Acondrogénesis
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7/21/2019 Acondrogénesis
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Historia
1952
Marco
Fraccaro
da elnombre de
Acondrogénesis
1970
Radiología e Histopatología
distingue Tipo I (
Fraccaro
-Houston
-
Harris) y Tipo II(
Langer
-
Saldino
).
1983
Nueva clasificación de I a IV
basada en
Rx
.
No fue adoptada.
1980s
En la ACG2 se descubre
mutación estructural del
colágeno 2.
Borochowitz
et al
(1988)
Estudios histopatológicos
permiten los tipos 1A y 1B
.
«a-»: no «-condro»: cartílago «-génesis»: producción
J Med Genet 1996;33:957-961
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Definiciones
«La
acondrogénesis
es un grupo de trastornos
letales
que afectan el desarrollo de cartílagos y huesos».
• Achondrogenesis. Genetics Home Reference. February, 2008;http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis .
«La
acondrogénesis
describe un grupo raro de
displasias esqueléticas letales caracterizadas por una
deficiencia en la osificación
endocondral
que conduce
a enanismo con características clínicas extremas».
• Faivre L. and Cormier-Daire V.. Achondrogenesis. Orphanet. May,
2003;http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=932.
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Características generales
• Epidemiología: – 1/40.000-60.000 nacidos vivos.
• Clínica general: – Micromelia extrema. – Tórax pequeño. – Abdomen prominente. – Anasarca. – Polihidramnios.
• Pronóstico: – Letal: mueren antes del nacimiento o
a las pocas horas de vida.
• Edad de presentación: al nacimiento. – El dx ecográfico puede realizarse
desde la semana 13 de gestación.• Perfil biofísico y detalle anatómico.
- Cases Journal 2008, 1:406
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Clasificación de la Acondrogénsis
Modificado de: J Med Genet 1996;33:957-961
Nombre Epónimo AbreviaturaPatrón deherencia
Genmutado
Proteína afectada
Acondroplasia
Tipo 1A
Tipo
Houston-Harris ACG1A
Autosómico
Recesivo(25%) TRIP11
Proteína deinteracción con el
receptor tiroideo11
AcondroplasiaTipo 1B
TipoFraccaro
ACG1BAutosómico
Recesivo
(25%)
SLC26A2Transportador de
Sulfatos
AcondroplasiaTipo 2
TipoLanger-Saldino
ACG2AutosómicoDominante(de novo)
COL2A1Cadena Alfa-1 delColágeno Tipo 2
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ACG Tipo 1A (Houston-Harris)
• Criterios clínicos mayores: – Micromelia extrema.
– Tronco corto.
– Abdomen prominente. – Apariencia hidrópica
(anasarca).
–
Macrocránea. – Nariz corta
– Boca pequeña(microstomía).
Rev Colomb Radiol. 2011; 22(2): 3189-92
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ACG Tipo 1A (Houston-Harris)
• Criterios diagnósticos radiológicos:
– Pobre osificación de cráneo.
– Ausencia o retardo grave de la osificaciónde cuerpos vertebrales y sacro.
– Tórax en forma de barril, arcos costalescortos, irregulares, horizontales y CONMÚLTIPLES FRACTURAS.
– Clavículas cortas y anchas.
–
Íleon pequeño, arqueado y crenado. – Osificación retardada del pubis e isquion.
– Huesos largos extremadamente cortos,metáfisis irregulares con afectación mayorde fémur, radio y cúbito.
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ACG Tipo 1A (Houston-Harris)
• Hallazgos histopatológicos: – Condrocitos epifisiarios densamente empaquetados
con apariencia de ojo de toro, con grandes inclusionescitoplasmáticas redondas u ovales, PAS positivo,
resistentes a disatasa, dentro de vacuolas adheridas ala membrana celular. – Presencia de matriz cartilaginosa monocromática,
moderada fibrosis perivascular y placa decrecimiento desorganizada, con presencia de
condrocitos hipertróficos, que se extienden hacia lastrabéculas primaria y secundaria.
– Se pierde la formación de la columna celular en lazona proliferativa del cartílago.
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ACG Tipo 1A (Houston-Harris)
Rev Colomb Radiol. 2011; 22(2): 3189-92
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• ACG Tipo 1A (Houston-Harris)
Características del gen TRIP11
• Locus: 14q32.12
• Gen funcional de 71.35 kb.• Codifica para:
– ARNm de 7283 pb.
–
21 exones.
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ACG Tipo 1A (Houston-Harris)
Proteína: Proteína de interaccióncon el receptor tiroideo 11.
• Tamaño: 1979 aa. / Completa.
• Tipo: Receptor intracelular. • Función:
– Enlaza el dominio de unión a ligando
del THRB en presencia de T3 y aumentala transcripción modulada por THRB.
– Auto-antígeno Golgi probablementeimplicado en el mantenimiento de laestructura cis-Golgi.
1. Pancreas, musculos ,corazón , testiculos yleucocitos en SP.
2. Placenta y riñones.3. Cerebro y pulmones.
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ACG Tipo 1A (Houston-Harris)
• Tipo de Mutación:
– Mutaciones de pérdida de función:
• Mutaciones sin sentido (non-sense).
• Mutaciones de cambio de sentido o lectura errónea(missense).
• Mutaciones de corte y empalme (splicing).
– Los condrocitos que carecen de la función delTRIP11 tienen acumulación intracelular deperlecano (heparán-sulfato proteoglicano 2
[HSPG2]).
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ACG Tipo 1A (Houston-Harris)
N ENGL J MED 362;3 NEJM.ORG JANUARY 21, 2010
Mutación que afecta los sitios deempalme aceptor de intrones.
Non-sense. Frameshift.
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ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro
• Criterios clínicos mayores: – Micromelia extrema. – Tórax pequeño. – Abdomen protuberante. – Apariencia hidrópica. – Cara plana. – Cuello corto – Tejidos blandos del cuello
engrosados. – Hernia umbilical o inguinal. – Genu varo. – Cráneo normal vs. Tronco pequeño. – Micrognatia.
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ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro
• Criterios diagnósticos radiológicos: – El cráneo puede tener una osificación de apariencia
normal o estar ligeramente anormal (osificación reducidapara la edad gestacional)
• Extensión lateral o superior de las órbitas.
– Ausencia total de osificación de los cuerpos vertebrales osólo calcificación rudimentaria del centro.
• Pedículos laterales vertebrales Generalmenteosificados.
– Costillas cortas y ligeramente delgada (no fracturadas).
– Osificación del hueso ilíaco limitada a la parte superior
(crescent moon or paraglider-like).• El isquion por lo general no está osificado.
– Acortamiento de los huesos largos, con forma de«corazón de manzana» por espolones metafisiarios. Lasfalanges poco osificadas.
– Clavículas cortas, pero con forma y osificación casi
normal ; y escápulas pequeñas con contornos irregulares.
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ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro
Criterios diagnósticos histopatológicos:
• Matriz de cartílago parcialmente sustituida por un mayornúmero de células.
•
Tinción hematoxilina-eosina: la matriz aparece heterogéneacon fibras de colágeno gruesas.
– Las fibras son más densas alrededor de los condrocitos, dondeforman "anillos de colágeno" .
Defectuosa sulfatación
de los proteoglicanos.
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ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro
Características del gen SLC26A2 (DDST)
• Locus: 5q32
• Gen funcional de 32719 pb.
•
Codifica para: – ARNm de 8 kb.
– 2 exones.
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ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro
Proteína:
Transportador de sulfato.
• Tamaño: 739 aa.• Función: Es una proteína transmembrana y
transporta sulfato en los condrocitos para
mantener una sulfatación adecuada de losproteoglicanos.
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ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro
Variante alélica Nomenclatura (ADN) Nomenclatura(Proteína)
Benignac.835C>T p.Arg492Trp
c.2065A>T p.Thr689Ser
Patogénica
c.-26+2T>C(IVS1+2T>C)
--
c.532C>T p.Arg178Ter
c.835C>T p.Arg279Trp
c.1724delA(1751delA)
p.Lys575SerfsTer10
c.1020_1022del p.Val341del
c.1957T>A p.Cys653Ser
Tomado y adaptado de: Bonafé L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: PagonRA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/
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La mutación p.Arg279Trp es la más común (45% de
los alelos).
La mutación p.Arg178Ter es la segunda más común
(9% de los alelos).
Las otras mutaciones comunes son: p.Cys653Ser (8%) EDM4 o DTD. c.-26+2T>C (8%) “ Finnish” mutation.
Bonafé L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors.
GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/
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ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro
• La mayoría de las mutaciones producen:
– Una cadena polipeptidica truncada.
– Un cambio en amino ácidos localizados en el
dominio transmembrana.
• Los homocigotos para la mutación "Finnish" (c.-26+2T>C) tienen niveles reducidos de ARNm con
secuencia de codificación intacta. Sin embargo, secree que la mutación interfiere en el splicing u otros
procesos de maduración del ARNm.
Bonafé L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors.
GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/
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ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro
• En un estudio con ovocitos de rana seencontró que las mutaciones p.Arg178Ter,
c.1724delA, y p.Val341del abolían o reducían
drásticamente la función del transportador desulfatos.
Bonafé L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors.
GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/
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ACG2 o Tipo Langer-Saldino
• Criterios clínicos mayores: – Macrocránea.
– Tórax pequeño y abdomen
prominente. – MICROMELIA EXTREMA.**
– Cuello corto.
– Apariencia hidópica.
– Genitales normales. – Pabellon nasal plano, orejas de
baja implantación, micrognatiay microstomía.
Anales Españoles De Pediatría. Vol. 55, n. 6, 2001
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ACG2 o Tipo Langer-Saldino
• Diagnóstico radiológico: – Osificación craneal normal
(calvaria grande). – Caja en forma de campana con
costillas cortas, amplias y sin fracturas.
– Huesos ilíacos relativamente bienosificados con forma de medialuna.
– Huesos tubulares cortos y anchos,generalmente con algunaconstricción diafisaria y extremosensanchados en forma de copa;peroné desproporcionadamentelargos.
CHEN, Harold. Achondrogenesis. Junio 26, 2013. Tomado de:http://emedicine.medscape.com/article/941176-workup#a0720
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ACG2 o Tipo Langer-Saldino
• Diagnóstico Histopatológico:
– El cartílago es hipervascular e hipercelular conmatriz EC y vacuolas reducidas ("en queso suizo" ),
pero tiene propiedades más o menos normales detinción.
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ACG2 o Tipo Langer-Saldino
Características del gen COL2A1
• Locus: 12q13.11
• Gen funcional de 31538 pb.
•
Codifica para: – ARNm: 5087 pb.
– 54 exones.
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ACG2 o Tipo Langer-Saldino
Proteína:
Cadena alpha-1 del Colágeno Tipo 2
•
Tamaño: 1487 aa.• Función: Es una proteína estructural de la
matriz extracelular involucrada en laestructura del cartílago. – Es esencial para el desarrollo embrionario normal
del esqueleto, para el crecimiento lineal y para lacapacidad de cartílago para resistir fuerzas decompresión.
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ACG2 o Tipo Langer-Saldino
Variante
alélica
Tipo de
mutación
Nomenclatura
(ADN)
Nomenclatura
(Proteína)Exón Efecto clínico
PatogénicaMissense
mutation
c.2905G>A p.Gly969Ser 441 Ausencia
completa de
colágeno tipo
II en el
cartílago.
c.1637G>T p.Gly546Val 3
c.1547G>A p.Gly516Asp 22
c.2671G>C p.Gly891Arg ---
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Criterio SCG1A SCG1B SCG2
Cráneo Poco osificado Osificación varaible Osificación normal
Columna vertebral No osificada
No osificada o
pobremente
osificada
Patrones variables
de osifiación (cuerpo
vertebrales y
pedículos)
Costillas
Cortas, huecas,
acampanadas,fracturadas
Cortas, huecas,
acampanadas, nofracturadas
Cortas y sin fracturas
Clavícula Corta y ancha Algo alargada Normal
Hueso iliacoPequeño, arqueado;
crenadoCrenado, hipoplásico
Hipoplásico, defecto
acetabular
Huesos largos
Extremadamente
cortos,
rectangulares, con
espolones
metafisiarios
Extremidades más
cortas que la 1A.
Cortos y anchos,constricción
diafisiaria y
extremos en forma
de copa; fíbula muy
larga.
Diferencias Radiológicas
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Diagnósticos diferenciales
• Displasia tanatofórica
• Displasia diastrófica
•
Atelosteogenesis tipo II• Fibrocondrogenesis
• Displasia de Grebe
•
Acondroplasiahomocigota
• Hipocrondrogénesis
• Osteogénesis Imperfecta.
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TRATAMIENTO
Proporcionar los cuidados paliativos para los recién nacidos vivos.
Actualmente no hay tratamiento.
Asesoramiento genético.
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Bibliografía
Achondrogenesis - http://rarediseases.info.nih.gov/gard/2882/1/resources/1# ACHONDROGENESIS, TYPE IA; ACG1A - http://www.omim.org/entry/200600 Achondrogenesis. Genetics Home Reference. February, 2008;http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis. Accessed
10/25/2010. Bonafé L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon
RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/
CHEN, Harold. Achondrogenesis. Junio 26, 2013. Tomado de: http://emedicine.medscape.com/article/941176-
workup#a0720 ClinVar. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ Faivre L. and Cormier-Daire V.. Achondrogenesis. Orphanet. May, 2003;http://www.orpha.net/consor/cgi-
bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=932. Accessed 10/24/2010. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis#genes http://ghr.nlm.nih.gov/gene/COL2A1 http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=COL2A1&search=achondrogenesis#diseases http://www.genetaq.com/es/catalogo/prueba/acondrogenesis-tipo-2-secuenciacion-gen-col2a1 http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2090&lang=es http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2091&lang=es http://www.omim.org/entry/200610 P50443 (S26A2_HUMAN) Reviewed, UniProtKB/Swiss-Prot - http://www.uniprot.org/uniprot/P50443 Q15643 (TRIPB_HUMAN) Reviewed, UniProtKB/Swiss-Prot - http://www.uniprot.org/uniprot/Q15643#ref10 Solute Carrier Family 26 (Anion Exchanger), Member 2 - http://www.genecards.org/cgi-
bin/carddisp.pl?gene=SLC26A2&search=achondrogenesis Thyroid Hormone Receptor Interactor 11 - http://www.genecards.org/cgi-
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Thyroid Hormone Receptor Interactor 11; TRIP11 - http://omim org/entry/604505