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Administración de medicamentos en la piel
Tema 16
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2
1. Introducción
2. Estructura de la piel
3. Absorción percutánea
4. Cinética de absorción percutánea
5. Factores que modifican la absorción percutánea
6. Métodos de estudio de la absorción cutánea
7. Promotores de la absorción
8. Formas farmacéuticas de aplicación cutánea
9. Sistemas de liberación transdérmica
10.Iontoforesis
11.Sonoforesis
Índice de contenidos
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3
Productos transdérmicos
Productos tópicos
Introducción
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4
Estructura de la piel
1. EPIDERMIS 2. DERMIS 3. HIPODERMIS
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5
Estructura de la piel
pelos
epidermis
dermis
Hipodermis (tejido celular subcutáneo)
glándula sudorípara nervio grasa
arteria
vena folículo piloso
glándula sebácea
músculo erector del pelo
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6
Estructura de la piel: epidermis
Estrato basal
Estrato espinoso
Estrato granuloso
Estrato lúcido
Estrato córneo
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7
1. Vía transepidérmica: 1. Vía transcelular 2. Vía intercelular
2. Vía transpendicular: 1. Vía transfolicular 2. Vía transudorípara
Vías de penetración a través de la piel
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8
Vía transcelular Vía intercelular
ác. grasos proteínas
colesterol ceramidas lípidos
queratina citoplasma
lípidos
compartimento acuoso
espacio intercelular
membrana plasmática
Vías de penetración a través de la piel
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9
Procesos que puede sufrir el fármaco tras su aplicación sobre la piel
REGION VIAS DE APLICACIONES ANATOMICA PENETRACION
Disolución y difusión en el vehículo Superficie epidérmica
Repelentes de insectos Antibióticos, antimicóticos Protectores solares
Estrato córneo epidérmico
Estructuras anejas
Epidermis
Dermis
Capilares sanguíneos
Emoliente Exfoliante
Antitranspirante Exfoliante Antibióticos, antimicóticos
Antiinflamatorio Anestésico Antiprurito Antihistamínico
Sistemas transdérmicos (acción sistémica)
Transepidérmica (estrato córneo)
Transpendicular (glándulas anejas)
Reparto/Difusión
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10
Disolución del principio activo en el vehículo
Difusión del P.A. desde el vehículo hasta la superficie de la piel
Vía transepidérmica Vía transfolicular
Reparto vehículo/estrato córneo
Difusión a través de la matriz proteolipídica del estrato córneo
Reparto con el estrato lúcido
Difusión en los estratos de la membrana basal
Difusión en las estructuras de la dermis
Difusión a través de la pared de los capilares sanguíneos y distribución sistémica
Reparto vehículo/sebo
Difusión a través de los lípidos de la glándula sebácea
Procesos que puede sufrir el fármaco tras su aplicación sobre la piel
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11
Procesos de disposición de fármacos administrados en la piel
PA
PA
PA
PA
Principio activo en el vehículo
Absorción
Receptor
Receptor
Receptor ESTRATO CORNEO
EPIDERMIS
DERMIS
depósito
depósito
depósito
metabolismo
metabolismo
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12
Cinética de absorción percutánea
Representación simulada de un perfil de permeación transdérmica.
Tiempo de retraso extrapolado o tiempo de latencia
Cantidad permeada
tiempo
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13
Cinética de absorción percutánea
donde: dQ/dt = cantidad de fármaco absorbida por unidad de tiempo Kp = constante de permeabilidad S = superficie de la membrana C1-C2 = gradiente de concentraciones entre ambos lados de la membrana
( )21 CCSKdtdQ
p −⋅⋅=
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14
c
ccmcp e
DKKK ,==
Km,c: coeficiente de reparto entre el vehículo y el estrato córneo Dc: constantes de difusión Ec: espesor de esta misma
Cinética de absorción percutánea
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15
Factores que modifican la absorción percutánea
1. Condiciones de la piel: 1. Zona de la piel 2. Estado de la piel 3. Temperatura 4. Edad 5. Estado de hidratación 6. Especie animal
2. Propiedades físico-químicas del principio activo: 1. Coeficiente de reparto 2. Peso molecular 3. Concentración 4. Tamaño de partícula 5. Polimorfismo
3. Formulación: 1. Viscosidad 2. Volatilidad 3. pH 4. Excipientes
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16
Zona de la piel
Coeficiente de permeabilidad de diclofenaco administrado en forma de microemulsión en piel de cerdo
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
oreja abdomen
Kp x
103 (
cm h
-1)
Adaptado de Sintov AC, Botner S. Int J Pharmaceut 2006;311:55–62
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17
Zona de la piel
Influencia de la piel sobre la absorción de hidrocortisona en el hombre
Zona de aplicación Relación de absorción Antebrazo 1
Arco del pie (planta) 0.14 x
Tobillo 0.42 x
Palma 0.83 x
Espalda 1.7 x
Cuero cabelludo 3.5 x
Axilas 3.6 x
Frente 6 x
Angulo mandibular 13 x
Escroto 42 x
Adaptado de Fischer LB, Maibach HI. Arch Dermatol 1971;103:39-44
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18
Razones que justifican las diferencias en la permeabilidad según la zona: 1. Espesor de la capa córnea 2. Grado de hidratación 3. Diferencias en la composición lipídica 4. Grado de vascularización
Zona de la piel
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19
Estado de la piel Administración de lidocaina
020406080
100120140
0 5 10 15 20 25 30tiempo (h)
conc
(ng/
mL)
Voluntarios sanos
Herpes zoster
Neuralgiapostherpética crónica
Niveles plasmáticos de lidocaína en voluntarios sanos y en pacientes con herpes zoster y neuralgia postherpética crónica tras su administración en forma de parches.
Adaptado de Campbell BJ, Rowbotham M, Davies PS, Jacob P, Benowitz NL. J Pharm Sci 2002;91:1343-50
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20
Temperatura
Perfil de penetración en la piel de ketoprofeno en estrato córneo a diferentes temperaturas
Tominaga K, Tojo K. Biol Pharm Bull 2010;33:1983-1987
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21
Edad
0 24 48 72 96 120 144 168
30
25
20
15
10
5
0
0 24 48 72 96 120 144 168
6
4
2
0
0 24 48 72 96 120 144 168
80
60
40
20
0
0 24 48 72 96 120 144 168
4
3
2
1
0 0 24 48 72 96 120 144 168
30
20
10
0
0 24 48 72 96 120 144 168
60
50
30
20
10
0
testosterona
estradiol
hidrocortisona
ác. benzoico
ác. acetilsalicílico
cafeína
Tiempo (h)
Dosi
s ab
sorb
ida
acum
ula
da
(%)
jóvenes
mayores
Adaptado de Roskos KV, Maibach HI, Guy RH. J Pharmacokin Biopharm 1989;17:617-663
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22
Edad
0
10
20
30
40
50
60
Testoste
rona
Estrad
iol
Hydroco
rtison
e
Ac. ben
zoico
Ac. ace
tilsalicí
lico
Cafeína
Dos
is a
bsor
bida
(%
) Jóvenes (22-40 years)Mayores (>65 years)
Adaptado de Konda S, Meier-Davis SR, Cayme B, Shudo J, Maibach HI. Skin Ther Let 2012; 17: 5-7
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23
Edad Sequedad del estrato córneo
Disminución de la actividad de las glándulas sebáceas, disminuyendo los lípidos de la superficie de la piel
Alteración de las uniones intercelulares
Atrofia de los capilares de la piel, lo que da lugar a una reducción progresiva del flujo sanguíneo
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24
Permeabilidad de ketoprofeno a partir de dos formulaciones comerciales aplicadas sobre piel humana en condicione normales o bajo oclusión
Grado de hidratación
Cevc G, Mazgareanu S, Rother M, Vierl U. Int J Pharmaceut 2008;359:190-197
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25
Influencia de la especie
0
1
2
3
4
5
6
7
Cerdo Cobaya Rata Ratón
Kp x
103 (
cm h
-1)
Permeabilidad de diclofenaco en diferentes especies animales cuando se administra en forma de microemulsión en el abdomen.
Adaptado de Sintov AC, Botner S. Int J Pharmaceut 2006;31:55–62
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26
Factores que modifican la absorción percutánea 1. Condiciones de la piel:
1. Zona de la piel 2. Estado de la piel 3. Temperatura 4. Edad 5. Estado de hidratación 6. Especie animal
2. Propiedades físico-químicas del principio activo: 1. Coeficiente de reparto 2. Peso molecular 3. Concentración 4. Tamaño de partícula 5. Polimorfismo
3. Formulación: 1. Viscosidad 2. Volatilidad 3. pH 4. Excipientes
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27
Influencia de la formulación
Perfiles de liberación in vitro de pinacidilo a partir de 4 sistemas transdérmicos con diferente contenido en Eudragit y PVP (polivinilpirrolidona).
Eu:PVP (8:2) Eu:PVP (4:6) Eu:PVP (2:8) Eu:PVP (6:4)
Adaptado de Aqil M, Ali A. Eur J Pharm Biopharm 2002;54:161-164
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28
Influencia de la formulación
StahlJ, Wohlert M, Kietzmann M. BMC Pharmacology 2011;11:12
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29
Métodos de estudio de las formulaciones tópicas y transdérmicas FORMULACIONES TRANSDÉRMIAS
1. In vitro: ensayos de disolución (paletas): 1. Método del disco 2. Método de la celda 3. Método del cilindro rotatorio
2. In vivo (animales o humanos): 1. Medida de niveles en sangre, orina… 2. Medida del efecto farmacológico
FORMULACIONES TÓPICAS 1. In vitro: ensayos de disolución (cámaras de difusión tipo Franz):
1. Verticales 2. Horizontales
2. In vivo: 1. Medida del efecto farmacológico (vasoconstricción, vasodilatación, efecto
antiinflamatorio..) 2. Dermatofarmacocinética 3. Microdiálisis 4. Ensayos clínicos controlados: antiacné, antifúngicos
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30
Método del disco
Farmacopea Europea 7.8
Sistemas de liberación transdermal
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31
Método de la celda
Farmacopea Europea 7.8
Sistemas de liberación transdermal
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32
Método del cilindro rotatorio
Farmacopea Europea 7.8
Sistemas de liberación transdermal
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33
Métodos de estudio de las formulaciones tópicas y transdérmicas FORMULACIONES TRANSDÉRMIAS
1. In vitro: ensayos de disolución (paletas): 1. Método del disco 2. Método de la celda 3. Método del cilindro rotatorio
2. In vivo (animales o humanos): 1. Medida de niveles en sangre, orina… 2. Medida del efecto farmacológico
FORMULACIONES TÓPICAS 1. In vitro: ensayos de disolución (cámaras de difusión tipo Franz):
1. Verticales 2. Horizontales
2. In vivo: 1. Medida del efecto farmacológico (vasoconstricción, vasodilatación, efecto
antiinflamatorio..) 2. Dermatofarmacocinética 3. Microdiálisis 4. Ensayos clínicos controlados: antiacné, antifúngicos
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34
Ensayos de difusión en piel
Celda de difusión tipo Franz
Evaluación de productos tópicos
Bonina FP, Giannossi ML, Medici L, Puglia C, Summa V, Tateo F. Appl Clay Sci 2008;41:165-171
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35
Equipo para estudiar la permeación en piel
Ensayos de difusión en piel
Evaluación de productos tópicos
Tominaga K, Tojo K. Biol Pharm Bull 2010;33:1983-1987
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36
Evaluación de productos tópicos: evaluación del efecto farmacológico Blanqueo de la piel debido al efecto vasoconstrictor de corticoides
Res
pues
ta d
e bla
nqueo
Respuesta de blanqueo de varios corticoides
Adaptado de Korting HC, Schöllmann C, Willers C, Wigger-Alberti W. Skin Pharmacol Physiol 2012;25:133-141
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37
Respuesta antiinflamatoria de varios antiinflamatorios no esteroídicos en un modelo animal de rata (*: diferencias estadísticamente significativas).
parches geles
Respuesta antiinflamtoria
Evaluación de productos tópicos: evaluación del efecto farmacológico
Adaptado de Komatsu T, Sakurada T. Eur J Pharm Sci 2012;47:890-895
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38
Concentración de fármaco en el estrato córneo
epidermis
Estrato córneo
Tira adhesiva
Evaluación de productos tópicos: dermatofarmacocinética
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39
Evaluación de productos tópicos: dermatofarmacocinética
Lademann J, Jacobi U, Surber C, Weigmann HJ, Fluhr JW. Eur J Pharm Biopharm 2009;72:317-323
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40
0
2
4
6
8
0 5 10 15 20 25
tiempo (h)
cant
idad
/cm
2
Evaluación de productos tópicos: dermatofarmacocinética
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41
fármaco
formulación
Difusión del fármaco en el fluido de perfusión
Fluido de perfusión
bomba sonda
estrato córneo
dermis
Evaluación de productos tópicos: microdiálisis
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42
Evaluación de productos tópicos: microdiálisis
Benelfdt E, Hansen SH, Volund A, Menné T, Shah VP. J Invest Dermatol 2007;127:170-178
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43
Penetración de lidocaína a partir de dos formulaciones diferentes (pomada y crema), medida mediante microdiálisis
Evaluación de productos tópicos: microdiálisis
Benelfdt E, Hansen SH, Volund A, Menné T, Shah VP. J Invest Dermatol 2007;127:170-178
![Page 44: Administración de medicamentos en la piel - ocw.ehu.eus · Métodos de estudio de la absorción cutánea 7. Promotores de la absorción 8. Formas farmacéuticas de aplicación cutánea](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022021904/5ba3b18d09d3f21e368bf7b1/html5/thumbnails/44.jpg)
44
Evaluación de productos tópicos: Ensayos clínicos (eficacia)
Antiacné: 275-500 pacientes Antifúngicos: 275-300
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45
Promotores de la absorción CARACTERÍSTICAS IDEALES
1. Farmacológicamente inertes
2. No tóxicos, no irritantes, no alergénicos
3. Compatible con el fármaco y con el resto de excipientes
4. Inicio rápido, acción duradera, reproducible y adecuada
5. La piel debe recuperar las características iniciales
6. Fáciles de formular
7. Cosméticamente aceptables: Sin olor, sin sabor, incoloro
8. Baratos
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46
Acidos grasos y n-alcanoles (ac. laúrico) N-alquilazacicloheptanonas (Azona®) N-alquilpirrolidonas (N-metilpirrolidona) Tensioactivos (laurilsulfato sódico) Otros derivados alquílicos (oleato de glicerilo, laurato de
glicerilo) Terpenos (d-limoneno, mentol) Alcoholes hidrófilos. Etanol y polioles Sulfóxidos (DMSO)
Promotores de la absorción
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47
Promotores de la absorción Efecto de terpenos sobre la pemeación de ofloxacino y lidocaína formulados en un gel
Song YH, Gwak HS, Chun IK. Drug Deliv 2009;16:75-81
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48
Formas farmacéuticas de aplicación cutánea
Parches transdérmicos (efecto sistémico) Polvos para aplicación cutánea Preparaciones líquidas:
Soluciones Emulsiones Suspensiones Ejemplos: Champús (pueden ser también preparaciones
semisólidas) y espumas cutáneas Preparaciones semisólidas:
Pomadas Cremas Geles Pastas Cataplasmas Apósitos adhesivos medicamentosos Parches cutáneos (efecto local)
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49
Sistemas de liberación transdérmicos
Ventajas
1. Niveles plasmáticos constantes (eficacia y seguridad) 2. Se evita el efecto de primer paso hepático 3. Reducción de la dosis total y de la frecuencia de administración 4. Cumplimiento de la posología
tiempo
conc
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50
Tolerancia Irritación de la piel No aplicable a fármacos poco potentes
(limitación de dosis) Coste
Sistemas de liberación transdérmicos
Inconvenientes
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51
Sistemas de liberación transdérmicos Sistema reservorio (membrana que controla la liberación
Material impermeable
Membrana polimérica que controla la liberación Lámina de contacto
Reservorio de principio activo
Sistema matricial (la matriz polimérica controla la liberación)
Lámina oclusiva Material impermeable
Reservorio de principio activo con polímero
Membrana adhesiva
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52
Sistemas de liberación transdérmicos
7 días
Harrison LI, Harari D. J Clin Pharmacol 2002;42:1134-1141
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53
IONTOFORESIS
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54
Iontoforesis
1. Concepto 2. Mecanismo de acción 3. Ventajas 4. Inconvenientes
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55
Iontoforesis: Concepto
Administración de agentes terapéuticos de carácter iónico a través de la piel por aplicación de una corriente eléctrica
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56 Vasos sanguíneos
piel
Batería
Reservorio activo (fármaco)
Reservorio pasivo
Iontoforesis: Concepto Administración de agentes terapéuticos de carácter iónico a través de la piel por aplicación de una corriente eléctrica
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57
Esquema del sistema de iontoforesis
B A - +
(Cationes, Na+) (Aniones, Cl-) Piel
Fuente de corriente
+
Anodo+ Cátodo-
-
Iontoforesis: Concepto
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58
Iontoforesis: equipo
Publicada en Morphopedics con licencia Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 License http://morphopedics.wikidot.com/physical-therapy-management-of-lateral-epicondylitis
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59
Ionsys: Sistema de iontoforesis para la administración de fentanilo
Iontoforesis: equipo
Publicada con licencia Creative Commons Attribution 2.5 License. http://docsurg.blogspot.com.es/2006/08/pain-relief-iontophoresis.html
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60
Sistema Compañía Aplicación GlucoWatch®
Biographer Cygnus, Inc Monitorización de glucosa
Phoresor® Iomed Inc. Administración de fármacos poco solubles ionizados (lidocaína, adrenalina)
Iontophor®
Microphor®
Life-Tech, Inc. Fármacos de naturaleza iónica. Puede aplicarse al tratamiento del dolor
Macrodut® Wescor, Inc Obtención de sudor para el diagnóstico de fibrosis quística
Nanoduct® Wescor, Inc
Obtención de sudor para el diagnóstico de fibrosis quística en neonatos
Dupel® Empi, Inc. Administración de fármacos poco solubles ionizados
Drionic ® General Medical Co. Tratamiento de la hiperhidrosis
Algunos sistemas de iontoforesis comercializados
Iontoforesis: equipo
Priya B, Rashmi T, Bozena M. Transdermal iontophoresis. Expert Opin Drug Del 2006; 3: 127-138
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61
Iontoforesis
Kasha PC, Anderson CR, Morris RL, Sembrowich WL, Chaturvedula A, Banga AK. Drug Discov Ther 2012; 6:256-262
![Page 62: Administración de medicamentos en la piel - ocw.ehu.eus · Métodos de estudio de la absorción cutánea 7. Promotores de la absorción 8. Formas farmacéuticas de aplicación cutánea](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022021904/5ba3b18d09d3f21e368bf7b1/html5/thumbnails/62.jpg)
62
Mecanismo de acción
= F
zi
tfMj
jj
Mj: moles de ión t: tiempo ij: intensidad de la corriente zj: carga del ión F: constante de Faraday
Ley de Faraday
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63
Iontoforesis: efecto de la intensidad de la corriente
Djabri A, Guy RH, Delgado-Charro MB. Int J Pharmaceut 2012; 435:27-32
![Page 64: Administración de medicamentos en la piel - ocw.ehu.eus · Métodos de estudio de la absorción cutánea 7. Promotores de la absorción 8. Formas farmacéuticas de aplicación cutánea](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022021904/5ba3b18d09d3f21e368bf7b1/html5/thumbnails/64.jpg)
64
Iontoforesis: efecto del pH
Nugroho AK, Li GL, Danhot M, Bouwstra JA. Pharm Res 2004 21:844-850
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65
Ventajas
1. Liberación programada: 1. Liberación constante 2. Individualización del régimen de dosificación
2. Aumento del cumplimiento 3. Seguridad
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66
Inconvenientes
1. Los fármacos deben ser especies cargadas 2. La dosificación, en principio, es desconocida 3. Eficacia de la corriente 4. Costoso
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67
SONOFORESIS
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68
1. Concepto 2. Selección de parámetros 3. Mecanismo de acción 4. Seguridad
Sonoforesis
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69
Modalidades: 1. Simultanea 2. Pretratamiento
Sonoforesis: concepto Administración de fármacos en la piel aplicando ultrasonidos
Maruani, Macheta L, Giraudeaua B, BoucaudA. Int J Pharm 2010; 385:37-41
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70
Sonoforesis: concepto
Polat BE, Blankschtein D, Langer R. Expert Opin Drug Del 2010;7:1415-1432
![Page 71: Administración de medicamentos en la piel - ocw.ehu.eus · Métodos de estudio de la absorción cutánea 7. Promotores de la absorción 8. Formas farmacéuticas de aplicación cutánea](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022021904/5ba3b18d09d3f21e368bf7b1/html5/thumbnails/71.jpg)
71
Frecuencia de ultrasonidos: 20 KHz a 16 MHz 1. Frecuencia terapéutica (1-3 MHz): al ⇑ frecuencia ⇓ eficacia 2. Alta frecuencia (>3 MHz): Ac. Salicílico: 10 MHz>16 MHz>2 MHz 3. Baja frecuencia (< 1 MHz): insulina, interferón γ,
eritropoyetina Intensidad de ultrasonidos: 0,1 a 2 W/cm2
Pulsos
Tiempo de aplicación
Sonoforesis: selección de parámetros
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72
Sonoforesis: efecto de la intensidad
Niveles de glucosa en ratas tratadas con insulina mediante sonoforesis con diferente intensidad (tUS 60 min, teff 6 min, ton 0.1 s)
0
5
10
15
20
1 2 3
intensidad (W/cm2)
gluc
osa
(nm
ol/L
)
2.5 5 10
Basal US Basal US Basal US
Adaptado de Boucaud A, Garrigue MA, MAchet L, Vaillant L, Patat F. J Control Release 2001;81:113-119
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73
Sonoforesis: efecto del tiempo de exposición
0
5
10
15
20
1 2 3
tiempo (teff) (min)
gluc
osa
(nm
ol/L
)
6 12 18
Basal US Basal US Basal US
Niveles de glucosa en ratas tratadas con insulina mediante sonoforesis durante diferente tiempo (I: 2.5 W/cm2; tUS 60 min, ton 0.1 s)
Adaptado de Boucaud A, Garrigue MA, MAchet L, Vaillant L, Patat F. J Control Release 2002;81:113-119
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74
Sin US
US en continuo
US en forma de pulsos
Sonoforesis: forma de administración
Boucaud A, Machet L, Arbeille B, MAchet MC, Sournac M, Mayon A, Patat F, VAillat L. Int J Pharmaceut 2001; 228
![Page 75: Administración de medicamentos en la piel - ocw.ehu.eus · Métodos de estudio de la absorción cutánea 7. Promotores de la absorción 8. Formas farmacéuticas de aplicación cutánea](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022021904/5ba3b18d09d3f21e368bf7b1/html5/thumbnails/75.jpg)
75
Administración de heparina de bajo peso molecular
Sonoforesis: ejemplos
Mitragotri S, Kost J. Pharm Res 2001; 18:1151-1156
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76
Ensayo clínico en humanos con un anestésico local
placebo parche + US
parche sin US
Sonoforesis: ejemplos
Mitragotri S, Kost J. Adv Drug Deliver Rev 2004; 56:589-601
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77
•Frecuencia: 36 KHz •US1:
•2 s on/5 s off • intensidad I1 = 2.72 W/cm2
•US2: •3 s on/5 s off • I2 = 3.50 W/cm2
US1 no US US2
Histamina
Sonoforesis: ejemplos
A Maruani, Macheta L, Giraudeaua B, BoucaudA. Int J Pharm 2010;385:37-41
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78
Sonoforesis: aplicación en el tratamiento del cáncer
Ibsen S, Schutt CE, Esener S. Drug Des Dev Ther 2013;7:375-388
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79
Efectos biológicos
1. Efectos térmicos 2. Corriente acústica 3. Efecto cavitacional
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Sonoforesis: efecto térmico 1. Alto contenido en proteínas del tejido 2. Pobre vascularización 3. Huesos 4. Aumenta con:
a. Intensidad b. Frecuencia c. Tiempo de aplicación d. Aplicación de forma continua
1 W/cm2
3 W/cm2
Tiwari SB , Pai RM. Drug Deliv 2004;11:47–51
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Corriente acústica
1. Movimiento de fluidos biológicos 2. Aplicación de ultrasonidos de forma continua
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Sonoforesis: efecto cavitacional
1. Ultrasonidos de baja frecuencia y alta intensidad 2. Temperatura del tejido más alta de lo normal
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Sonoforesis: efecto cavitacional
Escobar-Chávez JJ, Bonilla-Martínez D, Villegas-González A, Rodríguez-Cruz IM, Domínguez-Delgado CL . J Pharm Pharm Sci (www. cspsCanada.org) 2009;12:88-115,
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Sonoforesis: efecto cavitacional
Escobar-Chávez JJ, Bonilla-Martínez D, Villegas-González A, Rodríguez-Cruz IM, Domínguez-Delgado CL . J Pharm Pharm Sci (www. cspsCanada.org) 2009;12:88-115,