOSIS ABSOLUTA. Se trata realmente de un aumento de la masa de hemates, que puede ser producida por un incremento de eritropoyetina (eritro-citosis secundaria), o bien ser independiente de la eritropoyetina (eritrocitosis primaria o policitemia). a. Eritrocitosis primaria: se trata de un trastorno mieloproliferativo

no dependiente de la eritropoyetina (MIR 98-99, 121), denomi-nada policitemia vera, que estudiaremos con los denominados sndromes mieloproliferativos crnicos.

b. Eritrocitosis o poliglobulia secundaria a un incremento de eri-tropoyetina. Este aumento de eritropoyetina puede ser de dos tipos:1. Fisiolgico. Como ocurre en situaciones de hipoxemia

arterial (saturacin de oxihemoglobina inferior al 92%) tales como la altura, enfermedades cardiovasculares o pul-monares, el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentracin de carboxihemoglobina (MIR 99-00, 22), que no es til para el transporte de oxgeno, lo que ocasiona un aumento de la formacin de eritropoyetina), o bien hemo-globinopatas con exceso de anidad de hemoglobina porel oxgeno, lo que ocasiona a su vez tambin hipoxia tisular y aumento secundario de la eritropoyetina.

2. Eritrocitosis secundaria por aumento inapropiado de eri-tropoyetina:

Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o carcinoma de clula renal (MIR 03-04, 256), seguido por el hemangio-blastoma cerebeloso y el hepatocarcinoma. Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal o prosttico son otras neoplasias.

Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, rechazo de trasplante renal, estenosis de arteria renal.

Andrgenos (MIR 02-03, 68).

Hematologa

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TEMA 9. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS.

Se denominan as panmielopatas clonales, en las que la mutacin de la clula germinal pluripotencial tiene como caracterstica la proliferacin excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyticas, tanto en sangre perifrica como en la mdula sea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las otras.

Bsicamente se reconocen cuatro sndromes mieloproliferativos crnicos. 1. Policitemia vera. Es un sndrome mieloproliferativo crnico en

el que predomina la serie roja. 2. Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mielo-

proliferativo crnico en el que predomina la serie blanca. 3. Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo crnico

en el que predomina la serie megacarioctica-plaquetaria. 4. Mielobrosis con metaplasia mieloide o mielobrosis agnog-

nica. Sndrome mieloproliferativo crnico con predominio de proceso formador de tejido broso.

Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clonales, son autnticas neoplasias de la mdula sea.

Tabla 6. Sndromes mieloproliferativos crnicos.

PV MF TE LMC

Hemates N N o Leucocitos o N Plaquetas o o Fosfatasa alcalina o N o N leucocitaria Fibrosis M.O. +++ Esplenomegalia + +++ + +++Cromosoma Ph. - - - +

9. 1. Policitemia vera.

Aunque tradicionalmente se ha considerado autnoma de la secre-cin de eritropoyetina, realmente se trata de un exceso de sensibi-lidad de los precursores de la mdula sea a mnimas cantidades de eritropoyetina. En cualquier caso, la diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incrementan los glbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas ltimas entidades existe un exceso sanguneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23).

La policitemia vera es un proceso bifsico en el que en la primera fase existe una mieloproliferacin, a expensas fundamentalmente de serie roja, y en la segunda fase existe una formacin de tejido broso en la mdula (esta fase nal recuerda a la mielobrosis conmetaplasia mieloide).

Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones de edad media y de causa desconocida.

CLNICA. 1. Fase proliferativa o de pltora eritrocitaria. Se caracteriza por signos y sntomas tales como la rubicundez cutnea o mucosa, cefaleas, acfenos, mareos, parestesias, trastornos neurolgicos derivados de la dicultad de la circulacin sangunea en el cerebro,hiperviscosidad, trombosis , hemorragias (por alteracin de la fun-cin plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabo-lismo tales como la disminucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensibilidad sea, prurito (por incremento de la secrecin de histamina al incrementarse la cantidad de baslos) e hipertensinarterial por el aumento de la viscosidad de la sangre.

Como caractersticas propias de todos los sndromes mielopro-liferativos, la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el 75% de los casos y hepatomegalia, hasta en la tercera parte.

Como anomalas de laboratorio, encontraremos: Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen

corpuscular medio (por disminucin del hierro en cada hemate). Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos,

fundamentalmente neutrlos, que, a diferencia de la leucemia

mieloide crnica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria.

Existe una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento de la vitamina B12 srica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los neutrlos).

Hay tambin trombocitosis con alteracin del funcionamiento plaquetario.

En la mdula sea nos encontraremos una hiperplasia de las tres series, predominantemente de la serie roja.

CRITERIOS DIAGNSTICOS DE POLICITEMIA VERA (MIR 97-98, 93; MIR 96-97F, 124). Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A) y unos criterios menores (reconocidos con la letra B). Se hace el diagns-tico cuando se cumplen los tres criterios A o los dos primeros A y dos parmetros B. A 1 Aumento de la masa eritrocitaria medida por hemates marcados

con cromo 51 (MIR 95-96, 89): En varones >36 ml/Kg y en mujeres >32 ml/Kg. A 2 Saturacin arterial de oxgeno igual o superior al 92% (MIR 95-

96F, 249). A3 Esplenomegalia (MIR 97-98, 89). B1 Trombocitosis superior a 400. 000 por mm3. B2 Leucocitosis superior a 12. 000 por mm3 en ausencia de ebre o

infeccin. B3 Fosfatasa alcalina leucocitaria superior a 100 en ausencia de

ebre o infeccin. B4 Vitamina B 12 srica superior a 900 picogramos por ml.

2. Fase de metamorfosis. Se produce una disminucin progresiva de proliferacin clonal, lo que se traduce en una disminucin pro-gresiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la brosis medular. A esta fase se la conocetambin con el nombre de policitemia vera gastada. La transfor-macin puede ocurrir de varios meses a varios aos despus del diagnstico de policitemia vera.

Excepcionalmente existe una transformacin hacia leucemia aguda (entre el 2 y el 4% de los casos no tratados desarrollan leuce-mia aguda mieloblstica), muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica. Con tratamiento citosttico, la incidencia de leucemias agudas puede incrementarse.

PRONSTICO. Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un ao y medio; con tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 aos. Como todos los procesos de la clula germinal pluripotencial, se trata de enfermedades incurables, a menos que se realice un trasplante de mdula sea.

La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis).

TRATAMIENTO.En casos en los que existe poco incremento de la masa de hemates y escasos sntomas pueden bastar las sangras, para intentar mantener un hematocrito alrededor del 45% (MIR 96-97, 38).

Cuando hay gran sintomatologa, hay que realizar tratamiento quimioterpico. Aunque se han utilizado diferentes frmacos citostticos, tales como el fsforo 32, alquilantes como el bu-sulfn o clorambucil, el tratamiento de eleccin actual entre los citostticos es la hidroxiurea, por ser menos leucemgena. Otros frmacos son el interfern, la anagrelida y la medicacin antitrombtica.

9. 2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica.

Se trata de una panmielopata clonal que se acompaa de mielo-brosis reactiva, hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) y mieloptisis.

El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferacin de megacariocitos en la mdula sea, con su muerte intramedular y liberacin local de varios factores estimuladores de los broblas-tos, y por tanto de la formacin de tejido broso, apareciendo labrosis medular.

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Figura 15. Metaplasia mieloide con mielofibrosis: biopsia de mdila sea.

Cuando la brosis medular es extensa, se produce la emigracinde las clulas germinales pluripotenciales de la mdula sea, pro-duciendo hematopoyesis extramedular principalmente en el bazo y en el hgado. Encontraremos esplenomegalia en casi todos los casos (MIR 02-03, 257) y hepatomegalia hasta en el 50%.

Dado que la enfermedad se caracteriza por una brosis medulary mieloptisis (ocupacin de la mdula normal), es caracterstica la presencia en sangre perifrica de la denominada reaccin leucoeri-troblstica (formas jvenes de todas las series hematopoyticas) y dacriocitos o hemates en forma de lgrima.

El diagnstico se conrma mediante el estudio de la mdulasea, que presenta un aspirado seco, en virtud de la brosis medulary una biopsia que pone de maniesto la brosis tanto reticulnicacomo colagnica.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS. Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con brosis medu-lar importante. Entre los ms frecuentes cabe destacar la llamada mielobrosis aguda o leucemia aguda megacarioblstica (LAM-M7), la tricoleucemia o leucemia de clulas peludas, sndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad de Hodgkin), metstasis medulares, tuberculosis, Paget seo, mastocitosis.

9. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial.

Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que pre-domina la proliferacin megacarioctica-plaquetaria.

El diagnstico de trombocitemia esencial es de exclusin. Se basa en una cifra de plaquetas elevada (trombocitosis superior a 500. 000 plaquetas por milmetro cbico), en ausencia de otra causa identicable de trombocitosis (MIR 99-00F, 124) (como neoplasias, infeccin, inamacin crnica, esplenectoma). Para su diagns-tico debemos descartar los dems sndromes mieloproliferativos crnicos (la po