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Revision

Purpura trombotica trombocitopenica

Javier de la Rubia a,b,*, Enric Contreras c y Julio del Rıo-Garma d

a Servicio de Hematologıa, Hospital La Fe, Valencia, Espanab Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, Valencia, Espanac Banc de Sang i Teixits, Hospital Universitari Joan XXIII, Tarragona, Espanad Servicio de Hematologıa, Complejo Hospitalario de Orense, Orense, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 9 de diciembre de 2009

Aceptado el 2 de febrero de 2010

On-line el 24 de abril de 2010

Palabras clave:

Purpura trombotica trombocitopenica

Clınica

Fisiopatologıa

Tratamiento

Keywords:

Thrombotic thrombocytopenic purpura

Clinics

Physiopathology

Treatment

R E S U M E N

La purpura trombotica trombocitopenica (PTT) se caracteriza por un proceso de agregacion

intravascular. Durante mas de 50 anos tras su primera descripcion, su etiologıa permanecio oscura y

se acompano de una mortalidad proxima al 100%. En las decadas de 1970–1980 se comenzaron a emplear

empıricamente los recambios plasmaticos terapeuticos, que resultarıan ser el tratamiento mas eficaz

disponible. A este avance le siguio un mayor conocimiento de su fisiopatologıa, especialmente tras la

identificacion de la proteına a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13

(ADAMTS13), una metaloproteasa implicada en la regulacion del tamano del factor Von Willebrand. Los

deficits congenitos o adquiridos de la ADAMTS13 se acompanan de una alteracion en la escision de este

factor, lo que conlleva la formacion de trombos intravasculares ricos en plaquetas y diseminados y el

subsiguiente dano tisular. El tratamiento con recambios plasmaticos ha supuesto un cambio

fundamental en el curso clınico de los pacientes adultos con PTT. Sin embargo, el seguimiento

prolongado ha revelado una tasa de recaıdas progresivamente creciente que requiere la busqueda de

nuevas alternativas terapeuticas para estos pacientes.

� 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Thrombotic thrombocytopenic purpura

A B S T R A C T

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is the most extensive and dangerous intravascular platelet

clumping disorder. For more than a half-century after its initial recognition, mortality was near 100% and

the etiology totally obscure. Then, in the late 1970s to early 1980s, empiric, but successful, therapy with

plasma exchange was followed by sudden laboratory insight into pathophysiology. The most important

finding was the identification of a novel metalloprotease, named ADAMTS13, which is involved in the

regulation of the size of von Willebrand factor. Inherited or acquired deficiencies of ADAMTS13 impair von

Willebrand factor cleavage, leading to the disseminated formation of platelet-rich thrombi in the

microcirculation and to symptoms of end-organ ischemia. Treatment with plasma exchange, available for

more than 20 years, has dramatically altered the course of disease in adults with TTP. Long term follow-up

has revealed increasing frequencies of relapse that require new therapeutic alternatives for these patients.

� 2009 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

www.elsev ier .es /medic inac l in ica

Introduccion

Desde la primera descripcion, en 19241, hasta la secuencia-cion y la purificacion del gen que codifica la sıntesis de laproteına a disintegrin-like and metalloprotease with trombos-pondin type 1 motif 13 (ADAMTS13) en el ano 20012 han pasadocasi 80 anos en los que la informacion sobre la fisiopatologıa, el

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: delarubia_jav@gva.es (J. de la Rubia).

0025-7753/$ – see front matter � 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

doi:10.1016/j.medcli.2010.02.011

pronostico y el tratamiento de la purpura trombotica trombo-citopenica (PTT) han cambiado de manera sustancial. Inicial-mente se considero una sola enfermedad casi uniformementemortal, sin tratamiento util y con una clınica muy bien definida.Actualmente sabemos que el mismo cuadro clınico puededeberse a varios procesos diferentes, disponemos de untratamiento altamente eficaz y de amplia informacion acercade su fisiopatologıa. En esta revision detallaremos la epidemio-logıa, las caracterısticas clınicas y biologicas y el tratamiento dela PTT, y destacaremos los avances terapeuticos y en elconocimiento de su fisiopatologıa.

ados.

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Epidemiologıa

Aunque la incidencia real en Espana no es conocida, la PTT es uncuadro raro, con una incidencia estimada de entre 2–10 casos pormillon de habitantes3. Se observa un predominio en el sexofemenino4–6 y, si exceptuamos las formas congenitas7, sueleaparecer entre la tercera y la cuarta decada y es rara en mayores de70 anos.

Manifestaciones clınicas

El Dr. Eli Moschowitz publico en 1924 el primer caso de PTT enuna chica de 16 anos que presentaba un cuadro de aparicion bruscade anemia hemolıtica, trombocitopenia, alteraciones neurologicasy disfuncion renal1. Moschowitz sospecho «de un poderoso venenocon capacidad a la vez aglutinante y trombotica» como causantedel cuadro clınico. Este proceso, originalmente conocido comoenfermedad de Moschowitz, fue posteriormente redefinido con losterminos de «purpura», «trombotica» y «trombocitopenica»8, quederivan en la sigla «PTT» con la que hoy es conocido. Las primerasdescripciones de la PTT incluyeron 5 hallazgos consideradoscaracterısticos: anemia hemolıtica, trombocitopenia, fiebre, dis-funcion renal y alteraciones neurologicas4,9–11, aunque no mas del40% de los pacientes presentaran esta pentada clasica9.

Hallazgos de laboratorio

Un hallazgo practicamente constante es la presencia de anemiahemolıtica intravascular, regenerativa (con reticulocitos elevados) ycon una prueba de antiglobulina directa negativa. Son caracterısticostambien los esquistocitos en proporcion variable, la policromatofiliay, ocasionalmente, los hematıes nucleados, que representan tanto laeritropoyesis compensadora por la intensa hemolisis como la lesionde la barrera vascular medular. Junto con los datos de laboratoriotıpicos (hemoglobinuria, haptoglobina baja) destaca la granelevacion de la cifra de lactatodeshidrogenasa serica, reflejo tantode la destruccion eritrocitaria como de la isquemia tisular11. Esconstante la trombocitopenia, de intensidad variable, pero habi-tualmente con cifras de plaquetas inferiores a 20�109/l5,10,12,aunque las hemorragias graves son raras y predominan, de formaparadojica, los signos tromboticos. De hecho, la purpura esclınicamente poco importante, y hasta puede estar ausente. Otrosdatos de laboratorio frecuentes son la leucocitosis moderada y laelevacion de la cifra de bilirrubina10,11. Por ultimo, cabe destacar quelos estudios basicos de coagulacion suelen ser normales4,10,11.

Signos y sıntomas clınicos

Entre los signos clınicos, las alteraciones neurologicas, tıpica-mente fluctuantes y recurrentes, son las mas frecuentes, y puedenaparecer hasta en el 90% de los pacientes durante el curso de laenfermedad y con presentacion muy variable (confusion, cefalea,parestesias, disfasia, afasia)9,11. La incidencia de insuficiencia renales muy variable y puede oscilar desde menos del 10%11 hasta masdel 75%4,9, suele ser leve y el fracaso renal agudo es raro4. Porultimo, la fiebre, quinto hallazgo clasico en este cuadro, puede estarpresente hasta en un 60% de los pacientes al diagnostico, aunque enmenos del 25–30% es elevada (>38 8C)4,5,8–11. Otros hallazgosmenos comunes son la aparicion de dolor abdominal, pancreatitis oalteraciones cardiacas4,5,12–14.

Tipos de purpura trombotica trombocitopenica

La gran mayorıa de los casos se consideran idiopaticos y sepresentan de forma aislada en la edad adulta como un episodiounico4,6,9. No obstante, mas de un tercio de los pacientes con esta

forma de PTT idiopatica adquirida presentaran recurrencias endiferentes intervalos de tiempo15–17, especialmente durante elprimer ano tras el diagnostico, aunque pueden aparecer hasta 6–8anos tras el episodio inicial15. A diferencia de las formas de la edadadulta, las congenitas suelen comenzar en la infancia y cursar deforma cronica recurrente con recaıdas frecuentes, incluso cada 3 o 4semanas17. Esta PTT familiar o congenita, tambien denominadacronica recurrente o sındrome de Upshaw-Schulman, presentavalores reducidos de ADAMTS13 (<5–10% de los valores normales)de forma persistente10,17. Por ultimo, la PTT puede aparecer asociadaa diferentes procesos como la gestacion17, el trasplante deprogenitores hematopoyeticos o de organo solido18, farmacos19–

22, infecciones23 y neoplasias24.

Fisiopatologıa

En condiciones normales, los multımeros sintetizados del factorVon Willebrand (FvW) tienen un tamano, un peso molecular y unaactividad proagregante mayor (multımeros de muy alto pesomolecular) que los circulantes en el plasma y, cuando salen a la luzvascular, se anclan a la superficie endotelial y forman largasestructuras intravasculares25. La ADAMTS132 es una metalopro-teasa secretada por las celulas estrelladas del hıgado, los podocitosdel glomerulo renal y las celulas endoteliales, que tambien actua enla superficie endotelial escindiendo los multımeros de muy altopeso molecular en la union 842Tyr-843Met del dominio A2 delFvW en multımeros de menor tamano, que son los normalmentepresentes en la circulacion26. En la PTT, la ADAMTS13 no fragmentaadecuadamente el FvW, lo que provoca la formacion de trombosintravasculares, la obstruccion de la microcirculacion y el cuadroclınico tıpico27 (fig. 1).

Modelo fisiopatologico de la purpura trombotica trombocitopenica

El modelo fisiopatologico actual de la PTT adquirida se basa enque algunos cuadros inflamatorios o infecciosos provocan un danoendotelial que altera las moleculas de la ADAMTS13 e inducen laformacion de neoantıgenos y anticuerpos inhibidores de suactividad, que descienden a valores inferiores al 5–10% de lanormalidad (fig. 2)28–30. En la PTT congenita, el deficit deADAMTS13 se debe a mutaciones del propio gen que conllevanalteraciones del procesamiento intracelular o su secrecion30.

Sin embargo, el deficit grave de ADAMTS13 es causa necesaria,pero no suficiente, para producir un cuadro de PTT y, tanto si hayinhibidor como si no, es preciso que concurran factores desenca-denantes, como una cirugıa o una infeccion. Prueba de ello es quealgunos pacientes con deficit congenito no presentan nunca unepisodio agudo de PTT y que hay pacientes con PTT adquirida enremision con inhibidores persistentes en el plasma. De formasimilar, ratones transgenicos con ausencia del gen de la ADAMTS13pueden desarrollar un estado protrombotico pero insuficiente paradesarrollar el cuadro de la PTT31.

Asimismo, existe un porcentaje considerable de casos (25–40%)con diagnostico clınico de PTT idiopatica adquirida sin deficit gravede ADAMTS1332. Este hecho podrıa explicarse tanto por losdistintos criterios de seleccion de pacientes en los diferentesestudios como por el hecho de que las tecnicas actuales no detectenen todos los casos la gravedad del deficit, porque existanalteraciones por ahora desconocidas o porque se trate deanticuerpos que producen un mayor aclaramiento de la moleculaen la circulacion.

Diagnostico

En la practica, debido a que la determinacion de la ADAMTS13no es habitual en la mayorıa de los laboratorios y a la urgencia en

[()TD$FIG]

Figura 1. Factor Von Willebrand y ADAMTS13 en condiciones fisiologicas y en la purpura trombotica trombocitopenica idiopatica.

FvW: factor Von Willebrand; MMAPM: multımeros de muy alto peso molecular; PTT: purpura trombotica trombocitopenica.

[()TD$FIG]

Figura 2. Modelo fisiopatologico actual de la purpura trombotica trombocitopenica

idiopatica adquirida (modificacion de Kwaan HC y Bennett CL, 2005).

AHMA: anemia hemolıtica microangiopatica; FvW: factor Von Willebrand; PM:

peso molecular.

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instaurar el tratamiento, el diagnostico sigue siendo clınico. Essuficiente para diagnosticar como PTT una anemia hemolıticamicroangiopatica con trombocitopenia, la presencia de esquisto-citos en sangre periferica y una prueba de antiglobulina negativa, ydeben excluirse otras microangiopatıas tromboticas y anemiashemolıticas mecanicas (tabla 1).

De todos modos, la demostracion del deficit grave deADAMTS13 es diagnostica para la PTT idiopatica y debe realizarsesi es posible29,33. Ademas, actualmente, los metodos diagnosticosson mas sencillos, rapidos y fiables, y en general detectan bientanto el deficit grave de ADAMTS13 como la presencia de susinhibidores34.

Diagnostico diferencial con el sındrome hemolıtico-uremico

La PTT y el sındrome hemolıtico-uremico (SHU) se hanconsiderado variantes de una misma enfermedad, pero los datosactuales los situan cada vez mas como entidades distintas (tabla 1).Desde el punto de vista anatomopatologico, el hallazgo caracte-rıstico en la PTT es la presencia de trombos hialinos (ricos enplaquetas) en las arteriolas y los capilares de multiples organos, sinapenas fibrinogeno pero sı con FvW. En el SHU, en cambio, se

Tabla 1Categorıas actuales de las microangiopatıas tromboticas: patogenia y diagnostico

Categorıa Patogenia Criterios diagnosticos

PTT idiopatica adquirida Deficit de ADAMTS13 por presencia de anticuerpos

inhibidores

Clınicos: AHMA þ trombocitopenia þ esquistocitos þ test

antiglobulina directa negativo

Biologicos: ADAMTS13<5% þ presencia inhibidor

PTT idiopatica congenita Deficit de ADAMTS13 por mutaciones del gen Clınicos: igual que la adquirida

Biologicos: ADAMTS13<5% þ ausencia inhibidor

PTT secundaria TPH o TOS, enfermedades autoimunitarias,

pancreatitis: dano endotelial extenso

Clınicos: igual que la adquirida þ enfermedad asociada

Biologicos: ADAMTS13 normal o deficit moderado

SHU asociado a diarrea Tienopiridinas: deficit de ADAMTS13 (anticuerpos �)

por sensibilizacion contra el farmaco

Clınicos: AHMA por exposicion a ticlopidina o clopidogrel

Biologicos: deficit grave de ADAMTS13

Infeccion por Escherichia coli o Streptococcus

pneumoniae: dano endotelial (sobre todo renal) por

toxina shiga-like o neuraminidasa

Clınicos: AHMA þ diarrea previa (1–2 semanas) þinsuficiencia renal

anticuerpos anti-CD36 Biologicos: sin deficit de ADAMTS13 ni mutaciones del

complemento

SHU atıpico Defectos del complemento (FH, FI, FB, MCP) o

anticuerpos anti-FH

Clınicos: AHMA þ insuficiencia renal

Biologicos: defectos del complemento,

ADAMTS13 normal o deficit moderado

Otras anemias hemolıticas de

causa mecanica

CID, sındrome HELLP, HTA acelerada, metastasis,

enfermedad valvular cardıaca

Clınicos: AHMA þ especıfico de cada proceso

Biologicos: ADAMTS13 y complemento normal

ADAMTS13: a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13; AHMA: anemia hemolıtica microangiopatica; CID: coagulacion intravascular

diseminada; FB: factor B; FI: factor I; FH: factor H; HELLP: hemolisis, elevacion de enzimas hepaticos, trombocitopenia; HTA: hipertension arterial; MCP: proteına-cofactor de

membrana; PTT: purpura trombotica trombocitopenica; SHU: sındrome hemolıtico uremico; TOS: trasplante de organos solidos; TPH: trasplante de progenitores

hematopoyeticos.

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observan trombos sobre todo en la circulacion renal, contienenfibrina y el endotelio suele estar engrosado35.

Respecto a los hallazgos biologicos, tambien presentandiferencias (tabla 1). En la PTT, el deficit de ADAMTS13 se debea un anticuerpo inhibidor, casi siempre de tipo IgG, que impide sufuncionamiento normal. Los valores de ADAMTS13 inferiores al10% identifican a casi todos los pacientes que presentan recaıdas,aunque solo los valores inferiores al 5% son especıficos de la PTTidiopatica. La gravedad del episodio no se correlaciona claramentecon el tıtulo del anticuerpo, sino mas bien con la afinidad delinhibidor36. Se han publicado casos de PTT sin deficit grave deADAMTS13 pero con anticuerpos causantes de un aumento de suaclaramiento en la circulacion, y la persistencia del inhibidordurante la remision parece asociarse a un mayor riesgo derecaıda37. Todo lo anterior hace que hoy en dıa se considere a la PTTidiopatica adquirida como una enfermedad autoinmunitaria.

En las formas congenitas (sındrome de Upshaw-Schulman), eldeficit de actividad de la ADAMTS13 se debe a una mutacion delgen que la codifica e impide su correcto procesamiento y secrecion.En el SHU «tıpico», o asociado a diarrea, la causa suele ser unainfeccion por Escherichia coli que produce una toxina shiga-like

causante del dano endotelial (en especial renal)38. Hay estudiosbasicos que han mostrado que en el plasma de estos pacientesexisten anticuerpos anti-CD36 que provocan la agregacionplaquetaria, por lo que los SHU «tıpicos» tambien parecen poseerun cierto componente inmunitario39. En el SHU no asociado adiarrea, tambien denominado SHU «atıpico», se observa hasta en el50% de los casos un defecto de los factores H, I o B del complementoo de la proteına-cofactor de la membrana endotelial renal (MCP)debido a mutaciones de sus genes. En algunos casos se encuentrananticuerpos inhibidores del factor H40.

Diferencias clınicas. Aunque en la practica las diferencias clınicasno siempre son claras, la PTT idiopatica adquirida es propiade adultos jovenes, cursa con afectacion sistemica, no sedetecta insuficiencia renal o es leve (creatinina<1,5–2,5 mg/dl) ysin tratamiento lleva a la muerte al 90% de los pacientes32,41. Enlas formas congenitas, la clınica suele manifestarse en lainfancia, aunque puede verse mas tardıamente por algun factor

desencadenante. El SHU «tıpico» suele venir precedido de unadiarrea de 1–2 semanas de duracion que en la mitad de los casosacaba siendo hemorragica. El SHU «atıpico» suele cursar coninsuficiencia renal y se asocia a mayor mortalidad, sobre todo endeficits del MCP32. Muchos de estos pacientes requieren dialisis ysolo en el 30% de los casos se recupera la funcion renal42.

Tratamiento de primera lınea

Recambios plasmaticos

El primer paso terapeutico importante en esta enfermedad sereflejo en un estudio que indicaba que el principio activo quepermitıa alcanzar la remision se encontraba en el plasma yrecomendaba su tratamiento con infusiones de plasma43. En 1991,el Canadian Apheresis Study Group demostro en un estudioaleatorizado la superioridad del tratamiento con recambiosplasmaticos (RP) frente a la infusion de plasma, y establecio esteprocedimiento como el tratamiento estandar para los pacientescon PTT idiopatica44. El empleo de RP que utilizan plasma frescocomo solucion de reposicion presenta la doble ventaja de reducirlos valores plasmaticos del inhibidor de la ADAMTS13 y de aportarla metaloproteasa deficitaria. El esquema terapeutico recomen-dado es el siguiente:

� Inicio. El RP debe iniciarse lo antes posible, idealmente en lasprimeras 24 h tras el diagnostico, ya que su demora se harelacionado con un peor pronostico45.� Frecuencia. Los RP deben realizarse diariamente hasta alcanzar la

respuesta (recuento de plaquetas>150�109/l, normalizacion dela lactatodeshidrogenasa en plasma, incremento de la hemoglo-bina y desaparicion de los sıntomas y los signos relacionados conel proceso)46.� Volumen del recambio. Aunque la efectividad del RP esta

directamente relacionada con el volumen de plasma que serecambia, hay que tener en cuenta que los efectos adversosasociados se incrementan proporcionalmente con el volumenprocesado. Es, pues, necesario encontrar un equilibrio entre la

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efectividad y la seguridad de los RP. En este sentido, existeacuerdo en que el volumen del recambio debe ser 1–1,5 veces elvolumen plasmatico47.� Duracion. Aunque no existen estudios que lo demuestren, la

experiencia aconseja continuar los RP hasta al menos 48 hdespues de alcanzar la respuesta.� Solucion de reposicion. El RP se realiza con plasma fresco

congelado y, aunque se han indicado otras soluciones dereposicion, no existen datos suficientes que permitan afirmarla superioridad de ninguna de ellas47,48. Por otro lado, parareducir el riesgo de transmision de enfermedades infecciosas, seha indicado el uso de tecnicas de inactivacion viral del plasmatransfundido como la fotoinactivacion con azul de metileno opsoralenos o con la tecnica del solvente–detergente. Aunque engeneral estas soluciones de reposicion no muestran diferenciasimportantes en la concentracion de ADAMTS13, los datosdisponibles demuestran que los pacientes tratados con plasmainactivado con azul de metileno necesitan un mayor numero deRP para alcanzar remision completa49. Sin embargo, dada laausencia de estudios aleatorizados, no se pueden extraerconclusiones definitivas en este campo47.

Glucocorticoides

Aunque debatida50,51, es practica habitual en el tratamiento deprimera lınea de estos pacientes la administracion de glucocorti-coides (1–2 mg/kg/dıa de prednisona o dosis equivalentes de otrosglucocorticoides) simultaneamente con los RP. Su uso se basa en lapatogenia autoinmunitaria habitual de este proceso. El estudio masimportante que avala su utilidad en la PTT demostro que el 55% delos pacientes tratados solo con esteroides alcanzaban remisioncompleta, lo que subraya su potencial terapeutico51.

Antiagregantes plaquetarios

El dato anatomopatologico tıpico de la PTT es la presencia demicrotrombos plaquetarios, por lo que se ha indicado el empleo deantiagregantes plaquetarios durante la fase aguda de la enferme-dad52. Sin embargo, su empleo no se ha asociado a una mayor tasade remisiones, no existen ensayos clınicos que respalden su uso yalgunos grupos han constatado un incremento de las complica-ciones hemorragicas53. Por ultimo, cabe recordar que la ticlopidinao el clopidogrel pueden ocasionar cuadros de PTT19, por lo que estacontraindicada su administracion a estos pacientes.

Tratamiento de la purpura trombotica trombocitopenicarefractaria o en recaıda

Cerca de un tercio de los pacientes con PTT presentan una o masrecaıdas durante la evolucion de su enfermedad. Las opcionesterapeuticas utilizadas como profilaxis secundaria o comotratamiento de segunda lınea en estos pacientes son multiples,por lo que solo revisaremos las mas utilizadas.

Esplenectomıa

Como en otras enfermedades de origen autoinmunitario, laesplenectomıa ha desempenado un papel importante en eltratamiento de la PTT y, antes de la introduccion de los RP,formaba parte del tratamiento de primera lınea11. Mas reciente-mente, se ha efectuado esplenectomıa durante la remision enpacientes con recaıdas multiples para evitar un nuevo episodio dePTT54. Si se considera que actualmente esta presenta menormorbimortalidad, la esplenectomıa puede ser una opcion acep-table para aquellos pacientes con PTT y recaıdas multiples y conanticuerpos anti-ADAMTS13.

Vincristina

El uso de este farmaco en la PTT se remonta a la decada de 1970y aun hoy no se conoce con exactitud su mecanismo de accion.Como en la mayorıa de los tratamientos de segunda lınea, losunicos trabajos publicados corresponden a casos aislados o a seriesmuy cortas de pacientes55. En general se observa un incrementorapido del recuento plaquetario (alrededor del 5.o dıa despues de laadministracion), aunque transitorio o sin clara asociacion a larespuesta. Ademas, no hay un esquema de tratamiento establecidoy la neurotoxicidad asociada es un factor limitante para su empleo,por lo que deberıa reservarse para el tratamiento de los casos dePTT refractarios a otros tratamientos medicos.

Ciclosporina

Como en el caso anterior, tampoco se conoce su mecanismo deaccion, pero hay datos que indican que tiene cierto papel en laprevencion de recaıdas con su administracion a largo plazo56. Noobstante, dada la limitada experiencia publicada y la ausencia deun esquema terapeutico concreto (dosis y duracion), su empleodeberıa limitarse a la prevencion de las recaıdas en pacientes sinrespuesta a otros tratamientos medicos y en los que no esteindicada la esplenectomıa.

Rituximab

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimerico dirigidocontra el antıgeno CD20 presente en los linfocitos B del querecientemente se ha constatado su efectividad en muchos procesosde base autoinmunitaria. En la PTT, su eficacia parece deberse a unadisminucion de la poblacion linfoide B y a la reduccion en lasıntesis de anticuerpos anti-ADAMTS1357,58. La pauta optima dedosis y frecuencia aun no se ha establecido, y habitualmente se hautilizado la empleada en el tratamiento de pacientes con linfoma(375 mg/m2 una vez a la semana durante 4 semanas). Aunque nohay estudios controlados que permitan comparar la eficacia delrituximab frente a otras opciones terapeuticas, los trabajosdisponibles muestran una tasa de remisiones completas superioral 90%, mantenidas en el tiempo y con un una toleranciaexcelente57–59; en la actualidad existen ensayos clınicos dirigidosa evaluar su papel en estos pacientes60, lo que sugiere que elrituximab podrıa convertirse en el futuro en el agente de eleccionpara el tratamiento de los pacientes con PTT refractaria o enrecaıda.

Conclusiones

La presencia de una de anemia hemolıtica intravascular conreticulocitos elevados, una prueba de antiglobulina directanegativa y una trombocitopenia de intensidad variable debehacernos sospechar el diagnostico de PTT. En este proceso, laADAMTS13 no fragmenta adecuadamente el FvW y se formantrombos en la microcirculacion, que causan la isquemia tisular y elcuadro clınico caracterıstico. La PTT idiopatica presenta tıpica-mente valores de ADAMTS13 inferiores al 5–10% de lo normal. Lasformas adquiridas se deben a la presencia de anticuerpos anti-ADAMTS13, mientras que en las formas congenitas se originan pormutaciones del gen de la ADAMTS13. Aun ası, el deficit grave deADAMTS13 es causa necesaria, pero no suficiente, para producir uncuadro de PTT, y suele ser precisa la concurrencia de otros factoresdesencadenantes. El diagnostico inicial de la PTT sigue siendoclınico, pero la demostracion del deficit grave de ADAMTS13 esextremadamente util para confirmar el diagnostico de PTTidiopatica y para excluir el SHU y otras causas de anemiahemolıtica mecanica.

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El tratamiento de primera lınea es el RP diario (generalmenteasociado a glucocorticoides), que debe iniciarse inmediatamentetras el diagnostico y emplear plasma fresco como solucion dereposicion y continuarse hasta 48 h despues de alcanzar laremision. El empleo de antiagregantes al inicio no comportaningun beneficio y su uso no esta recomendado. En los casos de PTTrefractaria o en recaıda existen diferentes alternativas terapeuticas(esplenectomıa, vincristina, ciclosporina, rituximab) y, aunque nohay datos que apoyen la superioridad de de ninguna de ellas,estudios recientes indican que el rituximab podrıa ser eltratamiento de eleccion en estos pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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