Alcamidas naturales y sintéticas. Aplicaciones en la terapia del dolor
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Alcamidas naturales y sintéticasAplicaciones en la terapia del dolor
In Studies in Natural Products Chemistry 43 Bioactive Natural Products, Elsevier 2014
CENTRO DE INVESTIGACIONES
QUÍMICAS
Yolanda Rioswww.yolanda-rios.net
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Alcaloides naturales bioactivos
Aisladas en al menos 35 familias de plantas
O
R1 N
R2
O
NH
NH
OH
OCH3
O O
O
O
N
O
O
N
OCH3
CH3HO
2
Solanaceae Piperaceae
Asteraceae Rutaceae
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Mas de 300 alcamidas naturales
Boonen J. et al. Alkamid database: Chemistry, occurrence and functionality of plant N-alkylamides. J. Ethnopharmacol. 2012, 142, 563Rios M. Y. Natural Alkamides: Pharmacology, chemistry and distribution. In: Drug discovery research in pharmacognosy 1st Ed., 2012, Chap. 6, pp. 107
Alcamidas
insecticida Antiviralantibacteriana
analgésica antimalárica
IMmoduladoraIMestimulanteantioxidante
antiinflamatoria
3
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Rios M. Y. Natural Alkamides: Pharmacology, chemistry and distribution. In: Drug discovery research in pharmacognosy 1st Ed., 2012, Chap. 6, pp. 107 4
Marcadores quimiotaxonómicosAsteraceae
O
NH
O
O
O
O
O
O
NH
NH
R3
NN
N-fenetilo R3=HN-tiramidilo R3=OH
N-(O-metil-tiramidilo) R3=OCH3
2,3 = piperideidopiperidinilo
2,3;4,5 = pirrolidilo
pirrolidinilo
R2R1
O
R1 N
R2
EchinaceaeHeliopsis
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Marcadores quimiotaxonómicosPiperaceae Piper
5
O
O
O
R2 = H,H Piperina
O
O
O
n = 2 Laetispicinan = 5 Guinensinan = 7 Brachistamida Bn = 8 Pergumidiena
n
O
O
O
R2 = H,H Pipernonalina
3
NH
N
N
N-isobutilo R1=HN-3-acetoxi-isobutilo R1=OAc
piperidinilo R2=H,H
5,6-dihidro-2(1H)piridinona 3,4, R2=O
pirrolidinilo
R1
R2
N
O
OO
NHO
OO
NHO
N
OO
O
NO
N
O
O
O
O
O
chabamida H chabamida I chabamida F
ON
O
O
O
O
ON
ON
O
O
O
O
ON
piperciclobutanamida Cnigramida R
O
O
V.R.S. Rao et al., Tetrahedron 2011, 67, 1885-1892G.-H. Tang, et al., J. Nat. Prod. 2011, 74 , 45-49
F. Cotinguiba et al., Med. Chem. Res. 2009, 18, 703-711S. Woong et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 4544-4546
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Marcadores quimiotaxonómicosRutaceae
O
NH
OOO
O
lanyuamida I
lanyuamida II
hidroxi-lanyuamida
O
-sanshool (hidroxi--sanshool)
-sanshool (hidroxi--sanshool)
O
NHOH
O
NH
OCH3
O
N
OCH3
O
N
OCH3
ailantamida
N-(4-metoxifenetil)-N-metilbenzamida
CH3
CH3HO
alatamida
Evodia, Pleiospermium, Zanthoxylum y Glycosmis
6
C. Tantapakul et al., Arch. Pharm. Res. 2012, 35, 1139-1142J.-J. Chen, et al., J. Nat. Prod. 2009, 72, 107-111J.Y. Koo et al., J. Neurosci. 2007, 26, 1139-1147
S.A. Ross et al., J. Nat. Prod. 2005, 68, 1297-1299
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Marcadores quimiotaxonómicosRutaceaeEvodia, Pleiospermium, Zanthoxylum y Glycosmis
7
S. Cheenpracha and S. Laphookhieo, Phytochem. Lett. 2011, 4, 187-189T. Pacher et al., J. Nat. Prod. 2010, 73, 1389-1393
C. Chansriniyom et al., Chem. Pharm. Bull. 2009, 57, 1246-1250
S NH
OCH3CH3
N-metiltiocarbamato
S N
OCH3
Ritigalin R1 = O
CH3
R1
Niranin R1 = H,H
SCH3 N
O R2 R3
R1
Penimida A 2,3(E); R1=CH3; R2=O; R3=H
12
3
4
5
1'2'
3'
Penimida B 2,3(Z); R1=CH3; R2=O; R3=H
SCH3 N
OO
HOO
R1
Dambullin R1=H
Sakambullin R1=OH
SCH3 N
H
OO
OO
R2
R1
Gerambullin R1=R2=CH3
Gerambullol R1=CH3; R2=CH2OH
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Marcadores quimiotaxonómicosSolanaceae N
HOH
OCH3
O
O
O
O
O
Capsaicina
Dihidrocapsaicina
Nordihidrocapsaicina
Homocapsaicina I
Homodihydrocapsaicina I
OMirvanil
OPalvanil
O
StevanilO
OlvanilO
LivanilO
Linvanil
O
NonivamidaO
Homocapsaicina II
OHomodihydrocapsaicina II
O
octilamida
ONorcapsaicina
O
Vanillilamida del acido decilico
O
Dinordihidrocapsaicina
O
Trinordihidrocapsaicina
O
2,4,6-Nonatrienamida
O4-en-Norcapsaicina
O 4-en-6-metil-Norcapsaicina
O
4-en-Capsaicina
O
5-en-7-metilcapsaicina
O6-en-Homocapsaicina I
Capsicum
Capsaicinoides
8S.-H. Choi, et al., J. Agr. Food Chem. 2006, 54, 9024-9031
N. Kozukue, et al., J. Agr. Food Chem. 2005, 53, 9172-9181
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India, China, México, Malasia y Tailandia
CondimentoMedicina tradicional
9
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Activas en el rango de ppm
Plantas productoras de alcamidas
Pequeño pedazo parte fresca• hojas• flores• frutos
• semillas• raíces
Dolor dental Se absorben por piel y mucosas
• Evitan inestabilidad
a condiciones acidas
• Lenta o pobre absorción
10
Dolor miofacial, osteoartritis, artritis reumatoide y lupus sistémico
J. Boonen et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 127, 77-84
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Los chiles y sus compuestos activos
20 especies silvestres
5 cultivadas:
Capsicum annuumCapsicum frutescensCapsicum baccatumCapsicum chinense
Capsicum pubescens
11
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Capsaicinoides vs capsinoides
O
OH
OCH3
O
O
O
O
O
Capsiato
Dihidrocapsiato
Nordihidrocapsiato
Homocapsiato
Homodihidrocapsiato
NH
OH
OCH3
O
O
O
Capsaicina
Dihidrocapsaicina
Homocapsaicina IO
Homocapsaicina II
O
4-en-Capsaicina
O
5-en-7-metilcapsaicina
12I. Sasahara et al., Biosci. Biotech. Bioch. 2010, 74, 274-278
G.-J. He, et al., Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 3345-3349
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Oleoresinas
oleoresinacapsaicinoides
AromaSaborAcidez
Pungencia
Sensación placentera
ódolorosa
13
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Capsaicina
NH
R1
OH
OCH3
OH
OCH3H
O
N-vanillilamina Vainillina
O
NH
OH
OCH3
acido graso ramificado grupo vanillilo
amida
14D.B. Rusterholz, J. Chem. Educ. 2006, 83, 1809-1815
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Aplicaciones de capsaicina
15
artritis
dolor muscular y crónico
inflamación
dolor dental
neuropatía
neuralgia
M.K. Meghvansi, et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 132, 1-14M.M. Hamalainen et al, J. Pain 2009, 10, 637-645.
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16
http://www.nature.com/nrd/journal/v10/n8/images/nrd3456-f2.jpg
Receptores TRPV1 como sensores de dolor
pH <5
>43oC
capsaicinoides
nociceptores fibras C y A
M.J. Caterina, D. Julius, Nature 1997, 389, 816-824M. Schmelz et al., J. Neurosci. 1997, 17, 8003-8008M.J. Caterina, D. Julius, Nature 1999, 398, 436-441M.J. Caterina, D. Julius, Science 2000, 288, 306-313W. Robins, Clin. J. Pain 2000, 16, S86-S89, 159-212A. Szallasi, Am. J. Clin. Pathol. 2002, 118, 110-121
M. Schmelz et al., J. Neurophysiol. 2003, 89, 2441-2448P. Holzer, Eur. J. Pharmacol. 2004, 500, 231-241A. Szallasi, et al., Nature Rev. 2007, 6, 357-372
S.C. Pingle et al. Handbook Exper. Pharmacol. 2007, 155-171I. Kissin, Anesth. Analg. 2008, 107, 271-281
M. Trevisani, A. Szallasi, Open Drug Discovery J. 2010, 2, 37-49
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TRPV1
inflamación neurogénica
hiperalgesia térmica
tos crónica y asma
síndrome del colon irritable
dolor crónico
dolor neuropático y visceral
dolor inflamatorio
17
J. Vriens, G. Appendino, B. Nilius, Mol. Pharmacol. 2009, 75, 1262-1279H. Knotkova, M. Pappagallo, A. Szallasi, Clin. J. Pain 2008, 24, 142-154
P.F. White, Anesth. Analg. 2008, 107, 6-8A. Szallasi, P.M. Blumberg, Pharmacol. Rev. 1999, 51, 159-212
incontinencia urinaria
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Mecanismo de acción de capsaicina sobre TRPV1
18
Na+
Despolarización de la membrana
8:1 a 25:1Exocitosis
Substancia P
Somatostatina
Neurina A
Kasina
CalorComezón
Ardor
Irritante respiratorio
EstornudoTos
Secreción de moco
Hipersensibilidad
CAPSAICINA
O
NH
OH
OCH3
Dolor
Calmodulina
Calcineurina
Proteinquinasas
Ca2+
P-
P
Na+Ca2+
E.D. Por, et al., J. Biol. Chem. 2012, 287, 37552-37563P. Anand, K. Bley, Brit. J. Anaesth. 2011, 107, 490-502
G.Y. Wong, N.R. Gavva, Brain Res. Rev. 2009, 60, 267-277B.F. Bessac, S.-E. Jordt, Physiology 2008, 23, 360-370
H. Knotkova, M. Pappagallo, A. Szallasi, J. Pain 2008, 24, 142-154M.-K. Chung, A.D. Güler, M.J. Caterina, Nat. Neurosci. 2008, 11, 555-564
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TRPV1 como sensor de dolor
19
capsaicinoides
vanilloides
alcamidas
anandamidas
piperina
endovanillodes
K.-M. Kalff, et al., Eur. J. Pharmacol. 2010, 641, 108-113A.M. Patwardhan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 11393-11398
![Page 20: Alcamidas naturales y sintéticas. Aplicaciones en la terapia del dolor](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061611/55b55e7ebb61eb1f2a8b4628/html5/thumbnails/20.jpg)
Mecanismo de acción de capsaicinaAnálisis de sus tres regiones moleculares
20
O NH
OH
OCH3
ONH
OH
OCH3
Capsaicina
Receptor TRPV1
Neurona Fibra C
Neurotransmisor Sustancia P
Dolor
O NH
OH
OCH3
ONH
OH
OCH3
Capsaicina
Receptor TRPV1
Neurona Fibra C
Calcineurina Proteinquinasas
Analgesia
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Rinvanil
O
OH
O
Olvanil
Fenilacetilrinvanil
O
COCH2Ph
O
NH
OH
OCH3
O
NH
OH
OCH3
O
NH
OH
OCH3
O
NH
OH
OCH3
O
NH
OH
OCH3
Cadena mas corta que C7
Aproximadamente mitad efecto
No analgésicos
mas larga que C12
O
NH
OH
OCH3
Cadena C7-C11
Analgésicos
regenera la actividad
500 veces mas potente que capsaicina
Región del acido graso
C.S. Walpole et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2595-2604J.M. Janusz, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2595-2604
W. Robins, Clin. J. Pain 2000, 16, S86-S89J. Szolcsányi, Neuropeptides 2004, 38, 377-384
G. Appendino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312 , 561-570K. Kobata et al., Biosci. Biotech. Bioch. 2006, 70, 1904-1912 21
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Región de la amina
C.S. Walpole, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2373-2380
O
NH
OH
OCH3
HN
OH
OCH3
O
O
N
OH
OCH3
CH3
equipotente
reduccion de la actividad
O
NH
OHOCH3
necesarios para la actividad
largo óptimo requerido
inactivo
S
NH
NH
OH
OCH3
la mas alta potencia
Amida reversa
N-metilación
grupo tiourea
22
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Región aromática
C.S. Walpole, et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2362-2372S. L. Dax et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1189-1192
S.J. Cho, et al., Arch. Pharm. Res. 1999, 22, 184-188H. Choi, S. Yoon, Bull. Korean Chem. Soc. 1999, 20, 857-859
G. Appendino, et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4663-46
NH
OH
OCH3
Esenciales para alta actividadanalgesica
remoción o alquilaciónreduce o anula la actividad
NH
OCH3
OH
Disminucion de la actividad
NH
O
O
Inactivo
NH
OH
OCH3
X
X = I > Br > Cl NH
NH2
OCH3
Moderada actividad
analgésica
remoción reduce la actividad
NH
OH
OR
Reducción o anulación de la actividad
Antagonista de capsaicinaIC50 = 0.4 nM/ratón
3.5 veces mas potente que morfina
ResiniferatoxinForbol (Euphorbia resinifera)
23
OOO
H
O
O
I OH
OCH3
H
HOO
IC50 = 10.0, 16.1 y 50.3 nM
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Análogos fotolábiles de nonivamida
M.P. Van Ryssen et al. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4695-4707S.J. Conway. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1530-1545
P. Gorostiza and E. Isacoff. Mol. Biosyst. 2007, 3, 686-704G. Mayer and A. Heckel. Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45, 4900-4921
J.L. Carr, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 208-212J. Zhao, et al., Biochemistry 2006, 45, 4915-4926
O
HN C8H17
OR2
R1
R1 = H R2 =
OCH3
O R1 = H R2 = NO2
OCH3
H3CO
R1 = H R2 =
O
NO2
OCH3
H3CO
O
R1 = Br
OCH3
O R1 = Br R2 =NO2
OCH3
H3CO
R1 = Br R2 =
O
NO2
OCH3
H3CO
O
R1 = IR2 = R1 = Br R2 =
NO2
OCH3
H3CO
OCH3
24
![Page 25: Alcamidas naturales y sintéticas. Aplicaciones en la terapia del dolor](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061611/55b55e7ebb61eb1f2a8b4628/html5/thumbnails/25.jpg)
Interacción capsaicina-TRPV1
http://robertgschwartz.homestead.com/sensory_transduction_by_fiber_type.jpg
M. Winkler et al., Chembiochem 2009, 10, 823-828I. Sultana et al., Sci. Technol. Adv. Mat. 2006, 7, 197-201
25
![Page 26: Alcamidas naturales y sintéticas. Aplicaciones en la terapia del dolor](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061611/55b55e7ebb61eb1f2a8b4628/html5/thumbnails/26.jpg)
Aplicaciones farmacéuticasA base de extracto de Capsicum
Hisamitsu Pharmaceutical, Japón
Hi-Tech Pharmacal, USA
26
H. Knotkova, M. Pappagallo, A. Szallasi, Clin. J. Pain 2008, 24, 142-154A.B. Malmberg, et al., Pain 2004, 111, 360-367
A. Szallasi, P.M. Blumberg, Pharmacol. Rev. 1999, 51, 159-211M. Nolano, et al., Pain 1999, 81, 135-145
D.A. Simone, et al., J. Neurosci. 1998, 18, 8947-8959J. Winter, S. Bevan, E.A. Campbell, Brit. J. Anaesth. 1995, 75, 157-168
![Page 27: Alcamidas naturales y sintéticas. Aplicaciones en la terapia del dolor](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061611/55b55e7ebb61eb1f2a8b4628/html5/thumbnails/27.jpg)
A base de capsaicina
Acorda Therapeutics, USA Hi-Tech Pharmacal, USA
Chattem, Inc., USA
Investigación clínica, Fase 3
27
Aplicaciones farmacéuticas
P.L. Mccormack, Drugs 2010, 70, 1831-1842M. Backonja, et al., Lancet Neurol. 2008, 7, 1106-1112
J. Davis, et al., J. Pain 2007, 8, S46M. Cantillon, E. Vause, D. Sykes, M. Tagoe, J. Pain 2005, 6, S48
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Aplicaciones farmacéuticasA base de zucapsaicina
O
NH
OH
OCH3
CivamidaWinston Pharmaceuticals, USA
28A.D.P. Papoiu, G. Yosipovitch, Expert Opin. Pharmacother. 2010, 11, 1359-1371
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Afinina (spilanthol)
condimentosaborizante
Úlceras oralesdolor de dientes y muelas
Heliopsis longipes
29
Efectos
intensa salivaciónacidez
hormigueoentumecimientoanalgésia local
HO
O
HN
OCapsaicina
HN
O
47
8 9
6
53
21
Affinina
1 2
3
4
5
6
7
8
9
10
10
I.I. Acosta-Madrid et al., Phytomedicine 2009, 16, 336-341M.D. Colvard et al., J. Ethnopharmacol. 2006, 107, 134-142
J.M.-T. A. García-Chavez, E. Ramírez, Acta Bot. Mex. 2004, 69, 115-131D.S. Fabricant, N.R. Farnsworth, Environ. Health Persp. 2001, 109, 69-75
Molina J. et al., Biochem. Syst. Ecol. 1996, 24, 43-47M.T. Gutiérrez-Lugo, R. Mata, Phytomedicine 1996, 2, 341-347
M. Ogura, et al., J. Ethnopharmacol. 1982, 5, 215-219Correa J., Roquet S., Díaz E. Org. Magn. Reson. 1971, 3, 1-5
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30
Heliopsis longipes (Asteraceae)
NH
O
NH
O
NH
O
NH
O
affinina
N-isobutil-2E-decenamida
isobutilamida del acido undeca-2E,4E-dien-8,10-diinoico
isobutilamida del acido undeca-2E-en-8,10-diinoico
~45 %
0.16 %
0.76 %
0.52 %
0.1 %
0.1 %
0.21 %
0.41 %
NH
O
OH
OH
NH
O
OH
NH
O
NH
O
longipinamida A
longipenamida A
longipenamida B
N-isobutil-2E-decenamida
OH
S. López-Martínez, A.B. Aguilar-Guadarrama, M.Y. Rios, Phytochem. Lett. 2011, 4, 275-279M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, M. Deciga-Campos, J. Ethnopharmacol. 2007, 110, 364-367
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Actividad antinociceptiva sistémica
31
Actividad antinociceptivo de afinina
Formalina/nocicepción neurogénica • Inyección dorso de la pata• 50 mL formalina 1%
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, Drug Develop. Res. 2012, 73, 130-137
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M=Morfina (1.875 mg/Kg)
Contracción abdominal • Administración i.p.• Sol. 0.6 % de ácido acético (10mL/Kg)
32
Actividad antinociceptiva de afinina
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, Planta Med. 2010, 76, 665-670
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• Administración intraplantar• 20 mL capsaicina (1.6 mg/pata)
33
Actividad antinociceptivo de afinina
Capsaicina/nocicepción neurogénica
M=Morfina (1.875 mg/Kg)
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, Planta Med. 2010, 76, 665-670
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34
Mecanismo de acción
Antagonista de receptores opioides
Inh. de sintesis de serotonina
Antagonista de receptores de GABA
Antagonista de cGMP
Bloqueador de Canales de K+
afinina : Mutagenicidad negativa en la Prueba de Ames
Toxicidad en ratón (v.o.) : DL50 = 113 mg/Kg
M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, M.D.C. Gutiérrez, J. Ethnopharmacol. 2007, 110, 364-367M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, Planta Med. 2010, 76, 665-670
Arriaga-Alba, M.; Rios, M. Y.; Déciga-Campos, M.. Pharm. Biol. 2013, 51 , 1035-1039R. Cariño-Cortés et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 130, 216-221
J. Boonen et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 127, 77-84
NTX (naltrexona), PCPA (4-Cl-a-fenilalanina), Flu (flumazenil)
ODQ (oxadiazoloquinoxalin-1-ona), Gli (Glibenclamida)
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Aplicaciones farmacéuticas
35
Buccalco, Bélgica
I.D. Phar, Bélgica
European Food Safety Authority (EFSA), Parma, Italy, EFSA Journal 2011, 9, 1995J. Boonen et al., J. Pharmaceut. Biomed. Anal. 2010, 53, 243-249
HN
O
24 mg/día
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-sanshool
-sanshool
-sanshool
-sanshool
-sanshoolO
NH R1
O
NHO
NHO
NH
O
NH R1
R1
R1
R1
Sanshools (R1 = H) e hidroxisanshools (R1 = OH)
Anestesia dental
agonista TRPV1 EC50 de 5.3 mM
K. Lorenz, et al., J. Agr. Food Chem. 2011, 59, 10219-10231K.H. Jang, et al., Arch. Pharm. Res. 2008, 31, 569-572
36
Sanshools
Zanthoxylum
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37C. Artaria, G. Appendino, Int. J. Cosmetic Sci. 2011, 33, 328-333
D.M. Bautista et al., Nat. Neurosci. 2008, 11, 772-779
![Page 38: Alcamidas naturales y sintéticas. Aplicaciones en la terapia del dolor](https://reader033.fdocumento.com/reader033/viewer/2022061611/55b55e7ebb61eb1f2a8b4628/html5/thumbnails/38.jpg)
O
R1 N
R2
38
Conclusiones
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Agradecimientos
CENTRO DE INVESTIGACIONES
QUÍMICAS
Colaboradores
Myrna Déciga, IPN
Estudiantes
Berenice AguilarSugey López
Virginia FloresClaudia Rojas
Vianey de la Rosa
39