Adrenocorticosteroides y Antagonistas Adrenocorticales · enf. respiratorias, LES y otras...
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Adrenocorticosteroides
y
Antagonistas Adrenocorticales
2012
Adrenocorticoesteroides
Son moléculas esteroides producidas y
liberadas por la corteza suprarrenal
Diagnostico y tratamiento
La secreción esta controlada por la liberación
hipofisaria de corticotroprina (ACTH)
HOH
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Numeración
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Grupos funcionales esenciales y que delinean la actividad aldosterona o cortisol:
1. doble enlace en 4
2. C3 cetona
3. C20 cetona
Biosintesis de Glucocorticoides y Mineralocorticoides
Relaciones estructura/actividad
• Grupos funcionales esenciales
para actividad glucocorticoide:
1. C21 hidroxil
2. C11 cetona o hidroxil
Sitios (numerados) de la estructura básica glucocorticoide
(hidrocortisona) que son modificados químicamente para producir
los agentes terapéuticos comunes- los grupos químicos
adicionados están en negrilla .
• Cortisona: grupo = 0 en posición 11.
• Fluorohidrocortisona es hidrocortisona
con un 9- fluoruro.
• Prednisolona es hidrocortisona con un
doble enlace en posicion 1,2.
• Prednisona es cortisona con un doble
enlace en posición 1,2.
• Metilprednisolona es prednisolona con
un grupo 6 metil.
• Dexametasona es prednisolona con un grupo 16- metil.
• Betametasona es prednisolona con un
grupo 16- metil.
Glucocorticoides y Mineralcorticoides
Relaciones estructura/actividad
In vivo, C11 cetona es reducida a grupo - hidroxil. (Esta es la
razón de porqué la cortisona es activa como agente
antiinflamatorio).
• Para glucocorticoides, el grupo C17 -hidroxil aumenta la
actividad, pero no es esencial. P. Ej., corticosterona es
activa pero carece de un grupo C17 hidroxil.
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Análogos esteroides con actividad antiinflamatoria
Agregar fluor to C9.
9- -fluorocortisol : 10 X mas actividad que cortisol. Pero 125 veces la actividad mineralcorticoide se pierde considerable especificidad ! Agregar doble enlace en C1.
Prednisolona (1,2-dehidrocortisol) - prednisona (1,2-dehidrocortisona):
5 X compuesto madre, cortisol y cortisona respectivamente. No cambio en actividad mineralocorticoide
Agregar un grupo C16 metil.
Ya sea a la cara o , actividad
glucocorticoide y actividad
mineralocorticoide para una
selectividad en general aumentada.
Adrenocorticoesteroides
Clasificación
Glucocorticoides
Cortisol
Mineralcorticoides
Aldosterona
Los que tienen actividad andrógena o
estrógeno
Dehidroepiandrosterona en su forma
sulfatada (DHEAS)
Glucocorticoides naturales - (cortisol)
Llamado también hidrocortisona
Efectos fisiológicos
Regulación del metabolismo intermedio
Función cardiovascular
Crecimiento e inmunidad
Sistema nervioso central regula su síntesis y secrecion
El cual es muy sensible a retroalimentación negativa por el cortisol circulante y glucocorticoides exógenos
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Glucocorticoides naturales - (cortisol)
El cortisol se sintetiza a partir del colesterol
Se secretan 10 a 20mg de cortisol
Velocidad de secreción sigue un ritmo
circadiano, regido por pulsos irregulares de
ACTH
Que alcanza su máximo en las 1as. horas de la
mañana y después de los alimentos
Glucocorticoides naturales
90% se fija a la globulina fijadora de cortisol (CBG)
5-10% queda libre
> 30 µg/ dL CBG se satura y aumenta la concentración de cortisol libre
La vida media del cortisol es de 60 a 90 min
Esta puede aumentar cuando se administra hidrocortisona
1/3 de cortisol se excreta en la orina
Se conjugan con ac. Glucoronico o con sulfato
Glucocorticoides naturales
Mecanismos de acción
Efectos mediados por receptores de
glucocorticoides ampliamente distribuidos
Ingresa a la célula y se une al receptor
induciendo cambios conformacionales
El complejo ligando receptor unido se
transporta hacia el núcleo donde interactúa
con DNA y proteínas nucleares
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Glucocorticoides naturales
Mecanismos de acción
Se han identificado dos genes para el receptor de glucocorticoides
Codifica al clásico receptor gluocorticoide
Codifica al receptor mineralocorticoide
Los glucocorticoides afectan la secreción de varias hormonas
Por medio de la alteracion de los niveles de AMPc y cambios en la polimerizacion dinámica de la actina
Efectos fisiológicos
Influyen en la función de la mayoría de las
células en el cuerpo
Efectos metabólicos en la secreción o
administración se deben a las acciones
directas de estas hormonas en la célula
efectos importantes son resultado de las
respuestas homeostáticas ocasionadas por la
insulina y el glucagon
Efectos permisivos: en su ausencia muchas
funciones se vuelven deficientes
Glucocorticoides naturales
Efectos metabólicos
Tienen importantes efectos sobre carbohidratos, proteínas y metabolismo de los lípidos
Estimulan la gluconeogénesis
Se requieren para la síntesis de glucógeno en ayuno
Aumentan los valores de glucosa
Estimulan la liberación de insulina e inhiben la captura de glucosa por las células musculares
Estimulan la lipólisis
La creciente secreción de insulina estimula la lipogénesis
Glucocorticoides naturales
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Efectos catabólicos
Poseen efectos catabólicos en:
Tejido linfoide y conjuntivo
Músculo
Lípidos
Piel
Las cantidades suprafisiologicas de glucocorticoides originan disminución en la masa muscular y debilidad
Causa de osteoporosis en el síndrome de Cushing
En niños, reducen el crecimiento
Glucocorticoides naturales
Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
Reducen en gran medida las manifestaciones de la inflamación
Después de una dosis de glucocorticoides de acción corta, la concentración de neutrófilos se incrementa
mientras que la de eosinofilos y basofilos disminuye
El aumento de los neutrófilos se debe al incremento de flujo de entrada a la sangre a partir de la medula ósea
Y a una menor migración a partir de los vasos sanguíneos
Reducen la síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas
Glucocorticoides naturales
Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
Pueden reducir la expresión de
ciclooxigenasa 2
Generan vasoconstricción cuando se aplican
directamente a la piel
Con grandes dosis se disminuye la producción
de anticuerpos
Glucocorticoides naturales
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Otros efectos
La insuficiencia suprarrenal ocasiona un retardo notable del ritmo α y se relaciona con depresión psiquíatrica
Cantidades aumentadas producen trastornos de conducta en humanos
Grandes dosis pueden incrementar la presión intracraneal
Los glucocorticoides administrados de forma crónica suprimen la liberación hipofisiaria de ACTH, GH, TSH y LH
Grandes dosis se relacionan con el desarrollo de ulceras pépticas
Glucocorticoides naturales
Otros efectos
Promueven la redistribución de la grasa corporal
Antagonizan el efecto de la vitamina D sobre la absorción del calcio
Incrementan la cantidad de plaquetas y eritrocitos
En ausencia de cantidades fisiológicas de cortisol, se deteriora la función renal
Aumenta la secreción de vasopresina
Desarrolla la incapacidad para excretar una carga de agua de manera normal
Efecto importante sobre el desarrollo de los pulmones fetales
Glucocorticoides naturales
Absorción rápida y completa por vía oral
Sus acciones son similares a las del cortisol,
se fijan a las proteínas intracelulares
específicas y originan los mismos efectos
Tienen diferentes proporciones de potencia
glucocorticoide y mineralocorticoide
Glucocorticoides naturales
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Combinaciones de modificaciones que optimizan la actividad
antiinflamatoria
Ninguno tiene actividad mineralocorticoide.
Triamcinolona (un hidroxil en vez de un grupo metil)
duración de acción < que beta y dexametasona. Potencia =
Betametasona: 25 veces
actividad de cortisol.
Dexametasona: 30 veces
Drogas de prescripción
Acetato de Cortisona): manejo de insuficiencia adrenocortical.
Accion: inflamación por supresión de la migración de PMN y reversión de la
permeabilidad capilar aumentada.
Glucocorticoides de acción corta
• Hidrocortisona - Cortisol manejo de insuficiencia adrenocortical,
alivio de inflamación en dermatosis corticoide-sensibles, y tto. adjunto
de colitis ulcerativa.
Accion Intermedia
Prednisona : Indicación:
Tto. de insuficiencia adrenocortical ,
hipercalcemia, desórdenes reumáticos y de
colágeno; enf. dermatológica, ocular,
respiratoria, gastrointestinal y neoplásica;
trasplante de órgano, etc. No disponible en
inyección - se debe usar prednisolona para
inyección!
Prednisolona : Tto. de conjuntivitis
palpebral y bulbar, lesiones
corneales químicas, por radiación,
quemaduras térmicas o penetración
por cuerpo extraño; desórdenes
endocrinos, reumáticos, enf. del
colágeno, enf. dermatológicas,
estados alérgicos, enf.
respiratorias, desórdenes
hematológicos, neoplasias y enf.
gastrointestinales. Recomendada
para personas con enfermedad
hepática incapaces de activar
prednisona!. Se puede dar i.v.
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Triamcinolona: Indicada por inhalación para control de asma bronquial
y condiciones broncoespásticas relacionadas; sistémicamente para
insuficiencia adrenocortical, desórdenes reumáticos, estados alérgicos,
enf. respiratorias, LES y otras enfermedades que requieran efectos
antiinflamatorios e inmunosupresores.
Metilprednisolona: Indicación primaria como agente antiinflamatorio e
inmunosupresor.
Acción Intermedia
Dexametasona: Sistémica y localmente para inflamación crónica, y enf.
alérgicas, hematológicas, neoplásicas y enf. autoinmunes; puede usarse
para manejo de edema cerebral, “shock” séptico, y como herramienta de
Dx. o como antiemético.
Acción Prolongada
• Betametasona: Indicado para dermatosis tales como dermatitis seborreica o atópica, neurodermatitis, prurito anogenital, psoriasis, y en la fase inflamatoria de la xerosis.
Efectos celulares de los corticoides
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Modelo clásico de de acción de los corticoides
Insuficiencia suprarrenal Crónica (enfermedad de Addison)
Se caracteriza por:
hiperpigmetación
debilidad
fatiga
perdida de peso
hipotensión
incapacidad para mantener la concentración sanguínea de glucosa en el ayuno
Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
Insuficiencia suprarrenal (Cont.)
Crónica (enfermedad de Addison)
estímulos nocivos, traumáticos o infecciosos
puede ocasionar I.S. aguda con choque
circulatorio y muerte
I.S. primaria deben administrarse de 20 a 30 mg
hidrocortisona al día + una hormona que retenga
sal (fludrocortisona)
Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
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Insuficiencia suprarrenal
Aguda
Debe tratarse de inmediato de la siguiente manera:
Corregir las anormalidades hídricas y electrolíticas
Grandes cantidades de hidrocortisona parenteral
100mg de succinato sodico de hidrocortisona o
fosfato IV, q8h hasta que se estabilice el paciente
Luego, bajar lo dosis gradualmente, manteniéndola
por 5 días
Reanudar la administración de la hormona
retenedora de sal cuando la dosis de hidrocortisona
sea de 50 mg/día
Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
Hipofunción e hiperfunción adrenocortical
Hiperplasia suprarrenal congénita
Se caracteriza por defectos específicos en la
síntesis de cortisol
Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
Hipofunción e hiperfunción adrenocortical
Síndrome de Cushing
Suele ser resultado de de hiperplasia
suprarrenal bilateral secundaria a un
adenoma hipofisario suprarrenal secretor
de ACTH.
Hipersecreción de glucocorticoides
Cara pletórica redonda y tronco obeso
Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
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Hipofunción e hiperfunción adrenocortical
Síndrome de Cushing
Puede haber perdida de proteínas lo cual
puede conducir a:
Desgaste muscular
adelgazamiento de piel
estrías púrpura
lesiones fáciles
cicatrización deficiente y osteoporosis
Trastornos graves:
Trastornos mentales
hipertensión y diabetes
Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
Hipofunción e hiperfunción adrenocortical
Aldosteronismo
Primario: suele originarse por producción excesiva
de aldosterona a partir de un adenoma suprarrenal,
secreción anormal por glándulas hiperplásicas o por
un tumor maligno
Hipertensión, debilidad, tetania debido a la perdida
renal de potasio la cual ocasiona hipopotasemia,
alcalosis e hipernatremia
Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
Hipofunción e hiperfunción adrenocortical
Aldosteronismo
En hiperaldosteronismo 2ario: valores
bajos de actividad de renina
plasmática y angiotensina II
Tratamiento con espironolactona
produce buenos resultados
Farmacología Clínica Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
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Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
Uso de glucocorticoides para fines diagnósticos
En enfermedad de Cushing se reduce la [ ] de hormona en un 50%
En individuos no suprimidos y ACTH baja, estamos en presencia de un tumor suprarrenal productor de cortisol
En individuos no suprimidos y ACTH elevada, estamos en presencia de un tumor ectópico productor de ACTH
Corticosteroides y estimulación de la
maduración pulmonar en los fetos La maduración pulmonar del feto se regula por la
secreción fetal de cortisol
Grandes dosis de glucocorticoides reduce la incidencia del síndrome de insuficiencia respiratoria en los lactantes que nacen prematuros
Cuando el parto se anticipa unas 34 semanas se administra una dosis inicial de 12 mg de betametasona intramuscular seguido de una dosis de 12 mg a las 18 a 24 horas.
La betametasona tiene mayor transferencia al feto
Farmacología Clínica
Corticosteroides y padecimientos no
suprarrenales
Se utilizan en trastornos no suprarrenales para
suprimir la inflamación y las respuestas
inmunitarias
Ej.: Ptes cuyo padecimiento es causado por la
respuesta inmunitaria
Farmacología Clínica
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Toxicidad
Efectos Adversos
Los efectos adversos ocurren con tratamiento a largo
plazo y no a corto plazo
Tratamiento a largo plazo puede ocasionar Síndrome
de Cushing iatrógeno
Después de algunos días de tx puede observarse
hipomanía, insomnio y úlcera péptica aguda
Complicaciones (efectos adversos) Úlceras pépticas, enmascaramiento de
infecciones bacterianas y micóticas, y psicosis aguda o hipomanía
Cataratas subcapsulares posteriores, aumentan la presión intraocular e inducen glaucoma, además de aumentar presión intracraneal benigna
Retención de Na y líquido y depleción de K
Px con cardiopatías la perdida de sodio puede originar insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)
Toxicidad
Contraindicaciones y precauciones
Hiperglucemia, glucosuria, retención de sodio con edema o hipertensión, hipopotasemia, ulcera péptica, osteoporosis e infecciones ocultas.
Estos fármacos se deben utilizar con precaución en individuos con úlcera péptica, cardiopatía e hipertensión con Isuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC), infecciones, psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma o infección por herpes simple.
Toxicidad
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Mineralocorticoides (Aldosterona,
desoxicorticosterona y fludrocortisona)
Aldosterona Es la mas importante de este grupo
Se sintetiza en la zona glomerular de la corteza suprarrenal
ACTH estimula moderadamente su liberación pero solo por unos cuantos días en individuos normales
Otros factores regulan y mantienen la secreción de la aldosterona, ya que solo disminuye a la mitad de la velocidad normal, luego de hipofisectomía y de una eliminación completa de ACTH
Aldosterona (CONT.)
Efectos Fisiológicos y Farmacológicos
Induce la resorción de Na por los túbulos
renales dístales
Aumentan la resorción de Na en las glándulas
sudoríparas y salivales y mucosa
gastrointestinal
Aldosterona (CONT.)
Efectos Fisiológicos y Farmacológicos
Concentraciones elevadas producidas por
tumores o por sobredosificación con otros
mineralocorticoides ocasionan hipernatremia,
hipopotasemia, alcalosis metabólica, volumen
plasmático aumentado e hipertensión.
Los mineralocorticoides actúan por fijación a
sus receptores en el citoplasma de células
blanco, en especial células principales de
túbulos colectores.
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Aldosterona (CONT.)
Metabolismo
Se secretan 100-200µg/día
Vida media 15-20 min.
No se fija firme a proteínas séricas
Metabolismo similar al del cortisol cerca de
50µg/24 horas apareciendo en el orina como
tetrahidroaldosterona conjugada
Fludrocortisona
Es sintético
Es la hormona retenedora de sal mas usada
Tiene acción glucorticoide y mineralocorticoide pero se utiliza con mayor frecuencia como mineralocorticoide
Dosis de 0.1 mg de 2 a 7 veces a la semana tienen un acción potente retenedora de sal
Se usan para tratar la insuficiencia adrenocortical relacionada con deficiencia mineralocorticoide
Andrógenos suprarrenales
La corteza suprarrenal secreta grandes
cantidades dehidroepiandrosterona (DHEA) y
cifras mas pequeñas de androstenediona y
testosterona
Dehidroepiandrosterona (DHEA)
Androstenediona
Testosterona
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Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
Metirapona
Es un inhibidor relativamente selectivo de la
síntesis de esteroides
Inhibe la 11-hidroxilación, interfiriendo con la
síntesis de cortisol y de corticosterona
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
Aminoglutemina
Bloquea la conversión del colesterol a
pregnenolona y reduce la síntesis de todos los
esteroides hormonalmente activos
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
Aminoglutemina (CONT.)
Usos
Antiguamente se usaba en conjunto con
dexametasona o hidrocortisona para reducir o
eliminar la producción de estrógenos en
pacientes con carcinoma de mama.
En conjunto con metirapona o ketoconazol para
reducir la secreción de esteroides en pacientes
con síndrome de Cushing debido a cáncer
adrenocortical
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
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Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
Glucocorticoides
Ketoconazol
Antimicótico derivado del imidazol
Es un inhibidor potente mas que un inhibidor no selectivo de la síntesis de esteroides suprarrenales y gonadales
Inhibe la fragmentacion de las cadenas colaterales del colesterol y a las enzimas P450c17, C17, 20-liasa, 3--hidroesteroide, deshidrogenasa y P450c11 que se requieren para la síntesis de la hormona esteroidea.
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
Ketoconazol (CONT.)
Se ha usado para la terapeutica de pacientes con
síndrome de Cushing de diversas etiologias.
Dosis de 200 a 1200 mg/dia han reducido las
concentraciones de hormona y han generado
mejoria clinica impresionante en algunos sujetos.
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
Mifepristona (RU 486)
Tiene fuerte actividad antiprogestina
Inicialmente se uso como un anticonceptivo
antigestacion
Dosis altas ejercen actividad antiglucocorticoide
por bloqueo del receptor glucocorticoide
Vida media 20 horas
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
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Inhibidores de la síntesis y antagonistas de
los glucocorticoides
Mifepristona (RU 486) (CONT.)
Ocasiona resistencia glucocorticoide
generalizada
Actualmente solo se recomienda para pacientes
inoperables con secrecion ectopica de ACTH o
carcinoma suprarrenal que fallaron a otras
medidas terapeuticas
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
Mitotano
Tiene propiedades adrenolíticas en perros y menor
grado en personas.
Ha sido retirado de los EUA por sus efectos tóxicos
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
Trilostano
Es un inhibidor de la 3--hidroesteroide
deshidrogenasa
Interfiere con la síntesis de hormonas
adrenales y gonadales y es comparable a la
aminoglutetimina
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
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Antagonistas Mineralocorticoides
Compiten con la aldosterona por los sitios de fijación
y disminuyen su efecto periféricamente
Espironolactona
7--acetiltioespironolactona
se usa en el tratamiento del
hiperaldosteronismo primario en dosis de 50 a
100 mg/día.
Esplerenona
Antagonista de aldosterona nuevo el cual se
encuentra bajo estudios clínicos avanzados
Drospirenoma
Es una progestina
Es un anticonceptivo oral reciente
Además antagoniza los efectos de la aldosterona
Antagonistas Mineralocorticoides