TEMA: TERATOGENICOS Y EL SÍNDROME DE REYE

INTRODUCCIÓN

Los teratógenos son sustancias que al contacto con la madre o el feto en el embarazo causaran daño en cierto modo a bebe, causándole deformidades, anomalías o defectos congénitos en el nacimiento o después del nacimiento.

Estos teratógenos son causantes del 2% al 3% de las anomalías congenias en recién nacidos vivos.

Unos de los principales motivos de este tipo de patogenias es el desconocimiento de las madres inexpertas o irresponsables y un control de las autoridades con respecto al tema ya que si se dieran cursos o conferencias en colegios, hospitales, clínicas, y cualquier institución pública o privada sobre los posibles efectos de los teratógenos se evitaría y erradicaría el uso de sustancias toxicas tanto de las licitas como de las ilícitas.

Según datos de registro de notificación voluntaria de este síndrome en Estados Unidos, la incidencia anual había sido en los 80 de 0,37 a 0,71 casos por 100 000 menores de 18 años; de forma similar se comportó en Gran Bretaña. La mortalidad de las series ha ido disminuyendo en el tiempo y entre el 30 y 61 % de los pacientes que sobrevivieron presentan secuelas neuropsiquiátricas. En Cuba no se ha obtenido ningún reporte de notificación de esta afección, esto se debe fundamentalmente al subregistro existente en este tipo de notificación en el país, aunque en muy pocos casos se ha conocido de la existencia de la enfermedad.(1)

Estas sustancias toxicas logran alterar el desarrollo embrionario, ya que penetran la barrera protectora del feto y causas estas anomalías.

En 1963, Reye y cols. Describieron un cuadro clínico, teóricamente adquirido, y posterior a una infección por virus herpes y/o Influenzae A y B caracterizado por un fracaso hepático agudo con encefalopatía progresiva. El cuadro clínico incluía e incluye: vómitos, desorientación, pérdida de conciencia, respiración anormal, convulsiones en ausencia de signos focales neurológicos y de meningitis, con hepatomegalia progresiva sin ictericia que anatomopatológicamente expresaba una degeneración grasa microvesicular hepática y en ocasiones miocárdica y renal. Posteriormente, en 1974, describió cinco estadios clínicos dependiendo del grado de encefalopatía, y el pronóstico empeoraba a medida que aumentaba la afectación neurológica, siendo la causa de la muerte habitualmente la encefalopatía y el enclavamiento cerebral. Bioquímicamente se evidenciaban y se evidencian: hipoglucemia en el 50-60% de los casos, hiperamonemia en el 90% de los casos, trastornos de coagulación, aumento de transaminasas, acidosis láctica, aumento de creatincinasa en el 50- 70% de los casos, estudio de LCR sistemáticamente normal y aumento de ácidos grasos libres de cadena corta en plasma (Nyhan y Sweetman, 1975), con disminución de citrulina y arginina, y aumento de glutamina, alanina y lisina plasmáticos.(2)

Aunque los resultados de los estudios epidemiológicos dejan poco margen de dudas sobre la posibilidad de que el consumo de ácido acetil salicílico en pacientes menores de 18 años pueda ser factor de riesgo para padecer el síndrome de Reye, el mecanismo

1

exacto de este efecto es todavía desconocido y hasta ahora no se ha podido encontrar tampoco otro factor predisponente; se ha planteado como hipótesis que la predisposición genética desempeña una función importante. Los responsables de políticas nacionales de medicamentos de numerosos paí- ses comenzaron a difundir requerimientos donde prohiben el uso de este medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años sin previa consulta con su médico, fundamentalmente en la varicela o síntomas de gripe o catarro.(1)

DESARROLLO

Los signos y síntomas descritos sugieren por lo tanto, que el síndrome de Reye puede tener unas manifestaciones clínicas variables y relativamente inespecíficas. Los criterios clínicos operativos para la definición de un caso de síndrome de Reye. (1)

Encefalopatía no inflamatoria aguda con metamorfosis grasa microvesicular hepática confirmada por biopsias o autopsia o bien unas TGO, TGP o una amonemia de más de 3 veces su valor normal; si se obtiene una muestra de LCR, debe tener < 8 leucocitos /mm, y además, no debe haber ninguna otra explicación más razonable de las alteraciones neurológicas o hepáticas. (1)

.La fisiopatología puede acoplarse a cualquiera de ellas, por lo que lo haremos conjuntamente ya que en todas hay: a ) Defecto de síntesis de acetil-CoA o de cuerpos cetónicos: — No se activa la gluconeogénesis hepática a partir de piruvato: h i p oglucemia + acidosis láctica. — No se sintetizan cuerpos cetónicos: hipocetosis y pérdida de sustratos energéticos alternativos a la glucosa. — No se sintetiza NAG, no se activa el ciclo de la urea y se acumula amonio: h i p e r a m o n e m i a . b ) El exceso de acidos grasos acilados ( F FAcil-CoA) no se pueden b-oxidar en las mitocondrias, acumulándose en éstas (microesteatosis hepática y/o muscular/ miocárdica/ renal), llegando a p r oducir roturas mitocondriales. El exceso de FFAcil-CoA de diversa longitud de cadena (muy larga, larga, media y corta), se pueden w-oxidar en los peroxisomas dando lugar a la formación de ácidos grasos dicarboxílicos (“dioicos”). Tanto los FFA c i l - CoA como sus correspondientes “dioicos” se esterifican con carnitina (“acilcarnitinas”), dando lugar a un déficit de carnitina libre y aumentando la esterificada, y con glicina ( “ a c i lg l i c i n a s ” ), que pueden identificarse en plasma y en orina, respectivamente, para ayudarnos al diagnóstico. c ) El sistema de transporte de carnitina se inhibe por el exceso de acilcarnitinas de cadena larga y media, lo que conduce a un déficit de carnitina total, aumentando la toxicidad de los F FA c i l - C o A.(3)

Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial y citopatías mitocondriales. El defecto de síntesis de energía puede dar lugar a una hepatopatía, miopatía y encefalopatía simulando un cuadro clínico de síndrome de Reye. El déficit explícito del complejo II de cadena respiratoria mitocondrial (déficit del electron transfer flavoproteína (ETF) (Ramos J.M., MartínezPardo M. y cols. 1995)15 condiciona directamente un déficit múltiple en la b-oxidación mitocondrial de todos los ácidos grasos libres de diferente longitud de cadena (muy larga, larga, media y corta) ya que todas las acil-CoA deshidrogenasas de la b-oxidación mitocondrial de ácidos grasos se acoplan al complejo II de cadena respiratoria mitocondrial.(3)

2

El ácido acetilsalicílico (aspirina) se metaboliza como salicilil-CoA a través de la b-oxidación mitocondrial de ácidos grasos de cadena media y corta, y el ácido valproico lo hace como valproil-CoA por la misma vía. Quizá por esta causa, ambos medicamentos han estado y están relacionados con casos clínicos de síndrome de Reye en los que es posible que exista además una alteración del metabolismo intermediario tan sutil que sólo se manifiesta 294 Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría cuando hay una sobrecarga de un medicamento capaz de inundar el sistema deficiente, lo que da lugar a una incapacidad de su total funcionamiento expresándose como síndrome de Reye.(3)

CASO CLÍNICO

Varón de 15 meses de edad, de padres consumidores habituales de salicilatos, que ingresó en nuestro hospital por presentar un cuadro de estupor, vómitos y diarrea, de evolución tórpida que desembocó en la muerte del paciente a las 48 horas de su ingreso, por coma profundo y fracaso multiorgánico. La analítica del paciente mostró una intensa elevación de las transaminasas. En la necropsia se observó una marcada hepatomegalia con esteatosis severa. El estudio histológico confirmó el depósito graso intracelular y su carácter microgotular. (2)

COMENTARIO

La acumulación intracitoplásmatica de material lipídico constituye el hallazgo fundamental que define a la esteatosis. Esta lesión cuando afecta al hígado, puede presentar dos variantes de morfología y significado clínico-patológico diferentes: la variante macrovacuolar y microvesicular. La primera de ellas (macrogotular) en la que el depósito de lipídos se realiza en forma de grandes vacuolas solitarias, que ocupan la mayor parte del citoplasma celular, aparece de modo característico en la hepatopatía alcohólica, así como en otras hepatopatías (alteraciones nutricionales, hipoxia, tóxicos). La variante microgotular, en la que el depósito lipídico aparece en formas de múltiples y pequeñas vacuolas citoplasmáticas, se observa tanto en situaciones clínicas de gran gravedad (hígado graso del embarazo, síndrome de Reye) como en pacientes sometidos a determinados tratamientos farmacológicos (tetraciclinas, fundamentalmente endovenosas, valproato sódico, terapia anti-retroviral en pacientes con sida) En nuestro caso, nos encontramos un paciente con un cuadro clínico-patológico (fallo hepático fulminante y esteatosis microgotular) compatible con síndrome de Reye, conclusión a la que se llegó tras excluir otras posibilidades diagnósticas, de similar apariencia histológica. Este síndrome, que tiene su base en una alteración metabólica de carácter mitocondrial, se ha descrito principalmente en niños, habiéndose asociado con frecuencia al consumo de salicilatos en enfermos con varicela u otros procesos víricos.(2)

BIBLIOGRAFIA

1. Garcia FD. Ácido acetil salicílico y síndrome de Reye. Rev Cuba Farm. 1998;32(1):140–2.

2. Ortiz J, Martín FGS, Singi RM, Bullón FGA. Síndrome de Reye en paciente pediátrico. 2007;99(Hex 400):165–6.

3. Valverde MMFS. agudo con encefalopatía . Etiología metabólica. 1974;287–300.

3

4