ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍA · 2011-11-09 · ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍA Publicación...

ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍAAsociación Argentina de Osteología y Metabolismo Mineral.

VOL. 6, Nº 3 septiembre / diciembre 2010ISSN 1669-8975 (Print); ISSN 1669-8983 (Online)www.osteologia.org.arRosario (Santa Fe), Argentina

Indizada en EBSCO, Latindex, LILACS, Scopus & Embase y SIIC Data Bases

“Drago” de Xul SolarAcuarela sobre papel 25,4x32 cm – 1927.

Derechos reservados Fundación Pan Klub-Museo Xul Solar.

Actualizaciones en Osteología, VOL. 6 - Nº 3 - 2010 163

ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍAPublicación cuatrimestral propiedad de laAsociación Argentina de Osteología y Metabolismo Mineral.

VOL. 6, Nº 3 septiembre / diciembre 2010ISSN 1669-8975 (Print); ISSN 1669-8983 (Online)www.osteologia.org.arRosario (Santa Fe), Argentina

Aparición: cuatrimestral

Director: Julio Ariel Sá[email protected] de Endocrinología, San Lorenzo 876, 1er. piso, (2000) Rosario, Santa Fe, Argentina.

Actualizaciones en Osteología es el órgano científico de la Asociación Argentina deOsteología y Metabolismo Mineral (AAOMM). Aceptará para su publicación trabajosredactados en español o en inglés, que aborden aspectos clínicos o experimentalesdentro de la osteología y el metabolismo mineral que puedan considerarse de utilidade interés para nuestra comunidad científica. Dichos trabajos habrán de ser inéditos,cumplir los requisitos de uniformidad para el envío de manuscritos y estar comprendi-dos en algunas de las secciones de la revista (Artículos de revisión, Artículos origina-les, Comunicaciones Breves, Casuísticas, Imágenes en Osteología, Editoriales, Cartasal editor, Comentarios Bibliográficos).

Asociación Argentina de Osteología y Metabolismo Mineral9 de Julio 1324, (2000) Rosario. Santa Fe. Argentinawww.aaomm.org.ar / [email protected]

Actualizaciones en Osteología

Los artículos publicados en Actualizaciones en Osteología son indizados en EBSCO (EBSCOHost Research Databases), Latindex (Sistema Regional de Información en Línea para RevistasCientíficas de América Latina, el Caribe, España y Portugal), LILACS (Literatura Latinoamerica-na en Ciencias de la Salud), base de datos corporativa del Sistema BIREME (Centro Latinoa-mericano y del Caribe de Información en Ciencias de la Salud), Scopus & Embase (ElsevierBibliographic Databases) y SIIC Data Bases (Sociedad Iberoamericana de Información Científi-ca).

Todos los derechos reservados para AAOMM. Se prohíbe su reproducción total o parcial por cualquiermedio sin el consentimiento escrito de la AAOMM. Derechos de autor en trámite.

El contenido y las opiniones expresadas en los manuscritos son de entera responsabilidad del(los)autor(es).

164 Actualizaciones en Osteología, VOL. 6 - Nº 3 - 2010

ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍAPublicación cuatrimestral de la Asociación Argentina de Osteología y Metabolismo Mineral.

DIRECTOR

Julio Ariel SánchezMédico Director, Centro de Endocrinología. Rosario, [email protected]

SECRETARIO DE REDACCIÓN

Lucas R. M. BrunLaboratorio de Biología Ósea y Metabolismo Mineral. Cátedra de Química Biológica, Facultad deCiencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario. Rosario, [email protected]

COMITÉ EDITORIAL

Alicia BagurSección Osteopatías Médicas, Hospital de Clínicas, UBA. Buenos Aires.Centro de Osteopatías Médicas Dr. Carlos Mautalen. Buenos Aires, Argentina.

Teresita BellidoDept. of Anatomy & Cell Biology Adjunct Professor. Division of Endocrinology, Dept. of Internal Medi-cine Indiana University School of Medicine. Indianapolis, USA.

Ricardo BolandDepartamento de Biología, Bioquímica y Farmacia. Universidad Nacional del Sur. Bahía Blanca,Argentina. Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET).

Haralado Claus HermbergServicio de Endocrinología y Metabolismo del Hospital Alemán. Buenos Aires, Argentina.

Adriana DussoRenal Division. Department of Internal Medicine. Washington University School of Medicine. St.Louis, Missouri, USA.

José Luis FerrettiDirector del Centro de Estudios de Metabolismo Fosfocálcico (CEMFoC). Hospital del Centenario.Rosario. Argentina. Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas(CONICET) y del CIUNR. Miembro del Committee of Scientific Advisors (CSA) de la InternationalOsteoporosis Foundation (IOF, Lyon).

Carlos MautalenCentro de Osteopatías Médicas Dr. Carlos Mautalen. Buenos Aires, Argentina.

Armando NegriProfesor de Fisiología y Medicina. Escuela de Medicina Universidad del Salvador. Profesor de lacátedra de postgrado en osteología. Escuela de Postgrado Universidad del Salvador. Médico oste-ólogo y nefrólogo (Academia Nacional de Medicina). Médico de Planta senior. Instituto de Investi-gaciones Metabólicas. Editor de la Revista Argentina de Osteología. Editor Asociado Revista deNefrología diálisis y transplante.

Beatriz OliveriSección Osteopatías Médicas, Hospital de Clínicas, UBA. Buenos Aires. Centro de OsteopatíasMédicas Dr. Carlos Mautalen. Buenos Aires, Argentina. Investigadora del Consejo Nacional de Inves-tigaciones Científicas y Técnicas (CONICET).

Luisa PlantalechSección Osteopatías Metabólicas. Servicio de Endocrinología y Metabolismo. Hospital Italiano deBuenos Aires, Argentina.

Comité Editorial


Comité Editorial


Comité Editorial

Rodolfo PucheLaboratorio de Biología Ósea y Metabolismo Mineral. Cátedra de Química Biológica. Facultad deCiencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario. Rosario, Argentina.

Alfredo RigalliLaboratorio de Biología Ósea y Metabolismo Mineral. Cátedra de Química Biológica. Facultad deCiencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario. Rosario, Argentina.Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET).

Emilio RoldánDepartamento de Investigaciones Musculoesqueléticas, Instituto de Neurobiología (IDNEU) BuenosAires; Dirección Científica, Gador SA. Buenos Aires, Argentina.

Ana Russo de BolandDepartamento de Biología, Bioquímica y Farmacia. Universidad Nacional del Sur. Bahía Blanca,Argentina.

Nori Tolosa de TalamoniLaboratorio de Metabolismo Fosfocálcico y Vitamina D “Dr. Fernando Cañas”. Cátedra de Bioquí-mica y Biología Molecular. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Cór-doba, Argentina.

Helena SalerniEx presidente de la Sociedad Argentina de Osteoporosis. Médica especialista en Osteopatías Médi-cas. División Endocrinología del Hospital Durand. Buenos Aires, Argentina.

Eduardo SlatopolskyRenal Division. Department of Internal Medicine. Washington University School of Medicine. St.Louis, Missouri, USA.

PresidenteDra. Nori Tolosa de Talamoni

VicepresidenteDra. Ana María Galich

SecretariaDra. Gabriela Picotto

TesoreroDra. Ana María Marchionatti

VocalesDr. Lucas Brun

Dra. Ágata Carpentieri Dra. Viviana Centeno

Dra. Gabriela Díaz de Barboza Dra. Susana Morelli Dra. Adriana Pérez Dra. Josefina Pozzo Dra. María Rosa Ulla

AUTORIDADES DE AAOMMCOMISIÓN DIRECTIVA 2010-2011


Comisión Directiva

ÍNDICE

EDITORIAL / Editorial

¿Para qué sirve el FRAX?What is the use of FRAX?Ariel Sánchez 169

ARTÍCULOS ORIGINALES / Originals

Estimación del riesgo de fracturas osteoporóticas según FRAXTM

en mujeres adultas argentinasEstimation of the risk of osteoporotic fractures in adult womenin Argentina assessed by FRAXTM

María Elena Torresani, María Laura Oliva, María Laura Rossi,Constanza Echevarría, Laura Maffei 174

ARTÍCULO ESPECIAL / Special Article

Epidemiología y costos financierosde la osteoporosis en Argentina, 2009 Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Argentina, 2009Francisco R. Spivacow, Ariel Sánchez 184

ACTUALIZACIONES / Reviews

Reguladores clásicos y noveles del metabolismo del fosfatoClassical and novel regulatory factors of phosphate metabolismVerónica E. Di Loreto, Mercedes Lombarte, Alfredo Rigalli. 194

ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍAVol 6, Nº3, septiembre / diciembre 2010


Índice

COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS / Bibliographical Comments

Disorders of Phosphate Homeostasis and Tissue Mineralisation Ágata Rita Carpentieri 206

Current understanding of osteoporosis associated with liver disease. Valeria A. Rodríguez 209

ÍNDICE ACUMULADO / Cumulative Index 211


Actual. Osteol 6(3): 169-173, 2010Internet: http://www.osteologia.org.ar

¿PARA QUÉ SIRVE EL FRAX?

Ariel Sánchez *Centro de Endocrinología, Rosario.


La Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó en 2008 un reporte técnico para evaluar laosteoporosis a nivel primario, basado en serios estudios epidemiológicos efectuado por ungrupo de expertos liderado por el Prof. John Kanis. Se abrió el sitio en Internet FRAXTM,1 comomedio para auxiliar a los profesionales médicos de todo el mundo en la identificación depacientes que necesitan tratarse, por presentar un alto riesgo fracturario. La Fundación Inter-nacional de Osteoporosis (IOF) ha respaldado ese instrumento.El FRAX calcula el riesgo de fracturas osteoporóticas (en general, y en particular de cadera)usando factores clínicos de riesgo (FR), y será de considerable utilidad en países donde la den-sitometría ósea no está ampliamente disponible o resulta muy costosa.Los FR individuales como edad, sexo, peso, talla, y la densidad mineral ósea del cuello femo-ral (DMO) –si se conoce– entran en el cálculo, junto con los antecedentes personales y fami-liares de fracturas, tabaquismo actual, consumo diario de alcohol, uso crónico de corticoides,artritis reumatoidea u otras causas de osteoporosis secundaria. El algoritmo informa el riesgode probables fracturas a 10 años en forma de porcentaje, el cual –dependiendo de cómo sedefinan los niveles de intervención– permite guiar decisiones terapéuticas y la cobertura del tra-tamiento por los sistemas de salud.Como lo demuestran muchos estudios epidemiológicos, la mitad de los pacientes que tienenfracturas por fragilidad no caen en la calificación de osteoporosis de la OMS (T-score inferior a-2,5). Por lo tanto, el FRAX es un instrumento útil para evaluar el riesgo de fracturas en pacien-tes individuales, sobre todo cuando no se dispone de una medición de la DMO.Recientemente, un grupo de expertos argentinos analizó las ventajas y las desventajas delFRAX.2

La evaluación del riesgo absoluto de fracturas (RAF) a 10 años es un parámetro fácil de enten-der y resulta útil para médicos y pacientes por igual. En una encuesta realizada en Canadáentre médicos clínicos que habían recibido informes densitométricos de sus pacientes, lamayoría prefirió el informe del RAF a la simple calificación de la DMO por el T-score; esto fueespecialmente cierto para médicos no especializados.3

El calculador FRAX está disponible para poblaciones de distintos países, entre ellos la Argen-tina: se usaron para la adaptación del algoritmo a nuestro país los datos de incidencia de frac-turas de cadera en Rosario,4 y el estudio de FR en pacientes rosarinos con ese tipo de fractu-

* Dirección postal: San Lorenzo 876, 1er. piso, (2000) Rosario, SF, Argentina. Correo electrónico: [email protected]


Sánchez A: ¿Para qué sirve el FRAX?

ra5 (Kanis: comunicación personal). Se está trabajando para adaptar el calculador a otros paí-ses de la región.6 La conveniencia del uso de calculadores específicos para cada país está ilus-trado por un reciente informe canadiense: aunque los modelos FRAX de Estados Unidos y deGran Bretaña brindaron predicciones cercanas a las del FRAX Canadá, el modelo sueco sobre-estimó significativamente el riesgo fracturario de mujeres canadienses.7

La medición del RAF puede ser de 0-5% en sujetos sanos jóvenes de ambos sexos, y llega al50-80% en mujeres mayores con osteoporosis establecida.8

La pregunta obvia es ¿a qué nivel de RAF debería indicarse tratamiento a un paciente indivi-dual? La respuesta es compleja y depende de circunstancias y de factores económicos loca-les. En el Reino Unido, por ejemplo, un tratamiento con un costo de alrededor de £25.000 poraño de calidad de vida ganado se considera costo-efectivo; usando este criterio, un RAF de7% ya justifica la intervención terapéutica en ese país.9 La proporción de la población femeni-na estadounidense potencialmente tratable es de 24-47% según la edad, y ello resultaría razo-nable en términos financieros; un RA de fractura de cadera de 3% ó superior, y un RA de cual-quier fractura por fragilidad de 10% ó superior, justifican el tratamiento anti-osteoporótico enlos Estados Unidos, según una publicación reciente.10

Otra posible aplicación del cálculo del RAF es la evaluación de la eficacia de las drogas parala osteoporosis.8 El FRAX ha sido aplicado en varios estudios de fase III para determinar lascaracterísticas de los pacientes enrolados. Sobre esa base, se ha estimado que el mayor bene-ficio del tratamiento (o sea, la mayor reducción de la tasa de fracturas luego de 3 años) se veen el subgrupo de pacientes con mayor RAF al comienzo del ensayo clínico.11-13

En este número de Actualizaciones en Osteología Torresani y col. presentan los resultados delcálculo de RAF en una serie de mujeres ambulatorias evaluadas con el FRAX Argentina sin con-sideración de su DMO, y la evaluación del peso relativo de distintos FR en la calificación final.Resulta muy interesante comentar los estudios (hasta ahora muy escasos) dirigidos a compro-bar la validez del modelo FRAX. Una comparación de la habilidad de la DMO aislada de los FRclínicos y de su combinación para detectar mujeres mayores de 65 años en riesgo de sufrirfractura de cadera, hecha por Johansson y col., reporta que la DMO seleccionó más mujeresque los FR (6,5 vs. 5,3%). La DMO también identificó un mayor número de casos de fracturasde cadera (219/1.000) que los FR (140/1.000). La combinación de ambos (DMO + FR) identifi-có a menos mujeres por encima del umbral de riesgo que el uso de la DMO sola (168/1.000 vs.219/1.000), respectivamente, pero con un riesgo más alto de fractura de cadera (valor predic-tivo positivo: 8,6 vs. 6,1%); y, en consecuencia, con un número necesario para tratar –NNT–más bajo (33 vs. 47). La conclusión de este trabajo fue que el uso del FRAX en combinacióncon la DMO mejora el desempeño en la evaluación del RAF.14 Un reciente trabajo hecho en Ale-mania halló que el antecedente de fracturas traumáticas predice las nuevas fracturas osteopo-róticas mayores tan bien como una combinación de edad + DMO del cuello femoral (DMO-CF) y el FRAX. En ese estudio, el FRAX no predijo las fracturas de cadera incidentes. Estoshallazgos sugieren que el FRAX predice bien las fracturas osteoporóticas mayores; sin embar-go, si se conocen los antecedentes fracturarios, la DMO-CF y la edad, los FR adicionales delsistema FRAX no mejoran significativamente la predicción de nuevas fracturas. Una combina-ción de antecedente de fracturas, edad y DMO-CF es el principal predictor de fracturas osteo-poróticas mayores.15 Donaldson y col. analizaron datos del brazo placebo del FIT (FractureIntervention Trial): 3.221 mujeres postmenopáusicas cuyas prevalencia inicial de fracturas ver-tebrales y DMO eran conocidas y que tuvieron un seguimiento de 3,8 años.16 El FRAX predijolas nuevas fracturas vertebrales con un valor predictivo significativamente mayor cuando seincluyó el valor de la DMO. La existencia inicial de fracturas vertebrales más la edad y la DMO



predijeron nuevas fracturas vertebrales mejor que una combinación del antecedente de fractu-ra vertebral y FR. Además, las fracturas vertebrales prevalentes + edad + DMO predijeron nue-vas fracturas vertebrales radiológicas significativamente mejor que el FRAX con DMO. Demodo que si bien el FRAX (con o sin el dato de la DMO) es un buen predictor de fracturasosteoporóticas, la combinación de fracturas vertebrales prevalentes, la edad y la DMO es elmejor predictor de futuras fracturas vertebrales.Un estudio canadiense observó una fuerte correlación lineal entre la tasa de fractura predichay la real (r = 0,95), aunque en mujeres mayores de 77 años la tasa observada excedió la esti-mación, hecha con el FRAX de Suecia, dada la similitud de datos epidemiológicos entre esepaís y la provincia de Manitoba.17

Hace un año calculé el RA de fracturas de cadera en un centenar de pacientes consecutivasque acudieron para hacer densitometría de cadera (edad promedio 70 años, 46% con osteo-porosis densitométrica, y 44% con antecedentes de fractura) mediante dos métodos: FRAXArgentina, y el nomograma de Nguyen y col.18 Obtuve resultados dispares: 27,4±19,0% (Ngu-yen) vs. 2,7±3,1 (FRAX). Esto puede atribuirse a que las caídas no son consideradas en el algo-ritmo FRAX, mientras que sí entran en el cálculo mediante el nomograma de Nguyen. Una com-paración similar fue hecha en Polonia en más de 2.000 mujeres postmenopáusicas, 28% de lascuales habían sufrido al menos una caída en el año previo: si bien hubo una concordancia del80% entre ambos métodos, el análisis ROC otorgó mejor desempeño para determinar el RAFal método de Nguyen.19 Es oportuno subrayar acá que especialmente en la población añosa lascaídas son un importantísimo factor predisponente para fracturas. En un estudio de 236 varo-nes y 662 mujeres mayores de 50 años que concurrían a un centro de atención primaria en lazona centro de Rosario, un tercio había sufrido una caída en el año previo (22,5% de los varo-nes y 37,4% de las mujeres), con mayor frecuencia de caídas conforme avanzaba la edad (p =0,01). La consecuencia de la caída fue una fractura en 13% de los casos.20

La prueba de fuego de la exactitud del FRAX para predecir el RAF vendrá sin duda de su apli-cación al estudio de grandes grupos de pacientes cuyos datos fracturarios puedan ser biendocumentados a lo largo de varios años de seguimiento. Una publicación en este sentido refie-re la experiencia hecha en la cohorte de Framingham, en la que 5.248 pacientes de 65 años deedad promedio fueron seguidos por casi 10 años. La predicción por FRAX fue de 166 fractu-ras de cadera; se observaron 163. Sin embargo, FRAX subestimó el RAF en 32% entre perso-nas de 76-90 años de edad; y lo sobreestimó en 27% entre los de 40-75 años.21 Similar obser-vación (subestimación del riesgo en mujeres añosas) se hizo al aplicar el modelo FRAX a lacohorte de mujeres de Lyon (OFELY).22 Del Río y col. analizaron una numerosa cohorte de muje-res barcelonesas con el FRAX España, y hallaron un cociente de 3,1 (IC 95%: 2,8-3,5) entrefracturas observadas y esperadas; esta subestimación fue independiente del T-score inicial, delnúmero de FR y del tiempo de seguimiento.23

Se puede concluir entonces que el FRAX es un instrumento interesante capaz de brindar unaestimación ajustada del riesgo de fracturas osteoporóticas, aun en ausencia del dato de laDMO, pero que mejoraría la exactitud de la predicción, sobre todo en la población de mayoredad, si introdujera el dato de las caídas en el algoritmo.Como siempre, debe quedar claro que la correcta evaluación del riesgo absoluto de fractura enpacientes individuales dependerá sobre todo de un ponderado juicio clínico.



Referencias

1. FRAXTM WHO Fracture Risk Assessment Tool. En http://www.shef.ac.uk/FRAX/2. Claus-Hermberg H, Bagur A, Messina OD, Negri AL, Schurman L, Sánchez A. FRAXTM: un

nuevo instrumento para calcular el riesgo absoluto de fracturas a 10 años. Medicina (BAires) 2009; 69: 571-5.

3. Leslie WD, for the Manitoba Bone Density Program. Absolute fracture risk reporting in clin-ical practice: A physician-centered survey. Osteoporos Int 2008; 19: 459-63.

4. Morosano M, Masoni A, Sánchez A. Incidence of hip fractures in the city of Rosario, Argenti-na. Osteoporos Int 2005; 16: 1339-44.

5. Masoni A, Morosano M, Tomat MF, Pezzotto MF, Sánchez A. Factores de riesgo para oste-oporosis y fracturas de cadera. Análisis multivariado. Medicina (B Aires) 2007; 67: 423-8.

6. Morales-Torres J, Clark P, Delezé-Hinojoza M, et al. Fracture risk assessment in Latin Amer-ica: is Frax™ an adaptable instrument for the region? Clin Rheumatol 2010; 29: 1085-91.

7. Leslie WD, Lix L, Johansson H, Oden A, McCloskey EV, Kanis JA. Direct Comparison ofFour National FRAX® Tools for Fracture Prediction. Comunicación a la Reunión Anual de laAmerican Society for Bone and Mineral Research; Toronto, 2010.

8. Moayyeri A. The importance and applications of absolute fracture risk estimation in clinicalpractice and research. Bone 2009; 45: 154-7.

9. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Oden A, Ström O, Borgström F. Development anduse of FRAX® in osteoporosis. Osteoporos Int 2010; 21(Suppl 2): S407-13.

10. Tosteson ANA, Melton III LJ, Dawson-Hughes B, et al. National Osteoporosis FoundationGuide Committee. Cost-effective osteoporosis treatment thresholds: the United States per-spective. Osteoporos Int 2008; 19: 437-47.

11. McCloskey EV, Johansson H, Oden A et al. Ten-year fracture probability identifies womenwho will benefit from clodronate therapy. Additional results from a double blind, placebocontrolled randomised study. Osteoporos Int 2009; 20:811-8.

12. Kanis JA, Johansson H, Oden A, McCloskey EV. Bazedoxifene reduces vertebral and clini-cal fractures in postmenopausal women at high risk assessed with FRAX®. Bone 2009; 44:49-54.

13. Ström O, Macarios D, Badamgarav E, et al. A UK Denosumab cost-effectiveness modelincorporating FRAX® and adherence (Abstract). Comunicación a la Reunión Anual de laAmerican Society for Bone and Mineral Research; Denver, 2009.

14. Johansson H, Kanis JA, Oden A, Johnell O, McCloskey E. BMD, clinical risk factors andtheir combination for hip fracture prevention. Osteoporos Int 2009; 20: 1675-82.

15. Briot K, Paternotte S, Kolta S, et al. Predictive value of FRAX® for the prediction of majorosteoporotic fractures: The OPUS study. Comunicación a la Reunión Anual de la AmericanSociety for Bone and Mineral Research; Toronto, 2010.

16. Donaldson MG, Palermo L, Schousboe JT, Ensrud KE, Hochberg MC, Cummings SR.FRAX and risk of vertebral fractures: the Fracture Intervention Trial. J Bone Miner Res 2009;24: 1793-9.

17. Leslie WD, Tsang JF, Lix LM. Validation of ten-year fracture risk prediction: A clinical cohortstudy from the Manitoba Bone Density Program. Bone 2008; 43: 667-71.

18. Nguyen ND, Frost SA, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV. Development of prognosticnomograms for individualizing 5-year and 10-year fracture risks. Osteoporos Int 2008; 19:1431-44.

19. Pluskiewicz W, Adamczyk P, Franek E, et al. Ten-year probability of osteoporotic fracture in



2012 Polish women assessed by FRAX and nomogram by Nguyen et al. Conformity bet-ween methods and their clinical utility. Bone 2010; 46: 1661-7.

20. Morosano M, Masoni A, Sánchez A, Pezzotto S. Falls in subjects with and without osteo-porotic fractures from a sample of primary care (PC) patients living in Rosario City, Argenti-na (Abstract). Osteoporos Int 2010; 21(Suppl 2): S79.

21. Samelson E, Berry S, Goldberg J, et al. Comparison of 10-year probability of hip fracturepredicted by FRAX and observed hip fracture incidence in the Framingham OsteoporosisStudy (Abstract). Comunicación a la Reunión Anual de la American Society for Bone andMineral Research; Denver, 2009.

22. Sornay-Rendu E, Munoz F, Delmas P, Chapurlat R. The FRAX tool in French women: Howwell does it describe the real incidence of fracture in the OFELY cohort. Comunicación a laReunión Anual de la American Society for Bone and Mineral Research; Denver, 2009.

23. Del Río L, Tebe C, Johansson H, et al. Application of the WHO fracture risk assessment toolFRAXâ in a Spanish population. Comunicación a la Reunión Anual de la American Societyfor Bone and Mineral Research; Denver, 2009.



ESTIMACIÓN DEL RIESGO DE FRACTURAS OSTEOPORÓTICASSEGÚN FRAXTM EN MUJERES ADULTAS ARGENTINAS*

María Elena Torresani,1** María Laura Oliva,1 María Laura Rossi,1 Constanza Echeva-rría,1 Laura Maffei21) Carrera de Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.

2) Fundación para la Investigación de las Enfermedades Endocrino Metabólicas (FIEEM), eInvestigación Clínica Aplicada (ICA).


* Este trabajo forma parte del Proyecto UBACyT M441 (subsidiado por la Secretaría de Ciencia y Técnica de la Univer-sidad de Buenos Aires), y fue presentado en el IOF World Congress on Osteoporosis & 10th European Congress on Cli-nical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis. Florencia (Italia), mayo de 2010.** Dirección postal: Dra. María Elena Torresani. Carrera de Nutrición UBA, Marcelo T. de Alvear 2202, 4º Piso.C1122AAJ, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Correo electrónico: [email protected]

Resumen

Objetivos: Estimar el riesgo de fracturas osteo-poróticas mayores (RFO) y fractura de cadera(FRC) según FRAXTM y su asociación con losfactores de riesgo individuales contempladospor este método en mujeres adultas argenti-nas. Metodología: Estudio transversal; mues-tra consecutiva de 146 mujeres (40-75 años),que asistieron a FIEEM-ICA (Buenos Aires,2008-2009) como parte del ProyectoUBACyT M441. Variables dependientes: RFO<10%; >10% y RFC ≤3%; >3% segúnFRAXTM (OMS, Fracture Risk AssessmentTool). Variables independientes: Edad: <60años; 60-75 años. Sumatoria Factores deRiesgo de Fracturas (FRF): 0-1 FRF; �2 FRF(Antecedentes de fractura personal y de lospadres de fracturas, Tabaquismo, Glucocorti-coides, Artritis reumatoidea, Alcohol, Osteo-porosis secundaria). Análisis con SPSS 15,0;

Cociente de probabilidad (OR) con intervalosde confianza 95% (IC) y p<0,05. Resultados:Edad promedio: 60,0±6,3 años; IMC prome-dio: 27,6±5,0 kg/m2. Tenían peso saludable(IMC<27,3 kg/m2) el 52,7%, sin casos de bajopeso. Mayoritariamente el RFO fue <10%(88,4%; IC: 82,8-93,9) y el FRC ≤3% (90,4%;IC: 85,3-95,5). Las mujeres ≥60 años presen-taron significativamente RFO ≥10% (OR:21,52, IC: 2,77-167,25; p<0,0001) y RFC >3%(OR: 16,58, IC: 2,10-130,49; p:< 0,0001) quelas de menor edad. El 84,2% (IC: 77,9-90,5)presentó 0 a 1 FR individuales contempladosen FRAXTM, prevaleciendo el hábito tabáqui-co: 24,7% (IC: 17,3-31,9), glucocorticoides:15,8% (IC: 9,5-22,0), fracturas personalesprevias: 14,4% (IC: 8,3-20,4) y de los padres:13,7% (IC: 7,8-19,6). Hubo asociación signifi-cativa entre RFO y RFC con fracturas perso-nales previas (p<0,0001) y con ingesta de glu-cocorticoides (p<0,01). Conclusiones: La


Torresani ME y col.: Riesgo de fracturas según FRAXTM

edad, las fracturas personales previas y losglucocorticoides presentaron asociación sig-nificativa con el RFO y RFC. Palabras claves: FRAXTM, Riesgo absoluto,Fractura de cadera, Fracturas Osteoporóti-cas, Argentina.

Summary

ESTIMATION OF THE RISK OF OSTEOPO-ROTIC FRACTURES IN ADULT WOMEN INARGENTINA ASSESSED BY FRAXTM

Aims: To estimate the risk of major osteo-porotic fractures (OFR) and probability of hipfractures (HFP) assessed by FRAXTM and itsassociation with individual risk factors consid-ered by this method in adult Argentineanwomen. Methods: Cross-sectional study; con-secutive sample of 146 women (40 to 75years), attending FIEEM-ICA (Buenos Aires,Argentina 2008-2009). Dependent variables:Risk of major osteoporotic fractures (<10%;≥10%); Probability of hip fracture (≤3%; >3%).Independent variables: Age: <60 yr and 60-75yr. Sum of Risk Factors (RF): 0-1 RF; ≥2 RF(Personal and parental history of fracture,Smoking, Glucocorticoids, Rheumatoid arthri-tis, Alcohol, Secondary osteoporosis). Analy-sis with SPSS 15.0; OR with 95% confidenceinterval (CI) and p<0.05. Results: Age 60±6.3yrs. BMI 27.6±5.0 kg/m2. Healthy weight (BMI<27.3 kg/m2) in 52.7% of the patients; noneshowed low BMI. OFR and HFP for most ofthe sample: <10% (88.4%, CI 82.8-93.9) and≤3% (90.4%, CI 85.3-95.5) respectively.Women ≥60 yr had significantly OFR ≥10%(OR 21.52 CI= 2.77-167.25-p<0.0001) andHFP >3% (OR 16.5, CI 2.10-130.49 p<0.0001)than younger patients. The 84.2% (CI= 77.9-90.5) had 0-1 individual RF. The most preva-lent were smoking: 24.7% (CI= 17.3-31.9), useof glucocorticoids: 15.8% (CI= 9.5-22.0), pre-vious personal fracture: 14.4% (CI= 8.3-20.4)and parental fractures: 13.7% (CI= 7.8-19.6).There was significant association between

OFR or HFP, and previous personal fracture (p<0.0001), and glucocorticoid use (p <0.01).Conclusions: Age, previous personal fracturesand use of glucocorticoids were significantlyassociated with OFR and HFP. Keywords: FRAXTM, osteoporotic fractures,Argentina.

Introducción El envejecimiento poblacional ha generado unincremento significativo en la prevalencia deosteoporosis, lo cual representa un problemade salud pública a nivel mundial. Afecta amillones de personas en el mundo y conllevaal aumento del número de fracturas osteopo-róticas, siendo éstas motivo frecuente demorbilidad y de discapacidad a medida queaumenta la edad, además de imponer unacarga económica considerable a los serviciosde salud.1,2

Si bien todas las fracturas osteoporóticasestán asociadas con una morbilidad significa-tiva, son las fracturas de cadera y vertebraleslas que además se asocian con una mayormortalidad.3

Las fracturas vertebrales en las mujeres lati-nas tienen características similares a las deotros países, aumentando su prevalencia conla edad. Recientemente, en el estudio LAVOS(Latin American Vertebral Osteoporosis Study)se encontró una prevalencia de fracturas ver-tebrales asintomáticas del 11,2% en más de1.900 mujeres mayores de 50 años de Argen-tina, Brasil, Colombia, México y Puerto Rico.4

La prevalencia fue similar en los cinco países,siendo del 6,9% en mujeres entre los 50 y 59años, del 10,2% cuando la edad fue entre 60y 69 años, del 18% en mujeres entre 70 y 79años y del 27,8% en las que presentaron 80años ó más. Teniendo en cuenta todos losgrupos etarios, México presentó la prevalen-cia más alta de fracturas (19,2%), seguida deArgentina (16,2%); Puerto Rico tuvo la másbaja (12%), no siendo significativa las diferen-cias entre países. La prevención de las fracturas osteoporóticases considerada esencial para el mantenimien-

to de la salud, de la calidad de vida y de lacapacidad de mantener la independencia enla edad adulta. En este sentido, poder identi-ficar el riesgo de fracturas como parte de laevaluación global de un individuo permitedetectar los umbrales de evaluación e inter-vención a fin de orientar estrategias terapéu-ticas adecuadas.La predicción de la aparición de fracturasmediante la determinación de la densidadmineral ósea (DMO) podría ser mejorada apli-cando algoritmos que permitan incorporar losfactores de riesgo clínicos estudiados conniveles de evidencia en su asociación.5-7

Con el propósito de determinar con mayorprecisión el riesgo de fracturas, la OMS apro-bó en el año 2008 la aplicación de un Algorit-mo de Riesgo Absoluto de Fractura (FRAXTM

Fracture Risk Assessment Tool) que calcula laprobabilidad de fracturas de cadera y de lasfracturas osteoporóticas mayores (fracturaclínica vertebral, antebrazo, cadera u hombro)a diez años, basado en el consenso de diezbases mundiales con datos provenientes degrupos poblacionales de Europa, América delNorte, Asia y Australia.8

FRAXTM representa una herramienta quecombina factores de riesgo clínicos relaciona-dos con la incidencia de ruptura ósea,9 comola edad actual, género, historia personal defracturas, historia de fractura de cadera en lospadres, hábito tabáquico actual, uso previo oactual de glucocorticoides orales, ingesta dealcohol de tres o más vasos por día, osteopo-rosis secundaria, índice de masa corporal ydensidad mineral ósea de cuello femoral(opcional). Los resultados del riesgo estimado varían deforma marcada en distintas regiones delmundo.10 Así, el modelo FRAXTM necesitacalibrarse para los países donde se conoce laepidemiología de las fracturas y muerte aso-ciada. Actualmente son relativamente pocoslos países con suficiente información paraconstruir modelos FRAXTM. A la fecha sólo seencuentra disponible para 26 países contem-plados en el cálculo; la Argentina fue incorpo-



rada en septiembre de 2009. Para los paísesque no disponen aún de datos específicos deFRAXTM, se recomienda usar la herramientacon los datos epidemiológicos del país quemás se asemeje.Su utilidad se acrecienta en el primer nivel deatención con la finalidad de detectar gruposde alto riesgo y optimizar los recursos dediagnóstico y tratamiento oportuno disponi-bles, y además en la práctica clínica repre-senta un instrumento de ayuda en la toma dedecisiones para el tratamiento.En la actualidad las guías clínicas de diagnós-tico y tratamiento están siendo modificadas ylas decisiones terapéuticas se están tomandoen función del riesgo más que en base a losvalores de la DMO. En consecuencia esimportante definir los umbrales de interven-ción y evaluación para cada país, ya que valo-res propuestos para determinadas regionesen base a los análisis respectivos de costo-efectividad, pueden no ser aplicables a otrospaíses.11-15

La mayoría de los países aún no han estable-cido los umbrales de intervención. Paísescomo Reino Unido lo sitúan en el 7%,16 y enJapón se considera adecuado un riesgo del10%, para cualquier tipo de fractura.12 LaFundación Nacional de Osteoporosis (NOF)de los Estados Unidos establece comoumbral de tratamiento un riesgo de fracturasde cadera del 3% en el transcurso de diezaños, y del 20% de fracturas osteoporóticasmayores, valores que corresponden al riesgopromedio para el 65% de las mujeres blan-cas.14 Este umbral permitiría cubrir el trata-miento de este porcentaje de mujeres mayo-res de 65 años, a bajo costo y con beneficiosesperados mayores.Teniendo en cuenta la necesidad de disponerde mayores datos epidemiológicos represen-tativos, se planteó como objetivo de este tra-bajo, estimar el riesgo de fracturas osteopo-róticas mayores y fractura de cadera proyec-tado a diez años en mujeres adultas argenti-nas, utilizando la metodología FRAXTM recien-temente contemplada para nuestro país. Y



asociar el riesgo obtenido con los diferentesfactores de riesgo individuales contempladospor este método.

Materiales y MétodosSe llevó a cabo un diseño analítico transver-sal prospectivo para cumplir los objetivos deltrabajo. La muestra se autoconformó enforma consecutiva y por conveniencia, con146 mujeres adultas argentinas, como partedel Proyecto UBACyT 441, mayores de 40años, que asistieron por primera vez a la con-sulta nutricional de la Fundación para laInvestigación de las Enfermedades Endocri-no Metabólicas (FIEEM) e Investigación Clíni-ca Aplicada (ICA) en la Ciudad Autónoma deBuenos Aires durante el período mayo 2008 amayo 2009, sin terapia de reemplazo hormo-nal, sin diagnóstico ni tratamiento de subalance fosfocálcico y que asintieron partici-par de la misma.Se consideró como variable dependiente alRiesgo de Fracturas en los próximos 10 añosdeterminado por FRAXTM (WHO FractureRisk Assessment Tool). Se categorizó el ries-go según el tipo de fracturas, tomando encuenta los criterios establecidos para elumbral de tratamiento por la FundaciónNacional de Osteoporosis de los EstadosUnidos.15 Para el Riesgo de Fracturas osteo-poróticas mayores (fémur, húmero, radio ymuñeca) se consideró <10% y ≥10%. Para elRiesgo de Fractura de cadera se consideró ≤3% y >3%. Como variables independientesse tuvieron en cuenta los Factores clínicos deRiesgo de Fracturas contemplados enFRAXTM (Edad categorizada para este traba-jo en < 60 años y 60 a 75 años; antecedentesde fractura personal previa; antecedente defractura de cadera en los padres; tabaquismoactual activo; uso actual de glucocorticoidesorales, o anterior por más de 3 meses; artritisreumatoide con diagnóstico confirmado;osteoporosis secundaria y alcohol: 3 copas omás por día) y la Sumatoria de Factores deRiesgo de Fracturas: 0 a 1 Factores de Ries-go y 2 ó más Factores de Riesgo, en la tota-

lidad de la muestra encuestada y a su vez enlos dos grupos de edad contemplados.

Recolección de los datos y análisis esta-dístico:Se realizó medición directa del peso y tallasegún técnicas estandarizadas y por interro-gación directa se obtuvieron los datos referi-dos a los factores de riesgo clínicos individua-les. Se calculó el riesgo global de fracturas a10 años por la herramienta FRAXTM disponibleen la web para el modelo argentino.17 Para elanálisis estadístico se utilizó el paquete SPSS15.0, calculando el cociente de probabilidades(Odds Ratio, OR) con intervalo de confianza(IC) del 95% y diferencia de proporciones paralas variables correspondientes empleando laprueba exacta de Fisher con valor p<0,05.

ResultadosLa edad promedio de la muestra fue de60±6,3 años y el IMC promedio fue de27,6±5,0 kg/m2, presentando el 52,7% unpeso saludable (IMC <27,3 kg/m2) sin regis-trarse mujeres con peso corporal bajo. Como se observa en la Tabla 1, el 84,2% (IC77,4-89,9) de la muestra presentó entre 0 y 1FR individuales contemplados en FRAXTM,siendo los factores más prevalentes el hábitotabáquico: 24,7% (IC: 17,3-31,9), el uso deglucocorticoides orales: 15,8% (IC: 9,5-22,0),los antecedentes personales de fractura pre-via: 14,4% (IC: 8,3-20,4) y antecedentes fami-liares de fractura en los padres: 13,7% (IC:7,8-19,6). Al categorizar el riesgo global de fractura decadera según FRAXTM, siguiendo los criteriosestablecidos para el umbral de tratamientopor la NOF, la mayoría de la muestra estudia-da presentó un riesgo de fracturas osteoporó-ticas mayores <10% (88,4%; IC: 82,8-93,9) yun riesgo de fractura de cadera ≤3% (90,4%;IC: 85,3-95,5). Las mujeres menores de 60 años presentaronun riesgo medio de fracturas osteoporóticasmayores en los próximos 10 años de2,6±2,2% y un riesgo de fractura de cadera



de 0,46±0,65%. En las mujeres de 60 a 75años, el riesgo medio de fracturas osteoporó-ticas mayores en los próximos 10 años fue de8,29±4,83% y el riesgo de fractura de caderade 2,40±2,22 (Tabla 2).

Al asociar el riesgo de fracturas con la varia-ble edad, las mujeres con edad ≥60 añospresentaron un riesgo ≥10% de fracturasosteoporóticas mayores (OR: 21,52; IC:2,77-167,25; p<0,0001) y un riesgo >3% de

En la Figura 1 se muestra la media del ries-go de fracturas vertebrales y de cadera pro-yectado a 10 años, observándose suaumento exponencial según los rangos deedad.

fractura de cadera (OR: 16,58; IC: 2,10-130,49; p<0,0001) significativamente supe-rior al de las de menor edad (Tabla 3).En las Figuras 2 y 3 puede observarse elaumento del riesgo de fracturas osteoporó-



ticas mayores y de cadera, en función de laedad y de la sumatoria de los factores deriesgo presentados.

A su vez, en las Tablas 4 y 5 se presenta ladistribución de los factores de riesgo indivi-duales contemplados en FRAXTM, observán-

Figure 1

Figure 2



dose que el mayor riesgo de fracturas osteo-poróticas mayores y de cadera se asoció sig-nificativamente con los antecedentes de frac-

tura personal previa (p< 0,0001) y el uso deglucocorticoides orales (p< 0,01). En el grupo de mujeres con riesgo menor, ya

Figure 3



sea de fracturas osteoporóticas <10% o defractura de cadera ≤ 3%, los factores de ries-go individuales más prevalentes fueron eltabaquismo, seguido de los antecedentes defractura de los padres y el uso de glucocorti-coides orales. Mientras que en el grupo demayor riesgo (riesgo de fracturas osteoporóti-cas ≥10 % y fractura de cadera >3%), los fac-tores más prevalentes fueron los anteceden-tes personales de fracturas previas y el usode glucocorticoides orales.

DiscusiónLas fracturas que se relacionan con la osteo-porosis incrementan la discapacidad, ladependencia y el riesgo de muerte en la pobla-ción adulta, impactando desfavorablementesobre la salud pública. Con el propósito deestimar el riesgo de fracturas de un individuose han desarrollado distintas herramientaspara su cálculo, si bien en su diseño no siem-pre se consideran todos los factores de riesgoa los cuales determinadas poblaciones estánexpuestas. Los riesgos de fracturas óseas aumentan conla edad, y son mas frecuentes en la poblaciónfemenina. Así, mientras en este trabajo seobservó que la mayoría de las mujeres presen-tó riesgo proyectado a 10 años de fracturasosteoporóticas y de fractura de cadera menoral 10% y 3% respectivamente, Fujiwara y col.reportan para la población japonesa valoressuperiores al 5% a partir de los 50 años con unincremento progresivo hasta un 20% a los 80años de edad.12 En nuestra investigación sólo2 mujeres presentaron un riesgo de fracturasosteoporóticas mayores superior al 20%. En un trabajo recientemente publicado porGómez Navarro,18 el riesgo absoluto de fractu-ras osteoporóticas en mujeres pertenecientesa una zona rural de España, determinado porFRAXTM, fue del 8,1±7,9 y el riesgo de fracturade cadera del 3,7±5,3. El score de riesgo propuesto por Kanis y apro-bado recientemente por la OMS,8 permiteseleccionar tablas que proporcionan la proba-bilidad de fractura de acuerdo con el IMC o

con la escala T-score para la DMO en el cuellofemoral. Sin embargo, cuando se dispone deambos datos, es esta última variable la quemejora la predicción del riesgo. Cuando Kanis y col. analizaron la población deReino Unido en ausencia de los valores deDMO, la probabilidad de fractura de cadera enmujeres con un IMC fijo (25 kg/m2) se extendióa partir de valores de 0,2% a los 50 años paramujeres sin presencia de factores de riesgo,hasta el 22% en la edad de 80 años con unahistoria parental de fractura de cadera.9 Ennuestro trabajo, se calculó el riesgo de fractu-ras considerando el IMC, por no contar en latotalidad de la muestra con los datos de laDMO. Siendo el riesgo de fracturas multifactorial,mientras más factores de riesgo estén presen-tes, mayor será el riesgo de fracturas. En con-secuencia numerosos consensos e investiga-ciones han dado cuenta de la importancia decontemplar los diferentes factores de riesgoinvolucrados en las mismas. En una investigación llevada a cabo en pobla-ción norteamericana por Dawson-Hughes ycol.,15 ante la ausencia de cualquier factor deriesgo clínico, la probabilidad a diez años defractura de cadera fue solamente cercana al1%. Cuando, por el contrario los valores T-score de DMO eran menores a -2,0 por DXA yse combinaban con un factor de riesgo clínico,la estimación absoluta de la probabilidad de lafractura fue superior al 3% en todos los casos.En nuestra investigación, al analizar la sumato-ria de factores de riesgo presentes, se observóque las mujeres que presentaron 3 ó más fac-tores de riesgo, superaban el 3% de riesgo defracturas de cadera independientemente de laedad, mientras que en las mujeres que presen-taron 2 factores de riesgo, sólo superaban el3% de riesgo aquéllas que tenían 60 años omás. El modelo FRAXTM acepta edades entre 40 y90 años, calculando las probabilidades a 40 y90 años respectivamente, cuando se intro-ducen edades inferiores o superiores a lasmencionadas. En este trabajo se consideró el



rango etario de 40 a 75 años por considerar ala caída estrogénica por la edad como uno delos principales responsables de la pérdida dedensidad mineral ósea y su consiguienteimpacto sobre el riesgo de fracturas y osteo-porosis. Entre los factores de riesgo de este grupo demujeres estudiadas, además de la variableedad, también se asociaron significativamentela historia personal previa de fracturas y el usode glucocorticoides orales. Según estudiosrealizados por Raisz,19 la historia previa defracturas, independientemente de la DMO, esel factor más importante para la predicción defracturas osteoporóticas. Este autor hademostrado cómo aumenta el riesgo de otrasfracturas por un factor de 8, siendo mayordurante el primero o segundo año luego delepisodio inicial.A diferencia del trabajo realizado por GómezNavarro,18 donde se observó que la prevalen-cia de antecedentes de fractura previa en lasmujeres estudiadas casi duplica a la de fractu-ra de cadera en sus progenitores (15,8% vs.7,9%), en nuestro trabajo se encontraron cifrassimilares (14,4% vs. 13,7%). Igual que en eltrabajo mencionado fue muy baja o nula la pre-valencia de artritis reumatoidea, osteoporosissecundaria y consumo de alcohol. Sin embar-go, mientras en el grupo de mujeres españolasel uso de glucocorticoides orales fue sólo del1,3%, en las mujeres argentinas fue del 15,8%. Los resultados obtenidos en esta investigaciónseñalan la relevancia de la prevención en estaetapa de la vida de la mujer, concordando asícon la postura de los nuevos lineamientosNOF, que sostienen que hay que anticiparse yactuar oportunamente.20

Conclusiones La edad, el antecedente de fracturas persona-les previas y el uso de glucocorticoides fueronlas variables que se asociaron estadísticamen-te con el riesgo aumentado de fracturas oste-oporóticas mayores y el riesgo de fractura decadera en la muestra de mujeres argentinasestudiadas.

Debido a la debilidad metodológica del traba-jo relacionada con las características de lamuestra, por tratarse de un trabajo epidemio-lógico llevado a cabo en un grupo relativa-mente pequeño de mujeres, los resultados nopueden ser extrapolados a toda la pobla-ción de mujeres en edad adulta, siendo nece-saria la ampliación del tamaño muestralpara enriquecer las conclusiones de este tra-bajo y su comparación con investigaciones dereferencia. Dado que las fracturas vertebrales y de cade-ra representan una enorme carga para el sis-tema de salud debido a los altos costos eco-nómicos en la atención de las mismas, máslos costos derivados de la discapacidad queellas producen, se debería evaluar la presen-cia de los factores de riesgo de fracturas, conel fin de determinar la necesidad de medir laDMO también en aquellos casos donde aúnno está indicada su realización. Una vez que los diferentes organismos, tantonacionales como internacionales21,22 arriben aun consenso acerca de los puntos de cortepara definir la intervención, FRAXTM represen-tará una herramienta epidemiológica potente,sencilla y económica para determinar el riesgode fracturas y lograr una intervención tempra-na, que permita dirigir estrategias de preven-ción clínica y beneficiar a la mayoría de lapoblación.

(Recibido: julio de 2010.Aceptado: agosto de 2010)

Referencias

1. World Health Organization. Preventionand management of osteoporosis. Reportof a WHO Scientific Group. Geneva 2003(WHO Technical Report Series, No. 921).

2. Alonso González L, Vásquez GM, MolinaJF. Epidemiology of osteoporosis. RevColomb Reumatol 2009; 16: 61-75.

3. Dennison E, Mohamed MA, Cooper C.Epidemiology of osteoporosis. RheumDis Clin N Am 2006; 32:617-29.



4. Clark P, Cons-Molina F, Deleze M, Ragi S,Haddock L, Zanchetta JR, Jaller JJ et al.The prevalence of radiographic vertebralfractures in Latin American countries: theLatin American Vertebral OsteoporosisStudy (LAVOS). Osteoporos Int 2009; 2:275-82.

5. Nguyen ND, Frost SA, Center JR, EismanJA, Nguyen TV. Development of a nomo-gram for individualizing hip fracture risk inmen and women. Osteoporos Int 2007;18: 1109-17.

6. Kanis JA, Oden A, Johnell O, JohanssonH, De Laet C, Brown J y cols. The use ofclinical risk factors enhances the perfor-mance of bone mineral density in the pre-diction of hip and osteoporotic fracturesin men and women. Osteoporos Int 2007;18: 1033-46.

7. Schurman L, Bagur A, Claus-HermbergH, Messina OD, Negri A, Sánchez A.Guías para diagnóstico, prevención y tra-tamiento de la osteoporosis 2007 Rev ArgOsteol 2007; 6(3): 27-42.

8. Kanis JA, on behalf of the WHO Scientif-ic Group. Assessment of Osteoporosis atthe Primary Health Care Level. Geneva,World Health Organization 2008.

9. Kanis JA, Johnell O, Oden A, JohanssonH, McCloskey E. FRAXTM and the assess-ment of fracture probability in men andwomen in the UK. Osteoporos Int 2008;19: 385-97.

10. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, JonssonB, Oden A, Ogelsby AK. Internationalvariations in hip fracture probabilities:implications for risk assessment. J BoneMiner Res 2002; 17:1237-44.

11. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD,Reginster JY, Borgstrom F, Rizzoli R. Euro-pean Society for Clinical and EconomicAspects of Osteoporosis and Osteoarthri-tis (ESCEO). European guidance for thediagnosis and management of osteoporo-sis in postmenopausal women. Osteo-porosis Int 2008; 19:399-428.

12. Fujiwara S, Nakamura T, Orimo H, HosoiT, Gorai I, Oden A et al. Development andapplication of a Japanese model of theWHO fracture risk assessment tool(FRAX™). Osteoporos Int 2008; 19:429-35.

13. Kanis JA, Adams J, Borgstrom F, CooperC, Jonsson B, Preedy D et al. The cost-effectiveness of alendronate in the man-agement of osteoporosis. Bone 2008; 42:4-15.

14. Tosteson ANA, Melton III LJ, Dawson-Hughes B, et al. National OsteoporosisFoundation Guide Committee. Cost-effective osteoporosis treatment thresh-olds: the United States perspective.Osteoporos Int 2008; 19:437-47.

15. Dawson-Hughes B, Tosteson ANA,Melton III LJ, Baim S, Favus MJ, KhoslaS, Lindsay RL. Implications of absolutefracture risk assessment for osteoporosispractice guidelines in the USA. Osteo-poros Int 2008; 19:449-58.

16. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H,Strom O, Borgstrom F, Oden A. NationalOsteoporosis Guidelin Group. Osteo-poros Int 2008; 19:1395-408.

17. FRAXTM WHO Fracture Risk AssessmentTool. En http://www.shef.ac.uk/FRAX/;consultado Jul 09, 2010.

18. Gómez Navarro R. Aplicación de la Herra-mienta FRAXTM para la determinación delriesgo de fracturas en mujeres de unámbito rural. Rev Esp Salud Pública 2010;84:321-30.

19. Raisz LG. Screening for osteoporosis. NEngl J Med 2005; 353:164-71.

20. National Osteoporosis Foundation. Clini-cians guide to prevention and treatmentof osteoporosis. Washington DC: NationalOsteoporosis Foundation 2008.

21. Claus-Hermberg H, Bagur A, MessinaOD, Negri AL, Schurman L, Sánchez A.FRAXTM: un nuevo instrumento para cal-cular el riesgo absoluto de fracturas a 10años. Medicina (B. Aires) 2009; 69:571-5.




EPIDEMIOLOGÍA Y COSTOS FINANCIEROS DE LA OSTEOPOROSISEN ARGENTINA, 2009*

Francisco R. Spivacow1**, Ariel Sánchez2

1) Ex-Presidente, Sociedad Argentina de Osteoporosis (SAO). Instituto de InvestigacionesMetabólicas (IDIM), Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

2) Ex-Presidente, Asociación Argentina de Osteología y Metabolismo Mineral (AAOMM). Centrode Endocrinología, Rosario (Santa Fe).

ResumenLa osteoporosis es un problema de saludpública que afecta a hombres y mujeres demayores de 50 años. La consecuencia másseria de la osteoporosis es la fractura. Aproxi-madamente 40% de mujeres y 13% de varo-nes blancos de 50 años o mayores tendrán porlo menos una fractura clínica osteoporótica enla cadera, la muñeca o la columna vertebral enel resto de sus vidas. Además de la morbilidady la mortalidad, la osteoporosis y las fracturasresultantes se asocian con costos económicossignificativos relacionados a internaciones,cirugías, cuidados ambulatorios, cuidados cró-nicos en instituciones, incapacidad y muerteprematura. A medida que aumenta la expecta-tiva de vida, se incrementa la población añosa,más propensa a fracturarse; es claro que lacarga sanitaria y financiera de la osteoporosiscrecerá a futuro en todo el mundo. En 2009, lapoblación total de la Argentina era de 40 millo-nes, con 10 millones de habitantes de 50 omás años de edad. La población crecerá 13%para 2050 y alcanzará 53 millones, pero lapoblación añosa será de 19,5 millones. Porotra parte, las tasas de fertilidad están cayen-

do: mientras que el número promedio de hijospor cada mujer es 2,3, caerá a 2,0 dentro de 20años, y a 1,8 dentro de 50 años. Esto implicaque para 2050 el número de personas econó-micamente activas no alcanzará a subsidiar lossistemas de salud y de retiro. En consecuenciaes razonable asumir que la osteoporosis ten-drá un impacto económico significativo para laArgentina en los años venideros.Estudios densitométricos locales revelan quedos de cada cuatro mujeres postmenopáusi-cas tienen osteopenia, una tiene osteoporosis,y una tiene densidad mineral ósea normal.Alrededor de 3,3 millones de mujeres tendránosteopenia en 2025 y 5,24 millones en 2050.Aunque la tasa de fracturas por fragilidad esmayor en pacientes con osteoporosis, elnúmero absoluto de fracturas es mayor enpacientes osteopénicos. En la Argentina latasa anual promedio de fracturas de caderaes de 298 cada 100.000 mujeres >50 años, y118 en varones, con una relación F:M de2,5:1. Es decir que más de 34.000 fracturas decadera ocurren cada año en la poblaciónañosa, con un promedio de 90 por día. El estu-dio LAVOS encontró una prevalencia general

* Publicado en Archives of Osteoporosis 2010. La versión castellana del artículo aparece acá con autorización de loseditores de la publicación primaria; también se publicará en la Revista Argentina de Osteología.** Dirección postal: Dr. Rodolfo Spivacow, Instituto de Investigaciones Metabólicas, Libertad 836, 1er. piso, (1012) Ciu-dad Autónoma de Buenos Aires. Correo electrónico: [email protected]


Spivacow FR y Sánchez A: Costos de la osteoporosis en Argentina

de fracturas vertebrales de 16.2% en mujeresargentinas de 50 ó más años. Los costos deinternación de fracturas de cadera y vertebra-les en Argentina exceden los 190 millones dedólares estadounidenses por año. Se advierteque los costos de la osteoporosis para el sis-tema de Salud Pública son enormes. Sinembargo, la enfermedad no es reconocidacomo un problema sanitario prioritario por losgobiernos federal o provinciales. Se necesitancon urgencia esfuerzos para prevenir, diagnos-ticar y tratar la osteoporosis. Palabras clave: osteoporosis; fracturas; epi-demiología; costos; Argentina

Summary

EPIDEMIOLOGY, COSTS AND BURDEN OFOSTEOPOROSIS IN ARGENTINA, 2009

Osteoporosis is a major public health concernfor elderly subjects. Old age is a risk factor forfragility fractures; countries with agingpopulation face a heavy burden of fractures andtheir consequences. In 2009, the totalpopulation of Argentina was 40 million, with 10million inhabitants aged >50 years. Populationwill grow 13% by 2050 and reach 53 million, butthe elderly population will reach 19.5 million.Local bone mineral density studies reveal thattwo out of four postmenopausal women haveosteopenia, one has osteoporosis, and one hasa normal BMD. Around 3.3 million women willsuffer from osteopenia in 2025 and 5.24 millionin 2050. Although the rate of fragility fractures ishigher in patients with osteoporosis, theabsolute number of fractures is higher inosteopenic patients. In Argentina, the meanannual rate of hip fractures is 298 per 100.000women >50 years, and 118 per 100.000 men,with a 2.5:1 F/M ratio. Thus, over 34,000 hipfractures occur every year among the agedpopulation, with an average 90 such fracturesper day. The LAVOS study found an overall16.2% prevalence of vertebral fractures inArgentinean women aged 50 years or over.

Hospitalization costs of hip and vertebralfractures in Argentina exceed 190 million USDper year. Consequently, the costs ofosteoporosis for the Public Health System arestaggering; however, the federal or the provincialgovernments of Argentina do not recognize it asa priority. To conclude, efforts for the preventionand management of osteoporosis are urgentlyneeded.Key words: osteoporosis; fractures;epidemiology; costs; Argentina

Hallazgos principales• Estudios de densidad mineral revelan que enla Argentina dos de cuatro mujeres de 50 omás años de edad tienen osteopenia, unatiene osteoporosis, y una es normal.

• La vejez es uno de los factores de riesgo másfuertes de fracturas por fragilidad, y en paísesdesarrollados la incidencia de fractura decadera es máxima a la edad de 75-79 años

• Más de 34.000 fracturas de cadera ocurrencada año en la Argentina en la población de50 años o mayor, con un promedio de 90fracturas diarias.

• La prevalencia de fracturas vertebrales enmujeres argentinas de 50 años o mayores es16,2%.

• Hay solamente 10 equipos diagnósticos(densitómetros óseos centrales) por millón dehabitantes en el país, en capitales provincia-les y otras grandes ciudades.

Epidemiología de la osteoporosis y de lasfracturas por fragilidad en la Argentina

IntroducciónLa osteoporosis es un riesgo desde el puntode vista de la salud pública, que involucra amujeres y varones mayores de 50 años. Lasfracturas son la consecuencia más seria de laosteoporosis, una enfermedad en que los hue-sos se debilitan y se hacen más susceptibles ala ruptura. Aproximadamente 40% de mujeresblancas y 13% de hombres de 50 y más añosde edad sufren por lo menos una fractura oste-oporótica clínica en la cadera, la muñeca o la



columna vertebral a lo largo de su vida.1 Ade-más de la morbilidad y la mortalidad, la osteo-porosis y las fracturas por fragilidad se asociana un costo significativo en relación a interna-ciones, cirugía, rehabilitación, cuidados a largoplazo, incapacidad y muerte prematura. Losgastos en salud atribuibles a las fracturas oste-oporóticas en los EUA rondan los 14 mil millo-nes de dólares.2 A medida que crece la expec-tativa de vida aumenta la población añosa,proclive a fracturarse, y resulta cierto que elpeso financiero y sanitario de la osteoporosisaumentará en el futuro en todo el mundo. La población argentina crecerá un 13% para2050, pero la población mayor de 50 años, esdecir, la población susceptible, crecerá un20%. Por otro lado, está cayendo la tasa defertilidad: mientras que actualmente el númeropromedio de hijos por cada mujer es de 2,3,caerá a 2,0 dentro de 20 años, y a 1,8 dentrode 50 años.3 Esto implica que para 2050 elnúmero de personas económicamente activaspodría no ser suficiente para subsidiar los sis-temas de salud y de retiro. En consecuencia,es razonable asumir que la osteoporosis seráuna pesada carga para la Argentina en losaños venideros.

Datos demográficos generalesLos países latinoamericanos, aun los limítrofesentre sí, tienen composiciones étnicas muydisímiles. La población mestiza (conformadapor mezclas variables de americanos nativos,blancos, y descendientes de africanos) predo-mina en la mayoría de los países de la región,4

pero la Argentina tiene población predominan-temente blanca. En 2009, la población total de Argentina esligeramente superior a 40 millones, con apro-ximadamente 10 millones de habitantes de50 años de edad o mayores. En esta pobla-ción, el cociente varones/mujeres es 1:1,2con 4,6 millones de hombres y 5,4 millonesde mujeres. Se calcula que la poblaciónaumentará a más de 53 millones para 2050con 19,5 millones de personas con edadsuperior a los 50 años.3

La vejez es uno de los factores de riesgo másfuertes de fracturas por fragilidad, y en paísesdesarrollados la incidencia de fractura decadera es máxima a la edad de 75-79 años.5

Actualmente la expectativa de vida en laArgentina es de 77 años y alcanzará los 82años en 2050.3

Prevalencia de osteoporosis y osteopeniaAlgunos estudios argentinos que analizaron ladensidad mineral ósea en dos sitios anatómi-cos axiales –columna lumbar y cuello femoral–con absorciometría dual de rayos X (DXA) reve-laron que de cada cuatro mujeres mayores de50 años una es normal, dos tienen osteopenia,y una tiene osteoporosis,6 de acuerdo a los cri-terios de la Organización Mundial de la Salud. Hacia 2025 la población estimada de mujeresmayores de 50 años será de 7,3 millones, delas cuales 3,3 millones tendrán osteopenia;para 2050 las proyecciones son 11 y 5,24millones,7 respectivamente (Figura 1); el núme-ro de mujeres con osteoporosis puede esti-marse en 1,65 y 2,62 millones. Aunque la tasade fracturas por fragilidad es más alta enpacientes con osteoporosis, el número absolu-to de fracturas es mayor en pacientes osteo-pénicos.8-10

Figura 1: Número de mujeres argentinas mayoresde 50 años en 2009, número de mujeres osteopé-nicas y osteoporóticas, y proyección para 2025 y2050 (en millones).



Fracturas de caderaEn la Argentina la tasa media anual de fractu-ras de cadera, de acuerdo a siete estudiospublicados, es de 298 cada 100.000 mujeres>50 años, y 118 en varones, con una relaciónF:M de 2.5:1.11-17 Así, más de 34.000 fractu-ras de cadera ocurren cada año en la pobla-ción mayor, lo que representa, en promedio,90 de estas fracturas por día.18 Estudios epi-demiológicos basados en altas hospitalariasen otros países de la región (Colombia, Chile,Brasil, México, Panamá, Perú y Venezuela)informan tasas anuales de fractura de caderade entre 40 y 362 por 100.000 personas de50 años o más.19 Esta disparidad puede tenercausa metodológica, ya que la mayor partede los estudios latinoamericanos usaron losdiagnósticos hospitalarios de alta o muerte,con lo que probablemente muchos casos defractura de cadera hayan quedado sin regis-trar. Puede calcularse que en nuestro país en2050 habrá más de 63.000 fracturas de cade-ra en mujeres, y más de 13.000 en hombres.16

En el estudio más numeroso publicado, laedad promedio de los pacientes con fracturade cadera fue de 82 años en mujeres, y 79años en varones; la mayoría de las fracturasocurrieron durante el día, y en la casa. Másdel 40% de los pacientes habían sufrido frac-turas previas.13 En una encuesta nacional de5.500 pacientes dados de alta de hospitalespúblicos durante el año 2000, 1,1% teníadiagnóstico de fractura de cadera; los pacien-tes operados por este tipo de fractura tuvie-ron una tasa de mortalidad hospitalaria del5%.20 En otro estudio, la mortalidad hospitala-ria fue del 10%, y 33% de los pacientes frac-

turados murieron durante el año posterior a lafractura.14 En un estudio que recogió datos deun sistema prepago de salud, la mortalidad alaño fue de las más bajas reportadas: 9,1%.15

Los factores de riesgo de fractura de caderason alteraciones cognitivas, baja ingesta decalcio durante la juventud, deficiencia de vita-mina D, edad avanzada, y baja ingesta actualde calcio.21

Fracturas vertebralesAunque la osteoporosis puede ser fácilmentediagnosticada y tratada, varios estudios handemostrado que está sub-diagnosticada ysub-tratada.22 Se calcula que sólo una decada tres fracturas vertebrales recibe aten-ción clínica.23

La presencia de fracturas vertebrales indicaun importante factor de riesgo de futuras frac-turas osteoporóticas a nivel vertebral y tam-bién en otros sitios anatómicos. El LAVOS(Latin-American Vertebral OsteoporosisStudy), un tamizaje radiológico en mujereslatinoamericanas de 50 años y mayoresencontró una prevalencia global de fracturasvertebrales del 16,2% en la Argentina.24 Estasfracturas aumentaban con la edad y en lapoblación de más de 80 años, una de cadacuatro mujeres tenía una fractura vertebralprevalente (Tabla 1).Este estudio identificó dos factores de riesgosignificativos de fractura vertebral: antece-dente de fractura y pérdida de talla. La terapiahormonal de reemplazo se asoció con 35%menores posibilidades de tener una fracturavertebral, y otro factor protector fue la activi-dad física, con 27% menos posibilidades.



Calcio y Vitamina D Varias encuestas han detectado insuficienteingesta de calcio –con un promedio de 500mg diarios– en la población argentina de todaedad.25

A pesar de la buena heliofanía en la mayorparte de las regiones del país, la prevalenciade niveles séricos insuficientes (<30 ng/ml) odeficientes (<20 ng/ml) de vitamina D es rela-tivamente alta, no solamente en el Sur (87%de la población), sino también en la regiónCentro (64%) y en el Norte (52%).26 La pobla-ción de la Patagonia –la región más australdel país– tiene mayor riesgo de padecer hipo-vitaminosis D.27

Costos económicos y sociales de la osteo-porosis y las fracturas por fragilidad

Costo y disponibilidad de equipamientodiagnóstico

Con respecto a los recursos técnicos para eldiagnóstico de la osteoporosis, hay en laArgentina siete densitómetros centrales (porabsorciometría dual de rayos X –DXA–) pormillón de habitantes. En todas las grandesciudades hay tomógrafos computados, perosólo 20 son usados para realizar medicionesde la densidad mineral ósea (tomografía com-putada cuantitativa –QCT–). Hay un ciertonúmero de equipos de ultrasonido cuantitati-vo (QUS); su cantidad no ha podido determi-

narse con certeza. Hay cuatro equipos deQCT periférica (pQCT) y uno de pQCT de altaresolución, todos los cuales se usan exclusi-vamente para investigación. La práctica de ladensitometría es reconocida por las obrassociales y sistemas de medicina prepaga(generalmente, una región anatómica poraño). El costo promedio de la densitometríaósea (por DXA o QCT) es de 22 dólares esta-dounidenses (USD) por región.* La densito-metría por ultrasonido no está arancelada. Sin embargo, la enorme mayoría de los efec-tores sanitarios públicos carecen de equipa-miento densitométrico; además, el sistemanacional de salud para ciudadanos retirados ypensionados (PAMI) no reconoce la densito-metría ósea de modo rutinario (las solicitudespara el estudio son sometidas a auditoría, ylas autorizaciones deben esperar un trámiteburocrático). El precio de una evaluación radiológica defracturas vertebrales (radiografías lateralesde la columna dorsal y lumbar) es de USD66. Un perfil bioquímico para evaluar elmetabolismo fosfocálcico y el recambio óseocuesta USD 60-70. El costo de una visita enconsultorio oscila entre USD 7-15 y 30-50(los primeros números representan el rangode aranceles dentro del sistema de obrassociales, y los segundos el rango de losaranceles privados). La Tabla 2 resume loscostos diagnósticos para la osteoporosis enla Argentina.

* En este documento se han tomado valores de mercado al 30 de marzo de 2008, con un valor del dólar equivalente a$3,16 en moneda argentina; desde entonces y hasta octubre de 2009 ha habido una inflación del 23% en los costos:el valor de un dólar es actualmente de 3,88 pesos argentinos.



Costo de las fracturas osteoporóticas

Los costos directos de tratar una fractura decadera reciente (internación, cirugía, preciode una prótesis artificial y rehabilitación) secalcularon en USD 5.500 en 2004. La Tabla 3muestra los costos de las fracturas de caderaconsiderando todos los casos registrados enun año.18 El número de fracturas vertebraleses una estimación basada en la prevalenciade estas fracturas en mujeres mayores de 60años.24

das, especialmente las que se acompañan dedolor intenso: bajo control tomográfico, seinserta una aguja en el cuerpo vertebral a tra-vés de un pedículo, y se inyecta metacrilatopara estabilizar el hueso colapsado; el efectoanalgésico es casi inmediato.29 También sehan informado mejoría de la altura del cuerpovertebral tratado, menor ángulo de cifosis, ymenor ángulo de acuñamiento después delprocedimiento.30-32 Esta técnica fue introduci-da en la Argentina alrededor de 1995. Haysólo 4 centros (todos en Buenos Aires) equi-

** Dos artículos recientes en The New England Journal of Medicine sugieren que este procedimiento podría no sersuperior a la infiltración local con anestésicos para aliviar el dolor, lo cual ha dado lugar a una controversia33-35. No entra-remos a considerar los detalles de esta cuestión, pues ello excede los objetivos de este trabajo.

Estos costos eran ligeramente mayores quelos de Uruguay y Venezuela (USD 4.500),similares a los de Brasil, Chile y México (USD5.500), y considerablemente inferiores a losde los Estados Unidos (USD 8.500).19

La duración promedio de una internación porfractura de cadera no complicada es de 4-5días en el sector privado, y de 5-7 días en elpúblico. Se ha establecido que la estadía hos-pitalaria debido a fracturas osteoporóticas esmás larga comparada a la ocasionada porotras muchas enfermedades.28

La vertebroplastia, una técnica mínimamenteinvasiva que permite la estabilización de vér-tebra fracturada mediante la inyección decemento acrílico, se usa cada vez más encentros médicos de cierta complejidad parael tratamiento de fracturas vertebrales agu-

pados para realizar cifoplastia (expansión dela vértebra parcialmente deformada con unbalón, el que se retira para permitir la inyec-ción del cemento acrílico). El costo de la vertebroplastia es de USD1.750 por vértebra, lo que incluye el controltomográfico y el procedimiento en sí, pero nola anestesia, la internación (que dura habitual-mente un día), ni el traslado en ambulancia. Elcosto de la cifoplastia es de USD 10.500.**

Costo del tratamiento médicoLas drogas aprobadas para el tratamiento dela osteoporosis son calcio (carbonato, gluco-nato, lactato, citrato, pidolato y fosfato), vita-mina D2 y D3, calcitriol, alfacalcidol, calcitoni-na, estrógenos, raloxifeno, tibolona, variosbifosfonatos (alendronato, risedronato, iban-



dronato oral y e.v., pamidronato oral y e.v.,ácido zoledrónico), teriparatida, y ranelato deestroncio.6

Las prescripciones para osteoporosis repre-sentan apenas el 0,6% del total de las ventasen el mercado farmacéutico argentino. Deltotal de medicamentos para osteoporosis,41,6% corresponden a sales de calcio, y55,8% a bifosfonatos. En los últimos 4 años,ha caído un 30% la venta de calcitonina,estrógenos y otros preparados hormonales,mientras que ha aumentado la venta de bifos-fonatos. La calcitonina es cara, y los médicosla perciben como un medicamento de escasaefectividad para la prevención de fracturas.La caída en el número de recetas para estró-genos podría deberse al impacto de loshallazgos de los estudios Women’s Health Ini-tiative (WHI) y Heart and Estrogen/ProgestinReplacement Study II (HERS II), indicandoriesgo aumentado de cáncer de mama yenfermedad cardiovascular con el uso prolon-gado; se ha documentado un decrementosimilar en el uso de estos preparados enEuropa y Latinoamérica.36-38 El alendronatoes, entre los bifosfonatos, el más recetado,seguido por el ibandronato y, en tercer lugar,el risedronato (fuente: Intercontinental Marke-ting and Statistics; Pharmaceutical Market). Si consideramos los medicamentos originales(es decir, fabricados por firmas farmacéuticasdueñas de sus patentes) más utilizados en laArgentina para pacientes osteoporóticos (ora-les: alendronato, risedronato, ibandronato,raloxifeno; y parenterales: pamidronato oibandronato e.v.), más el aporte de 1 g de cal-cio como citrato o carbonato y suplementosadecuados de vitamina D, el precio anual pro-medio es de USD 367 (rango: 289-1.047). Siconsideramos las “copias” (es decir, las mis-mas drogas pero de otras marcas, diferentesde las originales) dicho precio anualizado esde USD 240 (rango: 290-945). Si considera-mos los tratamientos más recientes (teripara-tida, ranelato de estroncio, ácido zoledróni-co), los costos anuales con las drogas origi-nales son USD 10.300, 961, y 722, respecti-

vamente (siempre considerando que las mis-mas se suplementan con calcio y vitamina D).Los costos pueden ser un 40% más bajospara pacientes con cobertura médica (obrassociales y prepagas). Aunque hay una leynacional que permite la prescripción de dro-gas genéricas, no hay medicamentos genéri-cos para la osteoporosis en el mercado local,a excepción del carbonato de calcio en com-primidos. Los medicamentos se distribuyengratis en el sistema público de salud, y conconsiderables descuentos (70%) o gratisentre los beneficiarios del PAMI; sin embargo,la burocracia dentro de éste con frecuenciaimpide iniciar rápidamente un tratamiento condrogas más recientes como el ranelato deestroncio o la teriparatida. Los ocho medica-mentos anti-osteoporóticos más recetadosson copias, y representan el 62% del valormonetario total, y el 68% del total de unida-des vendidas anualmente (fuente: Interconti-nental Marketing and Statistics; Pharmaceuti-cal Market).En la Argentina los grandes centros urbanostienen densitómetros óseos, y la práctica dela densitometría ósea es aceptada hoy por lamayor parte de las obras sociales, mutuales,y organizaciones prepagas de salud. Losmédicos reconocen a la osteoporosis comouna enfermedad y son conscientes de laimportancia de su prevención y tratamiento.Varias sociedades científicas organizan regu-larmente conferencias, simposios y cursossobre osteoporosis. Con información médicaapropiada sobre casos individuales, el costodel tratamiento antiosteoporótico es cubiertoen buena parte o totalmente por los efectoresde salud, tanto públicos como privados. El ingreso mensual per capita es de 1.082USD (datos de la ONU, en su Informe deDesarrollo Humano, 2009).Una perpectiva optimista del futuro podríasuponer que con el tiempo se abaratarántanto los costos de las densitometrías comode los medicamentos para la osteoporosis,disminuyendo la carga financiera de la enfer-medad.



Alimentos enriquecidosLas Guías Argentinas para el Diagnóstico, laPrevención y el Tratamiento de la Osteoporo-sis recomiendan una ingesta diaria de calciode 1,5 g; y una ingesta diaria de vitamina Dde 800 UI.6 Para contribuir a prevenir la oste-oporosis con una buena nutrición, hay leche,yogur y jugos fortificados en el comercio(contienen 40% más calcio que la lechecomún). El agregado de vitamina D es insufi-ciente: la leche y los jugos enriquecidos con-tienen sólo 40 UI/litro.39

Acciones Gubernamentales y de las Socie-dades Científicas y de PacientesNo hay programas gubernamentales para laprevención o el tratamiento de la osteoporo-sis. Las sociedades científicas han sido muyactivas para mejorar el conocimiento de laenfermedad entre el público en general. Cadaaño, coincidiendo con congresos médicos yen el Día Mundial de la Osteoporosis, sepublican artículos de difusión en diarios, yhay intervención de especialistas en progra-mas de radio y televisión para explicar el pro-blema y recomendar medidas preventivas.Además, en algunos medios hospitalarios yfundamentalmente privados se realizan den-sitometrías a mujeres y hombres, sin cargo,con motivo de esa fecha, para detectarmayor cantidad de casos. La SociedadArgentina de Osteoporosis ha impulsado laconstitución de una Sociedad Argentina paraPacientes con Osteoporosis (SAPCO), quetiene un papel cada vez más importante en ladifusión de noticias y avances en la preven-ción y tratamiento. Tanto la AsociaciónArgentina de Osteología y MetabolismoMineral como la Sociedad Argentina de Oste-oporosis organizan todos los años cursos deentrenamiento en densitometría ósea paratécnicos y médicos jóvenes. En 2004 ambasasociaciones organizaron un consenso deespecialistas y publicaron Guías para el Diag-nóstico, la Prevención y el Tratamiento de laOsteoporosis.40 Estas Guías fueron actualiza-das en 2007.6

Conclusiones y Direcciones FuturasPodemos concluir que los costos de la oste-oporosis para el sistema de Salud Pública sonenormes. Sin embargo, los gobiernos federaly provinciales no le otorgan a la enfermedadninguna prioridad. Se necesitan urgentemen-te esfuerzos para prevenir la enfermedad;éstos deberían incluir:

• Los médicos deben ser concientizadospara que identifiquen los pacientes enriesgo de padecer osteoporosis, y que nodemoren en confirmar el diagnóstico ycomenzar el tratamiento.6

• Facilitar a las personas con factores deriesgo de osteoporosis el acceso a la den-sitometría ósea a costos razonables,especialmente antes de que ocurra la pri-mera fractura.

• Campañas en los medios de comunica-ción masiva.

• Las instituciones médicas deben imple-mentar programas que mejoren la adhe-rencia de los pacientes osteoporóticos alos distintos planes terapéuticos indica-dos.

• Mejor nutrición para niños, adolescentes,mujeres embarazadas y ancianos; fortifi-cación de alimentos con calcio y vitaminaD. Estas medidas deberían ser prioritariasen áreas geográficas con alto riesgo dehipovitaminosis D.39

• Difusión de programas adecuados deejercicio físico para adultos y ancianos.

• La implementación de mejores prácticascomo parte de una estrategia de optimi-zación de gastos, que tenga como objeti-vo mensurable la reducción de la tasa defracturas.

• Educación ya desde la escuela primaria,sostenida en la escuela secundaria y anivel terciario.

Una mejor disponibilidad de medios de diag-nóstico y tratamiento no es suficiente. Paradisminuir las fracturas osteoporóticas, serequiere una mejor educación de las autorida-



des sanitarias, de los profesionales de lasalud, y del público en general.

Agradecimientos: este trabajo fue preparadogracias a un subsidio de la International Oste-oporosis Foundation.

(Recibido: febrero de 2010.Aceptado: abril de 2010).

Referencias

1. Harvey N, Earl S, Cooper C. The epidemiol-ogy of osteoporotic fractures. En: Primer onthe Metabolic Bone Diseases and Disordersof Mineral Metabolism, 6th edition (FavusMJ, founding editor). Washington DC:American Society for Bone and MineralResearch, 2006, p 244-8.

2. Burge R, Dawson-Hughes B, Solomon DH,Wong JB, King A, Tosteson A. Incidenceand economic burden of osteoporosis-relat-ed fractures in the United States, 2005-2025. J Bone Miner Res 2007; 22: 465-75.

3. CELADE. América Latina: Población poraños calendario y edades simples 1995-2005. Boletín Demográfico N° 66. CEPAL;Santiago (Chile), 2000.

4. US Census Bureau, International DataBase, 2009.

5. Johnell O, Kanis J. An estimate of the world-wide prevalence and disability associatedwith osteoporotic fractures. Osteoporos Int2006; 17: 1726-33.

6. Schurman L, Bagur A, Claus-Hermberg H,Messina OD, Negri A, Sánchez A. GuíasArgentinas para Diagnóstico, Prevención yTratamiento de la Osteoporosis 2007.Actual Osteol 2007; 3: 117-36; y Rev ArgOsteol 2007; 6(3): 27-42 (doble publicación).

7. Instituto Nacional de Estadística y Censos(INDEC): www.indec.gob.ar

8. Siris E, Chen Y-T, Abbott TA, et al. Bonemineral density thresholds for pharmaco-logical intervention to prevent fractures.Arch Intern Med 2004; 164: 1108-12.

9. Wainwright SA, Marshall LM, Ensrud KE, et

al; for the Study of Osteoporotic FracturesResearch Group. Hip fracture in womenwithout osteoporosis. J Clin EndocrinolMetab 2005; 90: 2787-93.

10. Freitas SS, Barrett-Connor E, Ensrud KE, etal; Osteoporotic Fractures in Men (MrOS)Research Group. Rate and circumstancesof clinical vertebral fractures in older men.Osteoporos Int 2008; 19: 615-23.

11. Mosquera MT, Maurel DL, Pavón S, ArreguiA, Moreno C, Vázquez J. Incidencia y facto-res de riesgo de la fractura de fémur proxi-mal por osteoporosis. Rev Panam SaludPública 1998; 3: 211-8.

12. Bagur A, Mautalen C, Rubin Z. Epidemiolo-gy of hip fractures in an urban population ofcentral Argentina. Osteoporos Int 1994; 4:332-5.

13. Morosano M, Masoni A, Sánchez A. Inci-dence of hip fractures in the city of Rosario,Argentina. Osteoporos Int 2005; 16: 1339-44.

14. Somma LF, Rosso GZ, Trobo RI, BarreiraJC, Messina OD. Epidemiología de fracturade cadera en Luján, Argentina (resumen).Osteology 2000; 3: 267.

15. Claus-Hermberg H, Lozano Bullrich MP,Ilera V, Malter Terrada J, Pozzo MJ. Inciden-cia de fractura de cadera en mujeres afilia-das al plan médico del Hospital Alemán,Buenos Aires. Actual Osteol 2008; 4: 57-62.

16. Bagur A, Rovai G, López Giovanelli J, et al.Incidencia de fracturas de cadera enCorrientes, Bariloche y Comodoro Rivada-via. Actual Osteol 2009; 5: 81-7.

17. Wittich A, Bagur A, Mautalen C, et al. Epi-demiology of hip fracture in Tucuman,Argentina. Osteoporos Int (en prensa) DOI10.1007/s00198-009-1135-3.

18. Spivacow FR. Epidemiología de las fractu-ras osteoporóticas. En: Osteoporosis, Fisio-logía, Diagnóstico, Prevención y Tratamien-to (JR Zanchetta, J Talbot, eds). BuenosAires: Panamericana, 2001, p 415-21.

19. Morales-Torres J, Gutiérrez-Ureña S. Theburden of osteoporosis in Latin America.Osteoporos Int 2004; 15: 625-32.



20. Sequeira G, Kerzberg EM, Marconi EH,Guebel CG, Fernández MM. Fracturas decadera en la República Argentina. Comuni-cación al XXXVII Congreso Argentino deReumatología; Buenos Aires, 2003.

21. Masoni A, Morosano M, Tomat MF, Pezzot-to SM, Sánchez A. Asociación entre fractu-ras de cadera y factores de riesgo de oste-oporosis. Análisis multivariado. Medicina (BAires) 2007; 67: 423-8.

22. Nguyen TV, Center JR, Eisman JA. Osteo-porosis: underrated, underdiagnosed andundertreated. Med J Aust 2004; 180(5Suppl): S18-22.

23. Cooper C, Atkinson EJ, O’Fallon WM, et al.Incidence of clinically diagnosed vertebralfractures: a population-based study inRochester, Minnesota, 1985-1989. J BoneMiner Res 1992; 7: 221-7.

24. Clark P, Cons-Molina F, Delezé M, et al. Theprevalence of vertebral deformity in Latin-American countries: The Latin-AmericanVertebral Osteoporosis Study (LAVOS).Osteoporos Int 2009; 20: 275-82.

25. Ronayne de Ferrer PA. Consumo de lácteosen Argentina: evolución y panorama actual.Actual Osteol 2007; 3: 81-8.

26. Oliveri B, Plantalech L, Bagur A, et al. Highprevalence of vitamin D insufficiency inhealthy elderly people living at home inArgentina. Eur J Clin Nutr 2004; 58: 337-42.

27. Plantalech L. Mapa de la hipovitaminosis Den Argentina. Actual Osteol 2005; 1: 11-6.

28. Kanis JA, Delmas P, Burckhardt P, CooperC, Torgerson D. Guidelines for diagnosisand management of osteoporosis. TheEuropean Foundation for Osteoporosis andBone Disease. Osteoporos Int 1997; 7: 390-406.

29. Kobayashi K, Shimoyama K, Nakamura K,Murata K. Percutaneous vertebroplastyimmediately relieves pain of osteoporoticvertebral compression fractures and pre-vents prolonged immobilization of patients.Eur Radiol 2005; 15: 360-7.

30. Dublin AB, Hartman J, Latchaw RE, HaldJK, Reid MH. The vertebral body fracture in

osteoporosis: Restoration of height usingpercutaneous vertebroplasty. Am J Neuro-radiol 2005; 26: 489-92.

31. Trout AT, Kallmes DF, Gray LA, et al. Evalua-tion of vertebroplasty with a validated out-come measure: The Roland-Morris Disabili-ty Questionnaire. Am J Neuroradiol 2005;26: 2652-7.

32. McKiernan F, Faciszewski T, Jensen R.Quality of life following vertebroplasty. JBone Joint Surg Am 2004; 86: 2600-6.

33. Buchbinder R, Osborne RH, Ebeling PR, etal. A randomized trial of vertebroplasty forpainful osteoporotic vertebral fractures. NEngl J Med 2009; 61: 557-68.

34. Kallmes DF, Comstock BA, Heagerty PJ, etal. A randomized trial of vertebroplasty forosteoporotic spinal fractures. N Engl J Med2009; 361: 569-79.

35. Weinstein JN. Balancing science andinformed choice in decisions about verte-broplasty (Editorial). N Engl J Med 2009;361: 319-21.

36. Huot L, Couris CM, Tainturier V, Jaglal S,Colin C, Schott AM. Trends in HRT and anti-osteoporosis medication prescribing in aEuropean population after the WHI study.Osteoporos Int 2008; 19: 1047-54.

37. Farley JF, Blalock SJ, Cline RR. Effect of thewomen’s health initiative on prescriptionanti-osteoporosis medication utilization.Osteoporos Int 2008; 19: 1603-12.

38. Lazar F Jr, Costa-Paiva L, Morais SS, PedroAO, Pinto-Neto AM. The attitude of gyne-cologists in São Paulo, Brazil 3 years afterthe Women’s Health Initiative study. Maturi-tas 2007; 56: 129-41.

39. Sánchez A, Puche R, Zeni S, et al. Rol delcalcio y la vitamina D en la salud ósea.(revisión). Rev Esp Enferm Metab Oseas2002 ; 11: 201-17 (Parte I); 2003; 12: 14-29(Parte II).

40. Schurman L, Bagur A, Claus-Hermberg H,Messina OD, Negri A, Sánchez A. GuíasArgentinas para Diagnóstico, Prevención yTratamiento de la Osteoporosis 2004. RevArg Osteol 2004; 3(3): 4-5.




REGULADORES CLÁSICOS Y NOVELES DEL METABOLISMO DELFOSFATO

Verónica E. Di Loreto*, Mercedes Lombarte, Alfredo Rigalli.Laboratorio de Biología Ósea y Metabolismo Mineral. Facultad de Ciencias Médicas, Universi-dad Nacional de Rosario.

Resumen

El fosfato es la forma principal en que seencuentra el elemento fósforo en el organis-mo. Participa en procesos como el metabolis-mo energético, la transducción de señales y elcontrol de actividad enzimática. Es esencialpara el desarrollo y la mineralización delesqueleto. Su homeostasis es compleja y estáregulada principalmente por la acción conjun-ta de la hormona paratiroidea, la vitamina D yel recientemente identificado FGF23, los cua-les actúan de manera coordinada sobre intes-tino, riñón y hueso. En este trabajo se revisanlos conceptos conocidos de la fisiología nor-mal del fosfato y se describe el rol del FGF23en su homeostasis. Además, se refieren algu-nos desórdenes asociados a variaciones enlos niveles circulantes de este factor.

Summary

CLASSICAL AND NOVEL REGULATORYFACTORS OF PHOSPHATE METABOLISM

Phosphate is the main chemical compoundsof phosphorus in the human body. It is essen-

tial both for the skeletal development and forbone mineralization. In addition, phosphate isinvolve in several biochemical processes,such as energetic metabolism, signaling path-ways and control of enzyme activity. Phos-phate homeostasis is complex and it is princi-pally regulated by the common action ofparathyroid hormone, vitamin D and therecently identified FGF23 on gut, kidney andbone. In this review the well known conceptsof normal phosphate physiology are revisedand the FGF23 role on its homeostasis isdescribed. Furthermore, some disordersassociated with abnormal FGF23 blood levelsare discussed.

HOMEOSTASIS DEL FOSFATO**

El fosfato es la forma principal en que seencuentra el fósforo inorgánico en los orga-nismos vivos. En los vertebrados es esencialpara la mineralización de la matriz ósea y eldesarrollo del esqueleto. Además, juega unrol importante como intermediario de numero-sos procesos metabólicos, en los mecanis-mos de transferencia de energía, en la señali-zación intracelular, en el metabolismo de áci-

* Dirección postal: Verónica Di Loreto, Cátedra de Química Biológica, Facultad de Ciencias Médicas, UNR. Santa Fe3100, (2000) Rosario, SF. Correo electrónico: [email protected].** A lo largo de esta revisión nos referiremos a Fósforo (P) como todas las especies químicas que lo contienen inde-pendientemente que sean orgánicas o inorgánicas y a Fosfato como todas las especies químicas iónicas derivadas delácido fosfórico que no están combinadas a moléculas orgánicas.


Di Loreto y col: Reguladores del metabolismo del fosfato

dos nucleicos y en la integridad de membra-na celular. En la mayoría de los mamíferos, el 80-90%del P corporal se encuentra en el depósitomineral óseo y dental en forma de hidroxiapa-tita. El resto se distribuye entre los tejidosblandos y el líquido extracelular que intercam-bia fosfato con todas las células del organis-mo. Músculo, piel e hígado son los tejidosblandos más ricos en P. El contenido de fos-fato del líquido extracelular representa aproxi-madamente un 0,1% del P total por lo cualcambios en la concentración plasmática defosfato no reflejan necesariamente cambiosen el P total almacenado. Los valores del Pplasmático reflejan los valores del comparti-miento extracelular.1 En condiciones fisiológi-cas y para un balance neto igual a cero, laincorporación de fosfato al hueso y los tejidosblandos no tienen incidencia en los nivelesplasmáticos de fosfato ya que está compen-sada por el egreso desde dichos tejidos (Figu-ra 1). Por lo tanto, el gran perturbador de losniveles plasmáticos del fosfato es el intestinoa través de la incorporación de P desde ladieta. El regulador de los niveles de fosfatoextracelular es el riñón siendo la reabsorciónrenal su principal determinante. Durante el

período de crecimiento, el depósito óseo dacuenta de un gran porcentaje del fosfato rete-nido, sin embargo, aún en el organismo encrecimiento esto ocurres sólo en un pequeñoporcentaje. La mayor parte del fosfato absor-bido es excretado en la orina.2

De manera que la homeostasis del fosfato, encondiciones fisiológicas, depende de la rela-ción que se establece entre la ingesta y excre-ción de fósforo con el objeto de mantenervalores de fosfato plasmático acorde con lasnecesidades del organismo. Como dijimosanteriormente, el riñón es clave para el balan-ce de este ión: un transporte renal inapropia-do de fosfato puede alterar los niveles plas-máticos y la mineralización ósea, e incremen-tar el riesgo de litiasis renal y calcificación delos tejidos blandos, así como producir diver-sas disfunciones orgánicas. Por otra parte, lahomeostasis del fosfato es inseparable de ladel calcio por dos razones principales: la con-centración de cada uno en los fluidos delorganismo está limitada por la concentracióndel otro, y ambos son requeridos en propor-ciones fijas para la mineralización ósea. Por lotanto, uno de los principales propósitos deregular el fosfato es mantener la relación cal-cio/fosfato en un rango apropiado.

Figure 1



Históricamente, la homeostasis del fosfato hasido vista desde la perspectiva del eje hormo-na paratiroidea/vitamina D, las cuales mantie-nen de manera cooperativa las concentracio-nes, producto de solubilidad y balance netode fosfato y calcio gobernando la mineraliza-ción ósea, la absorción intestinal y la reabsor-ción renal. Sin embargo, recientemente sehan identificado una nueva clase de molécu-las reguladoras llamadas fosfatoninas lascuales controlan la homeostasis del fosfato,estableciendo un nexo entre el manejo renalde este ión y el metabolismo óseo.

Absorción intestinal de fosfatoAproximadamente un 70% del fosfato esabsorbido principalmente en duodeno y yeyu-no. Esta absorción intestinal, representa lasuma de un componente pasivo no saturabledependiente de la concentración de fosfatopresente en la luz intestinal y un componenteactivo saturable mediado por una proteínatransportadora dependiente de sodio(cotransportador NaPi-IIb), proceso estimula-do por la 1,25 (OH)2D3.

3,4 La hormona parati-roidea (PTH) y dietas bajas en fosfato puedenestimular dicho transporte ejerciendo susefectos sobre la vitamina D.5 La expresióngénica de este transportador depende de laedad.6 En condiciones normales, la absorciónpasiva puede satisfacer las necesidades defosfato y la regulación hormonal de la absor-ción intestinal juega solo un rol menor en lahomeostasis del ión. La absorción activa seríaimportante en estados metabólicos en loscuales se necesita incrementar la oferta defosfato como por ej: crecimiento, embarazo,baja ingesta dietaria y condiciones asociadasa un incremento en la síntesis de 1,25(OH)2D3.

7

Transportadores de fosfato y reabsorcióntubular renal de fosfato El fosfato plasmático es filtrado en el glomé-rulo y su concentración en el ultrafiltrado esaproximadamente la misma que en el plasma,a diferencia del calcio que se une a proteínas

y es parcialmente filtrado. Este fosfato filtradoes reabsorbido en aproximadamente un 85%en el túbulo proximal (Figura 1) por un proce-so dependiente del sodio, el cual es crucial enla homeostasis del mismo. El transporte serealiza por medio de una familia de cotrans-portadores NaPi (o NPTs) de los cuales se hanidentificado tres tipos diferentes: I, II y III.8,9

Las proteínas de la familia tipo II son las queestán mejor caracterizadas en términos defunción, estructura y regulación: sus miem-bros juegan un rol fisiológico esencial en elriñón e intestino delgado para mantener lahomeostasis del fosfato. El NaPi-II es el res-ponsable de la reabsorción de la mayor partedel fosfato en el riñón y puede ser reguladopor PTH y vitamina D. Se identificaron tresisoformas de este transportador: NaPi-IIa, -IIby -IIc. El transportador NaPi-IIb se expresaespecíficamente en intestino delgado y lasisoformas IIa y IIc, en riñón. Todos estostransportadores se localizan en la cara apicaldel borde en cepillo de las células tubularesde riñón o epiteliales del intestino. La reab-sorción renal fisiológica de fosfato es llevadaa cabo por los subtipos IIa y IIc. El transportemediado por lo cotransportadores NaPi-IIa y-IIb es electrogénico (3Na+/HPO4=) mientrasque el NaPi-IIc es electroneutro(2Na+/HPO4=).

8 La carencia total de NaPi-IIalleva a la pérdida renal severa de fosfato ynefrocalcinosis,10 anormalidades similares alas observadas en el raquitismo hereditariohipofosfatémico hipercalciúrico (HHRH). Sinembargo, en esta enfermedad se han encon-trado mutaciones inactivantes en el gen quecodifica el NaPi-IIc 11 y no en el de NaPi-IIa.De hecho, no se han encontrado mutacionesen este gen que causen hipofosfatemia enhumanos. Los factores que afectan el trans-porte renal de fosfato lo hacen ejerciendo susefectos sobre estos sistemas. De esta mane-ra, la mayor parte de las situaciones queresultan en un manejo renal deteriorado delfosfato están relacionadas con alteracionesen la expresión y contenido de los cotrans-portadores.



FACTORES REGULADORES DE LA HOME-OSTASIS DEL FOSFATOLa concentración de fosfato plasmático debeser mantenida dentro de un rango estrecho.Como el riñón juega un rol principal en lahomeostasis del ión, no es sorprendente queexistan diferentes factores que regulen eltransporte renal de fosfato. Dentro de estosfactores podemos diferenciar los hormonalesy los no hormonales.

Factores hormonalesLa regulación de la homeostasis del fosfatoes un proceso complejo que involucra laacción conjunta de PTH y vitamina D, ademásde otros factores menores (Figura 2). La PTH ejerce su efecto primario sobre lahomeostasis del fosfato disminuyendo la efi-ciencia de su reabsorción renal en el túbuloproximal (Figura 2). Esto es llevado cabo porcambios en el número de transportadores.Esta hormona actúa principalmente sobre elNaPi-IIa, el cual es internalizado y degradadoen los lisosomas.12 El NaPi-IIc también esregulado por PTH vía internalización pero poruna vía de transporte vesicular diferente alusado por el NaPi-IIa.13 Por otra parte, laPTH regula indirectamente la absorción

intestinal de fosfato al incrementar la activi-dad de la 1-α-hidroxilasa renal y por lo tantola síntesis de 1,25 (OH)2D3. También incre-menta la movilización de fosfato desde elhueso al líquido extracelular por estimular laosteoclastogénesis.14 Sin embargo, su efectoneto es disminuir la concentración plasmáticaal incrementar la fracción de fosfato excreta-da por riñón.El 1,25 (OH)2D3 incrementa la absorciónintestinal de fosfato, estimulando el cotrans-portador NaPi-IIb. Simultáneamente, aumen-ta su reabsorción renal y la movilizacióndesde el hueso al compartimiento extracelularde manera de mantener los niveles sanguíne-os de fosfato, junto con los de calcio, en unrango apropiado para que ocurra la minerali-zación.15

Otras hormonas que afectan el transporte defosfato en menor magnitud son hormona tiroi-dea, calcitonina, hormona del crecimiento eIGF-I, glucocorticoides, péptido natriuréticoatrial y péptido relacionado a la hormonaparatiroidea. También la insulina ejerce efec-tos en el transporte renal de fosfato. En elestado diabético se presenta una pérdida ele-vada de fosfato por orina. Se conoce que lainsulina actúa directamente sobre el túbulo

Figure 2



renal estimulando la reabsorción de fosfato.Sin embargo, se ha demostrado que no es lacarencia de esta hormona la que lleva a estapérdida, sino la gran cantidad de glucosa fil-trada que compite con el fosfato por su reab-sorción tubular. De hecho, la hiperfosfaturiase da con niveles variables, altos o bajos, deinsulina16 y ratas diabéticas tienen menor sen-sibilidad a la acción de la insulina.17

Factores no hormonalesEntre los factores que afectan la velocidad dereabsorción renal de fosfato podemos desta-car la ingesta dietaria, el ayuno y el estadoácido-base. Varios de dichos factores afectanla expresión y distribución celular del cotrans-portador NaPi en el epitelio del túbulo renal.Una reducción de la ingesta de fosfato escontrarrestada por una disminución en losniveles de PTH y un incremento en los de 1,25(OH)2D3, lo cual lleva a una mayor retenciónde fosfato. Lo contrario ocurre con un incre-mento en la ingesta dietaria. Además, estoscambios en el transporte correlacionan concambios del número de transportadores en lamembrana apical. Una dieta con bajo conte-nido de fosfato produce un incremento en laexpresión del NaPi-IIa y en su ARNm. Estosdatos sugieren que el transportador NaPi-IIarepresenta el blanco principal para la regula-ción fisiológica y fisiopatológica de la home-ostasis del fosfato.18

El fluoruro, un ión íntimamente relacionado almetabolismo fosfocálcico, tiene un marcadoefecto sobre los niveles de fosfato en sangre.Luego de una dosis oral de fluoruro, se obser-va en ratas un aumento de la fosfatemia. Esteincremento no se debe a cambios en el flujode fosfato entre tejidos blandos y LEC, amodificaciones en el manejo renal o cambiosen la función paratiroidea. Hasta el momento,el único factor determinante de la hipertiroi-dea es el incremento de la salida de fosfatodesde el tejido óseo.19

En los últimos años y a partir del estudio devarios desórdenes hereditarios del metabolis-mo del fosfato, se realizaron estudios que

brindaron evidencia de una nueva clase demoléculas reguladoras de la homeostasis delfosfato llamadas en su conjunto “fosfatoni-nas”,20,21 las cuales establecen una conexióndirecta entre metabolismo óseo y metabolis-mo renal del fosfato. Se identificaron varias deestas moléculas reguladoras: FGF23, FGF7,MEPE (fosfoglicoproteína extracelular de lamatriz) y sFRP4 (proteína soluble relacionadaal receptor frizzled).22,23 Entre ellas, el FGF23es la que ha recibido mayor atención ya quese observó que es un potente regulador delbalance y transporte de fosfato a nivel dehueso, intestino y riñón por lo cual es consi-derado un regulador importante de la home-ostasis del fosfato. El significado biológico delFGF23 se ha ampliado y confirmado por lageneración de numerosos modelos animaleslos cuales han ayudado a dilucidar distintosaspectos relacionados a este factor. La pre-sencia de FGF23 en circulación de personassanas sugiere su participación en el manteni-miento de la homeostasis del Pi.

FGF23El FGF23 es una proteína de 251 AA (32 kDa)detectada en suero de individuos sanos. Estaproteína es miembro de una subfamilia deFGFs que, a diferencia de las acciones mástípicas de estos FGFs como factores locales,tienen acciones sistémicas u hormonalesdebido a que son capaces de interactuar conreceptores de FGF (FGFR) en presencia de laproteína Klotho.24 Dentro de los distintos tiposde receptores para FGF23, el FGFR1c sería elprincipal mediador fisiológico de sus efec-tos.25 Si bien los FGFs y sus receptores sonubicuos, el FGFR1c responde a FGF23 sólocuando la proteína Klotho está presente comoun correceptor. El gen Klotho codifica a una proteína con undominio citoplasmático corto cuyo dominioextracelular consiste en copias duplicadas entandem de una secuencia con homología a b-glucosidasa, la cual puede ser liberada comouna forma soluble de Klotho.26 A diferencia delos receptores “clásicos” de FGFs que nece-



sitan glicosaminoglicanos extracelulares, elFGF23 solo puede unirse a FGFR en presen-cia de la proteína Klotho y sería el dominioextracelular de esta última proteína el quefacilitaría esta unión. De esta manera Klothotransforma la vía canónica de FGFR en unreceptor específico de FGF23. Sólo la formaunida a membrana es capaz de mediar la acti-vidad de FGF23.27

El FGF23 es producido principalmente por lososteocitos siendo esta la principal fuente de laproteína circulante. Ésta es secretada a la cir-culación luego de sufrir un O-glicosilación porla enzima UDP-N-acetil-D galactosamina: poli-péptido N-acetil galactosaminil (GALNT3)28.También se ha confirmado su expresión encélulas endoteliales de los sinusoides veno-sos de la médula ósea y el timo 29. El FGF23tiene una secuencia Arg 176-X-X-Arg 179 quees reconocida por la enzima furin (proteasa depreproteínas tipo subtilisina), la cual rompe elenlace entre Arg 179 y Ser 180 dando dosfragmentos y volviendo inactivo al FGF23. Esen esta secuencia donde se produce la O-gli-cosilación, lo cual previene la proteólisis ypermite la secreción de la proteína intacta.El principal blanco fisiológico para el FGF23es el riñón. Actúa como un factor fosfatúrico y

ejerce su efecto reduciendo la reabsorciónrenal de P al suprimir la expresión de loscotransportadores NaPi-IIa y -IIc de la mem-brana del borde en cepillo del túbulo proximal(Figura 3). Además, el FGF23 suprime laexpresión de la 1-α-hidroxilasa, reduciendode esta manera la producción renal de 1,25(OH)2D3 y también aumenta la expresión de la24 hidroxilasa renal que transforma a la vita-mina D en un metabolito de menor actividadbiológica. Es decir que el FGF23 disminuyelos niveles séricos de 1,25 (OH)2D3 modifi-cando los niveles expresados de estas enzi-mas que metabolizan vitamina D. De estamanera el FGF23 no solo disminuye el fosfatoplasmático por supresión de la reabsorciónrenal sino también disminuyendo su absor-ción intestinal al disminuir el 1,25 (OH)2D3. Unhecho que aún no esta claro es como laacción de FGF23 se da en túbulo proximal(donde se localizan los cotransportadoresNaPi-IIa) ya que la proteína Klotho se localizaen túbulo distal donde también coexpresa elFGFR127. Una posible explicación sería que laacción de Klotho sobre FGF23 sea indirecta através de la liberación de factores parácrinosque lleven la señal hasta los túbulos proxima-les adyacentes.26 Esto seria consistente con

Figure 3



el hecho que después de la administración deuna dosis intravenosa de FGF23 transcurrenvarias horas hasta que se observa el efectohiperfosfatúrico,30 a diferencia del efecto de laPTH que se da en minutos.También se ha observado acción en otros teji-dos como glándula paratiroidea y pituitaria.24

La expresión de Klotho es quien determina laespecificidad de FGF23 para actuar sobre undeterminado tejido. Ben-Dov y colaboradoresdemostraron que Klotho y FGF23 coexpresanen glándula paratiroidea lo cual sugiere que esun órgano blanco de FGF23.31 El FGF23 dis-minuye los niveles del ARNm de la PTH y lasecreción de la proteína.32 La importancia deeste hecho sigue siendo objeto de estudio.Un incremento en los niveles de FGF23 causahipofosfatemia y disminución de 1,25 (OH)2D3.Ratones transgénicos que sobreexpresanFGF23 presentan disminución del fosfatoplasmático, fosfaturia y disminución de loscotransportadores renales.10 Contrariamente,la deficiencia de FGF23 resulta en hiperfosfa-temia y aumento en la producción de 1,25(OH)2D3. Ratones fgf23 null (-/-) presentanhiperfosfatemia, disminución de la densidadmineral ósea, calcificación de tejidos blandos,nefrocalcinosis, falla renal y disminución de lasupervivencia.33 Este fenotipo es similar alobservado en un desorden hiperfosfatémicohereditario llamado Calcinosis Tumoral Fami-liar Hiperfosfatémica (HFTC). También losratones deficientes en Klotho (-/-) desarrollanel fenotipo observado en ratones fgf23-nullindicando que Klotho y FGF23 ejercen funcio-nes sobre la misma ruta metabólica.26

Regulación del FGF23Dentro de los factores sistémicos que regu-lan al FGF23 se encuentra la propia 1,25(OH)2D3, la cual incrementa sus niveles esti-mulando su expresión en osteocitos pormedio del elemento de respuesta a vitaminaD el cual se une al promotor del fgf23.34 Esteaumento en FGF23 lleva a la inhibición de la1-α-hidroxilasa lo cual disminuye a la 1,25(OH)2D3 cerrando un circuito de retroalimen-

tación. Dado que el FGF23 regula los niveles de fos-fato, sería esperable que el fosfato plasmáti-co regule los niveles de FGF23, sin embargo,el fosfato extracelular no parece estimulardirectamente al ARNm o activar al promotordel gen de FGF23 en cultivos de osteoblas-tos.29 Una carga oral de fosfato aumenta losniveles circulantes de FGF23 y estos cam-bios inducidos por la dieta están inversa-mente correlacionados con la reabsorcióntubular de fosfato y los niveles de calcitriol.35

Sin embargo, los factores que median losefectos del fosfato en la producción deFGF23 no están aún claros.Existen también factores locales producidospor el hueso que regulan los niveles deFGF23 (Figura 3): PHEX (gen regulador delfosfato con homología con endopeptidasadel cromosoma X) y DMP-1. El déficit de estaúltima proteína en ratones Dmp1(-/-) provocaaumento en la concentración de FGF23 aso-ciado a un incremento en su expresión géni-ca en osteocitos, sin embargo, no esta muyclaro cual sería el mecanismo exacto por elcual DMP-1 inhibiría normalmente la produc-ción de FGF23. Similarmente, la deleción delgen phex resulta en un incremento en la pro-ducción de FGF23 por los osteocitos 36. Seespecula que la deficiencia de estas proteí-nas podría regular indirectamente la activi-dad del promotor del fgf23 a través de laacumulación en la matriz extracelular de unfactor estimulante de FGF23 de naturalezadesconocida, el cual normalmente essecuestrado por DMP-1 y PHEX evitando laactivación del gen, o a través de efectosdirectos sobre la función de los osteocitos.24

Otra proteína posiblemente involucrada en elmetabolismo del FGF23, el metabolismo delfosfato y la mineralización ósea es MEPE(fosfoglicoproteima de la matriz).37 La uniónde PHEX a MEPE regula la liberación pépti-dos con motivos asociados a MEPE, ricos enserina y aspartato (ASARM). Los ASARM soninhibidores potentes de la mineralización.38

Se observó que MEPE incrementa la excre-



ción fraccional de P e induce hipofosfatemiain vivo así como también inhibe la minerali-zación in vitro.39 MEPE o sus fragmentosprotelíticos (ASARM) inhiben la mineraliza-ción y la actividad de Phex y lleva a un incre-mento en la producción de FGF23, causandofosfaturia.40 Los efectos coordinados sobrela mineralización y liberación de un factorfosfatúrico por MEPE podría cumplir un rolfisiológico en la regulación del la homeosta-sis del fosfato en relación a las necesidadesde este ión en el proceso de mineralizaciónósea.

Desórdenes por incremento de los nivelescirculantes de FGF23A partir del discernimiento de la función einterrelaciones entre FGF23 y Klotho se hapodido aclarar la patogénesis de distintosdisturbios hereditarios (Tabla 1) y adquiridosdel metabolismo del fosfato. Entre ellos sepueden mencionar: ADHR (raquitismo hipo-fosfatémico autosómico dominante), ARHR(raquitismo hipofosfatémico autosómicorecesivo), XLH (hipofosfatemia ligada al cro-mosoma X) y TIO (osteomalacia inducida portumores). Todas estas enfermedades tienenfenotipos similares: están caracterizadas porhipofosfatemia debida a la pérdida renal defosfato y niveles inapropiadamente normalesde 1,25 (OH)2D3 (no responde a la baja con-centración del ión) en ausencia de hipercal-ciuria. También presentan enfermedad ósea:osteomalacia y/o raquitismo. Los niveles deCa y PTH son generalmente normales. Todas

son causadas por incrementos en los nivelescirculantes de FGF23 pero el mecanismo dedicho aumento distinto en cada caso.41

En XLH el gen alterado es el Phex. Una dele-ción en el gen Phex en ratones Hyp (modelomurino de la enfermedad) da como resultadoun incremento en la transcripción del gen deFGF23 en osteocitos lo cual lleva a un incre-mento de los niveles circulantes de FGF23 y apérdida renal de fosfato,42 similar a lo obser-vado en pacientes con XLH.43 La hipótesispostulada es que las mutaciones en Phex pre-vienen la proteólisis del FGF23. En ADHRexiste una mutación en el gen fgf23 la cual dalugar a la formación de una variante de FGF23que carece del sitio de clivaje y, por lo tanto,es resistente a la proteólisis, lo cual lleva adisminución de la degradación del FGF23.43

En ARHR, la pérdida de función por mutaciónen DMP1 lleva a exceso de secreción deFGF23.44 En la osteomalacia inducida portumores, un desorden adquirido tambiénconocido como osteomalacia oncogénica oTIO, la pérdida renal de P estaría relacionadacon alteraciones en las secreciones de MEPE osFRP4 las cuales regularían a PHEX y DMP-1respectivamente, incrementando los niveles deFGF23 y llevando a la regulación anormal de lareabsorción de fosfato. La remoción del tumorlleva a la normalización de las anormalidadesbioquímicas y óseas, lo cual se asocia a unadisminución en los niveles de FGF23.45

Otro desorden adquirido caracterizado por unincremento en los niveles de FGF23 es la insu-ficiencia renal crónica (IRC). Ha sido informa-



do que los niveles FGF23 se incrementan pro-gresivamente a medida que aumentan losniveles plasmáticos de creatinina o de fosfato,lo cual sugiere una respuesta fisiológica a laretención crónica de fosfato.46 Se ha encon-trado un incremento en niveles de FGF23 amedida que disminuye la velocidad de filtra-ción glomerular (GFR) el cual se debería a ladisminución del número de nefrones viablesen pacientes con IRC avanzada.47 Por otraparte, en un estudio con pacientes en distintasetapas de la insuficiencia renal crónica, Wes-terberg y colaboradores demuestran que elFGF23 está incrementado en las etapas tardí-as de la IRC lo cual coincide con cambios enel P plasmático y la PTH y que esto sería inde-pendiente de los valores de GFR en estas eta-pas. Concluyen que el FGF23 se incrementacuando la GFR alcanza valores por debajo delos 30 ml/min en presencia de otras anormali-dades bioquímicas incluyendo la hiperfosfate-mia.48 En resumen, estos hallazgos sugierenque en etapas tempranas de IRC los nivelesplasmáticos de FGF23 aumentan y de estamanera mantienen los niveles de fosfato plas-mático normales al estimular la excreción deurinaria del ión, pero en etapas avanzadas dela enfermedad, la carga de fosfato sobrepasaesta compensación por la disminución de laGFR. Esto conduce a una producción renaldisminuida de 1,25 (OH)2D3 agravando elhiperparatiroidismo secundario observado enestos pacientes y sugiriendo que el FGF23 esun factor clave en la patogénesis de estaenfermedad.49,50

Desórdenes por disminución de los nivelescirculantes del FGF23La disminución de los niveles circulantes deFGF23 puede deberse a mutaciones inacti-vantes de los genes de FGF23 y GALNT3 asícomo también de Klotho. Cualquiera deestas fallas genéticas llevan al desarrollo deCalcinosis Tumoral Familiar Hiperfosfatémica(HFTC), enfermedad autonómica recesivarara, la cual presenta hiperfosfatemia, nivelesde 1,25 (OH)2D3 normales o incrementados (a

pesar de la hiperfosfatemia) y calcificacionesectópicas en los tejidos blandos. Pacientesque presentan mutaciones inactivantes enlos genes de GALNT3 o FGF23 muestranhiperfosfatemia y tienen niveles de FGF23disminuídos. Esto sugiere que GALNT3 yFGF23 actúan en una vía común. Kato y cola-boradores demostraron que la secreción deFGF23 es dependiente de la O-glicosilación yque esto bloquea la proteólisis del FGF23. Esdecir que una mutación en GALNT3 lleva a ladesestabilización del FGF23 y/o deteriora susecreción resultando en una disminución desus niveles plasmáticos.28

Una mutación en gen de FGF23, con efectosopuestos a la que produce ADHR, daría comoresultado una falla en la secreción de la pro-teína intacta.51 Por otra parte, recientementeha sido observado que la mutación del genKlotho conduce a la disminución de la expre-sión de las formas unida a membrana y secre-tada de la proteína Klotho y que esto daríacomo resultado una disminución de la unióndel FGF23 al FGFR1c provocando así unaresistencia a la acción biológica del FGF23,cuyos niveles son elevados.52

En resumen, los estudios realizados en los últi-mos años han dilucidado el rol particularmenteimportante del FGF23 como una hormona regu-ladora del fosfato plasmático y de los niveles de1,25 (OH)2D3 y su asociación a distintos desór-denes del metabolismo del fosfato. A pesar deesto, quedan aun muchos interrogantes sobre lafunción y regulación de este factor y su relacióncon el metabolismo óseo y mineral.

Referencias

1. Berner YN, Shique M. Consequences ofphosphate imbalance. Ann Rev Nutr1988; 8:121-48.

2. Takeda E, Taketani Y, Morita K, et al. Mol-ecular mechanism of mammalian inorgan-ic phosphate homeostasis. Advan EnzymeRegul 2000; 40:285-302.



3. Wesson LG. Homeostasis of phosphaterevisited. Nephron 1997; 77:249-66.

4. Forster IC, Virkki L, Bossi E, Murer H, BiberJ. Electrogenic kinetics of a mammalianintestinal tipe IIb Na(+)/P(I) cotransporter. JMembr Biol 2006; 212:177-90.

5. Hattenhauer O, Traebert M, Murer H, BiberJ. Regulation of small intestinal Na-Pi typeIIb cotransporter by dietary phosphateintake. Am J Physiol Gastroent Liver Phys-iol 1999; 277:G756-62.

6. Murer H, Hernando N, Forster I, Biber J.Proximal tubular phosphate reabsorption:molecular mechanisms. Physiol Rev 2000;80:1373-409.

7. Xu H, Bai L, Collins JF, Ghishan FK. Age-dependent regulation of rat intestinal typeIIb sodium-phosphate cotransporter by1,25-(OH)2 vitamin D3. Am J Physiol CellPhysiol 2002; 282:C487-93.

8. Virkki L, Biber J, Murer H, Forster I. Phos-phate transporters: a tale of two solutecarrier families. Am J Physiol Renal Physi-ol 2007; 293:F643-54.

9. Biber J, Murer H. A molecular view of renalNa-dependent phosphate transport. RenalPhysiol Biochem 1994; 17:212-5.

10. Larsson T, Marsell R, Schipani E, et al.Transgenic mice expressing fibroblastgrowth factor 23 under the control of thealpha1(I) collagen promoter exhibit growthretardation, osteomalacia, and disturbedphosphate homeostasis. Endocrinology2004; 145:3087-94.

11. Bergwitz C, Roslin NM, Tieder M et al.SLC34A3 mutations in patients withhereditary hypophosphatemic rickets withhypercalciuria predict a key role for thesodium-phosphate cotransporter NaPi-IIcin maintaining phosphate homeostasis.Am J Human Genet 2006; 78:179-92.

12. Keusch I, Traebert M, Lötscher M,Kaissling B, Murer H, Biber J. Parathyroidhormone and dietary phosphate provoke alysosomal routing of the proximal tubularNa/Pi-cotransporter type II. Kidney Int1998; 54:1224-32.

13. Tenenhouse HS. Phosphate transport:molecular basis, regulation and patho-physiology. J Steroid Biochem Mol Biol2007; 103:572-7.

14. Malluche HH, Koszewski N, Monier-Faugere MC, Williams JP, Mawad H. Influ-ence of the parathyroid glands on bonemetabolism. Eur J Clin Invest 36 2006;2:23-33.

15. Dusso, AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vita-min D. Am J Physiol Renal Physiol 2005;289:F8-28.

16. Lau K, Guntupalli J, Eby B. Effects ofsomatostatin on phosphate transport: evi-dence for the rol of basal insulin. KidneyInt 1983; 24:10-5.

17. Locatto ME, Di Loreto V, Fernández MC,Caferra D, Puche RC. The relative weightof glucose, insulin and parathyroid hor-mone in the urinary loss of phosphate bychronically diabetes rats. Acta Diabetol1997; 34:211-6.

18. Biber J, Murer H, Forster I.The renal typeNa/phosphate cotransporter. J BioenergBiomembr 1998; 30:187-94.

19. Di Loreto V, Puche R, Rigalli A. Effect ofsodium fluoride administration to rats onbone phosphorus content and phos-phatemia. Arzneimittelforschung 2006;11:760-6.

20. Cai Q, Hodgson SF, Kao PC et al. Briefreport: inhibition of renal phosphate trans-port by a tumor product in a patient withwith oncogenic osteomalacia. N Engl JMed 1994; 330:1645-9.

21. Schiavi SC, Moe OW. Phosphatonins: anew class of phosphate-regulating pro-teins. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:423-30.

22. Berndt TJ, Schiavi S, Kumar R. “Phospha-tonins” and the regulation of phosphorushomeostasis. Am J Renal Physiol 2005;289(6):F1170-82.

23. Berndt T, Craig TA, Bowe AE et al. Secret-ed frizzled-related protein 4 is a potenttumor-derived phosphaturic agent. J ClinInvest 2003; 112:785-94.



24. Quarles LD. Endocrine functions of bonein mineral metabolism regulation. JournalClin Invest 2008; 118:3820-8.

25. Gattineni J, Bates C, Twombley K et al.FGF23 decreases renal NaPi-2a andNaPi-2c expression and induceshypophosphatemia in vivo predominantlyvia FGF receptor 1. Am J Physiol RenalPhysiol 2009; 297:F282-91.

26. Kurosu H, Ogawa Y, Miyoshi M et al. Reg-ulation of fibroblast growth factor-23 sig-naling by klotho. J Biol Chem 2006;281:6120-3.

27. Farrow EG, Davis SI, Summers LJ, WhiteKE. Initial FGF23-mediated signallingoccurs in the distal convoluted tubule. JAm Soc Nephrol 2009; 20:955-60.

28 Kato K, Jeanneau C, Tarp MA et al. Poly-peptide GalNAc-transferase T3 and fami-lial yumoral calcinosis. Secretion offibroblast growth factor 23 requires O-gly-cosilation. J Biol Chem 2006; 281:18370-7.

29 Liu S, Zhou J, Tang W, Jiang X, Rowe DW,Quarles LD. Pathogenic role of FGF23 inHyp mice. Am J Physiol Endocrinol Metab2006; 291:E38-49.

30. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y etal. FGF-23 is a potent regulator of vitaminD metabolism and phosphate homeosta-sis. J Bone Miner Res 2004; 19:429-35.

31. Ben-Dov IZ, Galitzer H, Lavi-Moshayoff Vet al. The paratiroid is a target organ forFGF23 in rats. J Clin Invest 2007;117:4003-8.

32. Krajisnik T, Bjo� rklund P, Marsell R et al.Fibroblast growth factor-23 regulatesparathyroid hormone and 1α-hydroxilaseexpression in cultured bovine parathyroidcells. J Endocrinol 2007; 195:125-31.

33. Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y et al.Targeted ablation of Fgf 23 demonstratesan essential physiological role of FGF23 inphosphate and vitamin D metabolism. JClin Invest 2004; 113:561-8.

34. Saito H, Maeda A, Othomo S et al. Circu-lating FGF23 is regulated by 1α,25-dihy-

droxyvitamin D3 and phosphorus in vivo.J Biol Chem 2005; 280:2543-9.

35. Ferrari SL, Bonjour JP, Rizzoli R. Fibrob-last growth factor-23 relationship todietary phosphate and renal phosphatehandling in healthy young men. J ClinEndocr Metab 2005; 90(3):1519-24.

36. Liu S, Zhou J, Tang W, Menard R, FengJQ, Quarles LD. Pathogenic role of Fgf23in Dmp1-null mice. Am J PhysiolEndocrinol Metab 2008; 295:E254-61.

37. Jain A, Fedarko NS, Collins MT et al.Serum levels of matrix extracellular phos-phoglycoprotein (MEPE) in normalhumans correlate with serum phosphorus,parathyroid hormone and bone mineraldensity. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4158-61.

38. Martin A, David V, Laurence JS et al.Degradation of MEPE, DMP1, andrelease of SIBLING ASARM-peptides(minhibins): ASARM-peptide(s) aredirectly responsible for defective mineral-ization in HYP. Endocrinology 2008;149(4):1757-72.

39. Rowe PS, Kumagai Y, Gutierrez G et al.MEPE has the properties of an osteoblas-tic phosphatonin and minhibin. Bone2004; 34:303-19.

40. Liu S, Rowe PS, Vierthaler L, Zhou J,Quarles LD. Phosphorylated acidic serine-aspartate-rich MEPE-associated motifpeptide from matrix extracellular phos-phoglycoprotein inhibits phosphate regu-lating gene with homologies to endopep-tidases on the X-chromosome enzymeactivity. J Endocrinol 2007; 192:261-7.

41. Fukumoto S. Physiological regulation anddisorders of phosphate metabolism-Piv-otal role of fibroblast growyh factor 23.Inter Med 2008; 47:337-43.

42. Liu S, Guo R, Simpson LG, Xiao ZS, Bur-nhamCE, Quarles LD. Regulation offibroblastic growth factor 23 expressionbut not degradation by PHEX. J BiolChem 2003; 278:37419-26.

43. Bergwitz C, Juppner H. Disorders of



phosphate homeostasis and tissue miner-alization. Endocr Dev 2009; 16:133-56.

44. Lorenz-Depiereux B. DMP1 mutations inautosomal recessive hypophosphatemiaimplicate a bone matriz protein in the reg-ulation of phosphate homeostasis. NatGenet 2006; 38:1248-50.

45. Takeuchi Y, Suzuki H, Ogura S. Venoussampling for fibroblast growth factor-23confirms preoperative diagnosis of tumorinduced osteomalacia. J Clin EndoctinolMetab 2004; 89:3979-82.

46. Komaba H, Fukagawa M. FGF23: a keyplacer in mineral and bone disorder inCKD. Nefrología 2009; 29:392-6.

47. Shigematsu T, Kazama JJ, Yamashita T, etal. Possible involment of circulatingfibroblast growth factor 23 in the develop-ment of secondary hyperparathyroidismassociated with renal insufficiency. Am JKidney Dis 2004; 44:250-6.

48. Westerberg P-A, Linde T, Wikström B,

Ljunggren O, Stridsberg M, Larsson TE.Regulation of fibroblast growth factor-23in chronic kidney disease. Nephrol DialTransplant 2007; 22:3202-7.

49. Gutiérrez O, Isakova T, Rhee E et al:Fibroblast growth factor-23 mitigateshyperphosphatemia but accentuates cal-citriol deficiency in chronic kidney dis-ease. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2205-15.

50. Fukagawa M, Kazama JJ. With or withoutthe kidney: the role of FGF23 in CKD.Nephrol Dial Transplant 2005; 20:1295-8.

51. Benet-Pagès A, Orlik P, Strom TM,Lorenz-Depiereux B. An FGF23 missensemutation causes familial tumoral calci-nosis with hyperphosphatemia. Hum MolGenet 2005; 14:385-90.

52. Ichikawa S, Imel EA, Kreiter ML et al. Ahomozygous missense mutation in humanKLOTHO causes severe tumoral calci-nosis. J Clin Invest 2007; 117:2684-91.




Dra. Ágata Rita Carpentieri *

Disorders of Phosphate Homeostasis and Tissue Mineralisation(Desórdenes en la homeostasis del fosfato y tejidos de mineralización).Bergwitz C, Jüppner H. Endocr Dev 2009; 16:133-56.

Esta revisión proporciona una actualizaciónsobre el conocimiento de la fisiopatología, lapresentación clínica, la evaluación diagnósti-ca y la terapia de los desórdenes de lahomeostasis del fosfato y el tejido de mine-ralización. En contraste con la regulación dela homeostasis del calcio, que ha sido exten-sivamente estudiada durante varias déca-das, se sabe relativamente poco sobre laregulación de la homeostasis del fosfato. Elfosfato cumple funciones celulares como laformación de ADN, la síntesis de lípidos de lamembrana, la generación de ésteres de fos-fato de gran energía y la señalización intra-celular. La concentración de fosfato circulan-te es determinada por el equilibrio entre laabsorción intestinal de fosfato de la dieta, elalmacenamiento como hidroxiapatita en elesqueleto y su reabsorción renal. Esta reab-sorción ocurre vía el co-transportador defosfato/sodio tipo II y tipo III que juega un rolclave en el mantenimiento de las homeosta-sis del fosfato.Recientemente ha sido identificado al factorde crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23)como parte del eje hormonal riñón-hueso.1

FGF23 es una proteína transmembrana de30 kDa producida y secretada por los osteo-blatos, la cual se une y activa receptoresFGF (FGFRs). Es inactivada por una enzimapro-convertasa (PHEX) en dos fragmentosde 18 kDa (amino) y 12 kDa (carboxilo). El

gen de PHEX se ubica sobre el cromosomaX. Recientemente se descubrió que erroresadquiridos o innatos que afectan este siste-ma hormonal puede conducir a una anormalhomeostasis de fosfato y/o del tejido demineralización. Por ejemplo, las mutacionesen el gen PHEX proporcionaron una explica-ción molecular genética de la hipofosfatemialigada al cromosoma X (XLH), la forma másfrecuente de la pérdida renal de fosfato.2

También se descubrió que FGF23 se une conalta afinidad al receptor del factor de creci-miento fibroblasto 1c en presencia de su co-receptor Klotho.3 Esto inhibe, directa o indi-rectamente, la reabsorción de fosfato porreducción de la expresión del cotransporta-dor fosfato de sodio NaPi-IIa y NaPi-IIc y lasíntesis de 1,25-dihidroxi-vitamina-D por eltúbulo proximal renal y la secreción de hor-mona de paratiroides por las glándulas deparatiroides.4

Aunque mucho queda por aprender sobreeste nuevo sistema hormonal, el actualconocimiento ya ha proporcionado mejoresherramientas para el diagnóstico de numero-sos desórdenes genéticos en el metabolismodel fosfato, tanto aquellos asociados con lahiper como con la hipofosfatemia, proporcio-nando una base racional para su tratamien-to. En el futuro, estos avances permitirán eldesarrollo de drogas más eficaces en el tra-tamiento de estos desórdenes.

* Laboratorio de Metabolismo Fosfocálcico y Vitamina D “Dr. Fernando Cañas”. Cátedra de Bioquímica y Biología Mole-cular. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba, Argentina.


Comentarios Bibliográficos

La siguiente Tabla resume las hiper e hipofosfatemias conocidas, los desórdenes en los tejidosde mineralización y las fallas genéticas involucradas, conocidas hasta ahora.


Referencias

1. Liu S, Quarles LD: How fibroblast growthfactor 23 works. J Am Soc Nephrol 2007;18:1637-47.

2. The HYP Consortium: A gene (PEX) withhomologies to endopeptidases is mutatedin patients with X-linked hypophos-phatemic rickets. Nat Genet 1995;11:130-6.

3. Kuro-o M: Endocrine FGFs and Klothos:emerging concepts. Trends EndocrinolMetab 2008; 19:239-45

4. Krajisnik T, Bjorklund P, Marsell R, et al:Fibroblast growth factor-23 regulatesparathyroid hormone and 1alpha-hydrox-ylase expression in cultured bovineparathyroid cells. J Endocrinol2007;195:125-31.

PROGNATISMOEl mentón de los Austria

Una familia imperial que reinó en Austria hasta 1918 y en varios países de Europa fue la delos Habsburgo. Pueden señalarse Habsburgo españoles, Habsburgo austríacos, y la casa deHabsburgo-Lorena. Por otro lado tenemos que mencionar la numismática, ciencia auxiliar de lahistoria que trata del conocimiento de las medallas y monedas antiguas. La conjunción de laestirpe de los Habsburgo y la numismática ha proporcionado a la historia de la medicina fasci-nantes observaciones vinculadas a la dinastía mencionada, gracias a los estudios realizados porel Dr. G. D. Hart, de la Universidad de Toronto.

Señalemos previamente que el prognatismo leve no es raro en el ser humano, no superan-do el 0,5% de la población. En los Habsburgo esta anomalía fue padecida de una forma másintensa, al producir una protrusión del maxilar y labio inferiores (mandíbula y labio de Habsbur-go, respectivamente); la típica facies de Habsburgo también incluye rinocifosis (nariz de Habs-burgo). Asimismo, este peculiar prognatismo presenta un carácter dominante no ligado al sexo.

Desde el punto de vista anatómico, el trastorno obedece a un aumento del ángulo entre larama montante y el cuerpo del maxilar inferior. En los casos graves, los dientes inferiores sobre-salen de los superiores, dando una apariencia de bulldog, generando dificultades en la masti-cación, ingestión de alimentos y articulación de la palabra.

El análisis concienzudo de las medallas y monedas con la efigie de los Habsburgo permitiódeterminar que esta anomalía se evidenció por vez primera en la persona de Federico III, empe-rador de Alemania entre 1440 y 1403. Posteriormente apareció en todos los miembros de lafamilia, incluido el linaje español a partir de Felipe II, quien reinó entre 1556 y 1598, y hasta Car-los II (1665-1700), último soberano de dicha estirpe.

No obstante lo apuntado, encontramos una excepción ya que un Habsburgo no sufrió laanomalía. Se trata de José I, emperador de Alemania de 1705 a 1771. La apuntada excepciónpermite sospechar algunas situaciones: si se trató de una omisión deliberada del artista o siobedeció a un desliz amoroso de la madre del soberano, doña Eleonora Magdalena de Neu-berg.

OSVALDO FÉLIX SÁNCHEZProfesor Adjunto de la Cátedra de Filosofía e Historia de la Medicina,

Facultad de Medicina, Universidad Abierta Interamericana, Seccional Rosario. Responsable Académico de la Materia Electiva Derecho Sanitario y Bioética Aplicada,

Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario.




Dra. Valeria A. Rodríguez *

Current understanding of osteoporosis associated with liver disease.(Conocimientos actuales de la osteoporosis asociada a la enfermedad del hígado).Nakchbandi I, van der Merwe S. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 6: 660-70.

Los pacientes con enfermedad hepática cró-nica poseen un riesgo mayor de padecerosteoporosis y fracturas osteoporóticas.1 Lafisiopatología de la osteoporosis asociadacon la enfermedad hepática es multifactorial ydifiere entre los distintos tipos de enfermeda-des del hígado, y entre la población depacientes estudiados, por ejemplo, las muje-res postmenopáusicas tienden a tener unaosteoporosis más severa a causa de la defi-ciencia de estrógeno. Los factores que inhi-ben la formación del hueso, el aumento de laosteoclastogénesis y la activación del sistemainmunológico, contribuyen en varias combi-naciones a la pérdida del hueso observadacomúnmente en pacientes con enfermedadhepática.

La enfermedad ósea metabólica ha sidoampliamente estudiada en pacientes concolestasis hepática. La osteoporosis es pocofrecuente en pacientes con cirrosis biliar pri-maria (CBP) temprana y en aquellos concolangitis esclerosante primaria en ausenciade cirrosis. Sin embargo, la osteoporosis escomún en pacientes con formas avanzadasde estas enfermedades del hígado. Dos gran-des estudios se realizaron en Europa y Esta-

dos Unidos, en los cuales encontraron que laosteopenia es común en pacientes con CBPavanzada.2

La osteoporosis también se ha descrito enpacientes con lesión en el parénquima hepá-tico. En los pacientes pre-trasplante conhepatitis viral cirrótica, la prevalencia de laosteoporosis varía entre un 20-53%. En unestudio longitudinal japonés en pacientes conhepatitis C crónica, se encontró que sólo lasmujeres mayores de 60 años presentaban unriesgo significativo de osteopenia comparadocon el de la población general, lo que sugiereque esta enfermedad puede interactuar conotros factores de riesgo exacerbando la pér-dida ósea.3 Un estudio en el 2005 evaluó laprevalencia de la osteoporosis en pacientescon hepatitis viral no cirrótica. Los pacientescon hepatitis B (HBV) o hepatitis C (HCV) nocirróticos habían reducido significativamentela densidad mineral ósea (DMO), lo que indicaque la pérdida del hueso puede ocurrir tem-pranamente en pacientes con el virus de lahepatitis. Nuevas evidencias han surgido conrespecto al impacto de la hepatitis viral cróni-ca y la cirrosis en el hueso y la supervivenciaen mujeres postmenopáusicas. Arase y col. 4

* Laboratorio de Metabolismo Fosfocálcico y Vitamina D “Dr. Fernando Cañas”. Cátedra de Bioquímica y Biología Mole-cular. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba, Argentina.


Comentarios Bibliográficos

demostraron que la incidencia acumulativa defracturas en esas personas puede ser del12,2% durante diez años después de su pre-sentación inicial. Además, la presencia defracturas se asocia con una mayor mortalidaden esa población. La tasa de supervivenciaacumulada después de una fractura fue seve-ramente reducida (57,6%), lo cual subraya laimportancia de la prevención de fracturasosteoporóticas en personas con enfermedadhepática. Otros ejemplos en donde es frecuente encon-trar osteoporosis son en pacientes con enfer-medad hepática asociada al alcohol, hemo-cromatosis genética o hepatitis autoinmune.

Un gran número de factores aumentan la sus-ceptibilidad a la pérdida ósea en los pacientescon enfermedad hepática. Por ejemplo, ladesnutrición o deficiencias en la dieta se pro-ducen con frecuencia en estos individuos. Lapresencia de la lesión en el parénquima enpacientes con enfermedad hepática crónicapuede influir en las diversas formas, como porejemplo en eje hipotálamo-pituitario-gonadal,causando hipogonadismo.5 Además, algunosfármacos, tales como los corticosteroides y elagente antiviral ribavirina, afectan el metabo-lismo óseo, y el consumo indebido de alcohola largo plazo suprime la formación del hueso. La vía RANK-RANKL ha sido extensamenteinvestigada pero existen pruebas limitadas deque ésta vía sea importante para la pérdidaósea asociada con enfermedades hepáticas.Se carece de fundamento científico para laevaluación terapéutica de anticuerpos mono-clonales anti-RANKL para estos pacientes. Laosteoclastogénesis inducida por CSF1 (Fac-tor 1 estimulante de colonias) se ha vinculadoa la pérdida ósea asociada con colestasishepática. No existen inhibidores de CSF1 dis-ponibles, sin embargo la terapia con bifosfo-natos a través de la inhibición de los osteo-clastos podría ser de utilidad. El uso de la

terapia con bifosfonatos en pacientes conenfermedad hepática, ha sido evaluado enensayos clínicos pequeños, principalmenteen pacientes con enfermedad hepática coles-tásica. El tratamiento con bifosfonatos tam-bién es eficaz para los pacientes sometidos atransplante de hígado o en pacientes conhepatitis autoimnume, ya que podría protegera estas personas del uso de corticosteroides,evitando la pérdida ósea, aún en los indivi-duos con DMO normal.

La supresión de la formación ósea relaciona-das a enfermedades en el hígado puede serconsecuencia de la producción alterada defibronectina, niveles alterados de IGF-I (factorde crecimiento de insulina tipo I) o por lasacciones de otros factores. La producción decitoquinas incluyendo TNF (Factor de Necro-sis Tumoral), CSF1 e IL-17 (interleuquina 17)puede aumentar la osteoclastogénesis y lapérdida del hueso. Se requiere investigaciónadicional para dilucidar la acción de las cito-quinas, sus vías de señalización y el rol de lainflamación del hígado en la enfermedadhepática asociada a la pérdida ósea.

Referencias

1. Pares A, Guanabens N. Clin. Liver Dis2008;12:407-24.

2. Guanabens N, Pares A, Ros I, CaballeriaL, Pons F, Vidal S y col. J. Hepatol 2005;42:573-7.

3. Masaki K, Shiomi S, Kuroki T, Tanaka T,Monna T, Ochi H. J. Gastroenterol 1998;33:236-40.

4. Arase Y, Suzuki F, Suzuki Y y col. J. Med.Virol 2008; 80:1302-7.

5. Foresta C, Schipilliti M, Ciarleglio F, LenziA, D’Amico, D. J Endocrinol Invest. 2008;31:470-8.



ÍNDICE ACUMULADO / Cumulative Index

VOL. 6, Nº 1enero / abril 2010


Conflictos de intereses en la investigación ortopédica Conflict of interest in orthopedic researchStella Maris Martínez 7


Importancia relativa de las modificaciones del contenido mineral óseoy del área en la determinación del descenso de la densidad mineral óseadel cuello femoral en la posmenopausiaDecrease in femoral neck bone mineral density after menopause: relative importance ofchanges in bone mineral content and area Haraldo Claus-Hermberg, María Pía Lozano Bullrich, Magdalena Rey, María Josefina Pozzo. 9


Bifosfonatos, conexinas y apoptosis de osteoblastos y osteocitos:nuevo mecanismo de acción con implicancias terapéuticasBisphosphonates, connexins and apoptosis of osteocytes and osteoblasts: a novelmechanism of action with therapeutic potentialLilian I. Plotkin 16

Mecanismo de acción de PTH en células de adenocarcinoma de colon humanoMechanism of action of PTH on cells of human colonic adenocarcinomaClaudia Gentili, Natalia Calvo, Ana Russo de Boland 24


Increased circulating heat shock protein 60 induced by menopause,stimulates apoptosis of osteoblast-lineage cells via up-regulation of toll-like receptors Adriana del Valle Pérez 31

Prostaglandin D2 receptors control osteoclastogenesis and the activityof human osteoclastSusana Morelli 33

INSTRUCCIONES PARA AUTORES / Information for Authors 35


Índice acumulado

VOL. 6, Nº 2mayo / agosto 2010

AGRADECIMIENTOS 47

COMITÉ EVALUADOR 48

INVITADOS EXTRANJEROS 49

INVITADOS NACIONALES 49

SUBSIDIOS 50

AUSPICIOS 50


Palabras de bienvenidaWelcome messageNori Tolosa de Talamoni 51

PROGRAMA CIENTÍFICO 53


Papel protector del 17b-estradiol y de la testosterona en la apoptosisdel músculo esquelético.Protective paper of 17b-estradiol and testosterone in apoptosis of skeletal muscle.Lucía Pronsato, Ana Carolina Ronda, Lorena Milanesi, Andrea Vasconsuelo, Ricardo Boland. 65


El caballero y la dama con osteoporosis.The gentleman and the lady with osteoporosis.Ariel Sánchez 81


Krishnan AV, Swami S, Peng L, Wang J, Moreno J, Feldman D. Tissue-Selective Regulation ofAromatase Expression by Calcitriol: Implications for Breast Cancer Therapy. Endocrinology, 2010; 151(1):32-42.Luciana Bohl 91


Índice acumulado

Francioni Lopes R, Medina Coeli C, Abisman M, Fleiuss L. Additionalbeneficial effects of recombinant growth hormone in alendronate-tratedpatients with idiopathic osteoporosis. Endocrine Journal, 2009; 56:851-8.Ana María Marchionatti 93

RESÚMENES DE CONFERENCIAS Y SIMPOSIOS 95

COMUNICACIONES LIBRES 118

ÍNDICE DE AUTORES 160

VOL. 6, Nº 3septiembre / diciembre 2010


¿Para qué sirve el FRAX?What is the FRAX?Ariel Sánchez 169


Estimación del riesgo de fracturas osteoporóticas según FRAXTMen mujeres adultas argentinasEstimation of the risk of osteoporotic fractures in adult womenin Argentina assessed by FRAXTM María Elena Torresani, María Laura Oliva, María Laura Rossi, Constanza Echevarría, Laura Maffei 174


Epidemiología y costos financieros de la osteoporosis en Argentina, 2009 Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Argentina, 2009Francisco R. Spivacow, Ariel Sánchez 184


Reguladores clásicos y noveles del metabolismo del fosfatoClassical and novel regulatory factors of phosphate metabolismVerónica E. Di Loreto, Mercedes Lombarte, Alfredo Rigalli. 194


Índice acumulado


Disorders of Phosphate Homeostasis and Tissue Mineralisation Ágata Rita Carpentieri 206

Current understanding of osteoporosis associated with liver disease. Valeria A. Rodríguez 209

ÍNDICE ACUMULADO / Cumulative Index 211

ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍA · 2011-11-09 · ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍA Publicación...

Documents

Transcript of ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍA · 2011-11-09 · ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGÍA Publicación...