Alcohol2012(1)

ALCOHOL: Aspectos metabólicos y fisiopatológicos

VâÜáÉ ECDCBDDfxÅ|ÇtÜ|É Dœ`xw|v|Çt

1. Generalidades2. Origen del alcohol. Contenidos

alcohólicos3. Alcoholismo. Consecuencias globales4. La ingesta y absorción del alcohol5. El metabolismo del etanol6. Genes, alcohol y alcoholismo.

Epigenética7. Consecuencias metabólicas.

Patologías agudas y crónicas 8. Alcohol y ...otros9. La dependencia10.El tratamiento

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_ÉétÇÉ@fÉÄtÇÉ

ALCOHOL: ¿Por qué?

Consideraciones científicas y sociales

• No se suele incluir en los cursos normales• Relación con todo el metabolismo • Causa de múltiples y graves patologías • Graves consecuencias económicas y sociales• Fuerte dependencia y difícil tratamiento• Los jóvenes con más posibilidades de peligro

VâÜáÉ ECDDBDE fxÅ|ÇtÜ|É Dœ`xw|v|Çt

1

ALCOHOL: Consumos

En bastantes países entre 5-10% de la población es alcohólica. En México 12% hombres.

En Estados Unidos los costes anuales causados son de unos $ 185.000 millones y produce más de 100.000

muertosEn la Federación rusa anualmente ingresa un 12 por

100.000 de la población en un hospital a a causa de una intoxicación etílica aguda.

En los últimos años, España ha pasado a ocupar el segundo lugar en el mundo en tasa de alcoholismo

En USA la publicidad de bebidas supone 1.200 millones de dólares anuales.

Algunas cifras

•Tratamiento: 10-25%•Recaídas: > 50%


1

ALCOHOL: Procedencia

Acetaldehído

Acetato Etanol

Oxalacetato AcetilCoA

Malato Lactato

Acetaldehído Alcoholdeshidrogenasa deshidrogenasa

Piruvato

carboxilasa

Piruvato

deshidrogenasaPIRUVATO

Algunos procesos fermentativos


2


Sacharomyces cerevisae

Lactobacillus acidophilus


2


Los seres humanos no podemos transformar el piruvato hasta etanol

El complejo piruvato deshidrogenasa


2


Cerveza• 10,000 atrás – fermentación accidental de unos granos de cereales?• 1100 - dC comunidades dedicadas a su fabricación • 1722 - dC desarrollo de una bebida nutritiva para alfareros y trabajadores

Vino• 8,000 atrás –• 5,000 atrás - Cultivo de viñas• 2,000 BC – El código babilónico de Hammurabi contiene reglas sobre el comercio

de vino• 1,500 BC - Los dioses griegos del vino – Dionisio y Baco, a los que ofrecían

bebidas antes del combate

Raíces históricas:


2

ALCOHOL: Contenido energético

El etanol, desde el punto de vista nutricional, es altamente energético:

• CH3 – CH2OH + 3O2 CO2 + H2O;Gó = - 328 kcal

• Ello supone unas 7 kcal/g

• Así, sólo el contenido alcohólico de 100 ml de una bebida de alta graduación alcohólica (40%) significan:

100 x 0,4 x 0,8 (densidad) x 7 = 280 kcal

H C

H

H

OHC

H

H

CH3-CH2-OH


2

Bebidas Alcohólicas

• Las bebidas fermentadas proceden de frutas o cereales, donde el azúcar que contienen se convierte en alcohol.

– Medianamente alcohólicas: de 10-20 grados. El vino es el producto resultante de la fermentación de las uvas frescas o del mosto.

– Débilmente alcohólicas: entre 1- 8 grados. La cerveza y la la sidra.

• Las bebidas destiladas se consiguen eliminando, mediante calor a través de la destilación, una parte del agua contenida en las bebidas fermentadas. Son fuertemente alcohólicas: entre 40- 50 grados. El coñac o brandy, la ginebra, el whisky, el ron o el vodka.

ALCOHOL: contenidos


2

La graduación alcohólica se expresa en grados y mide el contenido de alcohol absoluto en 100 cc ( el % de alcohol que contiene una bebida):

un vino de 13º, significa que 13 cc de cada 100 son de alcohol

Desde la perspectiva sanitaria tiene mayor relevancia determinar los gramos de alcohol absoluto ingerido, Para calcular el contenido en gramos de una bebida hay que multiplicar los grados de la misma por (0.8), ya que la densidad del alcohol es menor que la del agua.

g alcohol = V (en dl)* x graduación x 0.8100 cc = 1 dl

ALCOHOL: contenidos


2

ALCOHOL: Contenidos

Puerto RicoRon

75,5% vol

AustriaRon

80% vol

RusiaVodka

80% vol


2


3

ALCOHOL: Alcoholismo

…3 A esta mujer apareció el ángel de Jehová, y le dijo: He aquí que tú eres estéril, y nunca has tenido hijos; pero concebirás y darás a luz un hijo. 4 Ahora, pues, no bebas vino ni sidra, ni comas cosa inmunda. 5…

En la Biblia, Libro de los Jueces, cap. 13. 3-4:


3


En bastantes países entre 5-10% de la población es alcohólica. En México 12% hombres.

En Estados Unidos los costes anuales causados son de unos $ 185.000 millones y produce más de 100.000 muertos

En la Federación rusa anualmente ingresa un 12 por 100.000 de la población en un hospital a a causa de una intoxicación etílica aguda.

En los últimos años, España ha pasado a ocupar el segundo lugar en el mundo en tasa de alcoholismo

En USA la publicidad de bebidas supone 1.200 millones de dólares anuales.

Algunas cifras

•Tratamiento: 10-25%• Recaídas: > 50%


3

ENCUESTA DOMICILIARIA SOBRE ALCOHOL Y DROGAS EN ESPAÑA (EDADES) 2009/2010

DELEGACIÓN DEL GOBIERNO PARA EL PLAN NACIONAL SOBRE DROGAS

MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD

7 de diciembre de 2010


Las drogas más consumidas entre la población de 15 y 64 años son el alcohol y el tabaco seguidas de cannabis e hipnosedantes

Consumo (%) de drogas en los últimos 12 meses de 15 a 64 años

Los consumos de todas las sustancias son más prevalentes en hombres salvo para los

hipnosedantes, en los que las mujeres presentan mayor prevalencia

EDADES 2009/10 Observatorio Español sobre Drogas Delegación del Gobierno para el Plan Nacional Sobre Drogas

84,4

72,7

48,4

37,0

14,8

6,2 4,69,3

4,21,0 1,40,3 1,00,3 0,70,2 0,10,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Alcoho

l

Tabac

oCan

nabis

Hipnosed

antes

Cocaín

a

Éxtasis

Anfetam

inasAlucin

ógenos

HeroínaHombres Mujeres

3. ALCOHOL: Alcoholismo

22Cánnabis

28,8Tabaco

1,1Sustancias volátiles

1,3Alucinógenos

1,7Éxtasis

1,9Speed/Anfetaminas

3,1Cocaína

2,4Tranquilizantes

55,1Alcohol

Últimos 30 díasSustancias

Encuesta sobre Drogas a Población Escolar 2002. Observatorio Español sobre Drogas.

Prevalencia de los consumos habituales de drogas entrelos estudiantes de 14 a 18 años (porcentaje)


Consumo (%) de bebidas alcohólicas de 15 a 64 años

78,7

63,3

72,976,776,678,175,278,5

6064,664,163,761,864

11,010,214,914,115,713,712,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009/10

Últimos 12 mesesÚltimos 30 díasDiariamente en los últimos 30 días

Los consumos se mantienen relativamente estables con respecto a años anteriores aunque se observa un ligero repunte de consumo con respecto a 2007.

El consumo se concentra en fines de semana.

EDADES 1997- 2009/10 Observatorio Español sobre Drogas Delegación del Gobierno para el Plan Nacional Sobre Drogas

Consumos intensivos de alcohol de 15 a 64 años: Borracheras


25,921,2

3,6 4,9 6,3 5,5 5,08,8

39,1 38,3 36,340,7 40,3 38,9 44,0

19,1 19,6 18,1 21,0 20,9 23,2

18,3 20,216,5 16,6 17,1 15,2

4,1

1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009/10

Hombres 15 a 34 años

M ujeres 15 a 34 años

Hombres 35 a 64 años

M ujeres 35 a 64 años

Borracheras (%) en los últimos 12 meses de 15 a 64 años por edad y sexo.

En 2009, el 23,1% de la población de 15 a 64 años se emborrachó en los últimos 12 meses. (67% hombres y 33% mujeres)

Tendencia ascendente de las borracheras de 15 a 64 en ambos sexos y grupos de edad.

Consumos intensivos de alcohol : Atracones (binge drinking)


* Binge drinking: ingesta de 5 o > bebidas alcohólicas (hombres) y 4 o > (mujeres) en la misma ocasión (en el plazo de un par de horas)

En 2009, el 14,9% de la población de 15 a 64 años hizo binge drinking (70% hombres y 30% mujeres).

El binge drinking se da fundamentalmente en hombres de 15 a 34 años.

Atracones o binge drinking* en los últimos 30 días de 15 a 64 años por edad y sexo.

28,4% 29,0%

18,5%15,8%

11,0%

17,9%

11,9%

6,8%5,3%

1,9%

15-24 25-34 35-44 45-54 55-64

HOMBRES MUJERES

EPIDEMIOLOGIAMemoria del Observatorio Español de Drogodependencias 2004

• Se considera “bebedores de riesgo”, a aquellos consumidores de bebidas alcohólicas que sobrepasan una cierta cantidad de alcohol al día, que es de 50 cc de alcohol puro o más en el caso de los hombres y de 30 cc o más en el de las mujeres.

• Con este criterio, en 2005 el 5.5% de la población entre 15 y 64 años, era bebedora de riesgo, porcentaje prácticamente idéntico al de 2003 (5.3%).

• Este porcentaje es mayor en hombres (6.5%) que en mujeres (4.1%)



3

EPIDEMIOLOGIA

• La mayor parte de los daños y costes socio-sanitarios asociados al alcohol, se producen en sujetos consumidores aparentemente no dependientes. Diversos estudios señalan que entre el 10-15% de las urgencias, el 4% de los ingresos hospitalarios, entre el 30 y el 50% de los accidentes mortales de tráfico y el 15-25% de los accidentes graves de tráfico están asociados al consumo de alcohol.

• Por otra parte, el coste económico global estimado del consumo de alcohol en España supone alrededor de 3.800 millones de euros.

EPIDEMIOLOGIAALCOHOL: Alcoholismo


3


Lo más peligroso son las mezclas:

alcohol alcoholcannabis éxtasis

cocaína anfetaminas

JÓVENES Y ALCOHOL

OBJETIVOSProlongar los

efectos36-48 horas

OBJETIVOSProlongar los

efectos36-48 horas

Consecuencias más graves: Traumatismos craneoencefálicos producidos en accidentes

¡¡¡ 1ª causa de muerte juvenil !!! Comas etílicos que pueden tener desenlace fatal

Ministerio de Sanidad y Consumo. Plan Nacional de Drogas


3

Prevalencia (%) de policonsumo de sustancias psicoactivas (últimos 12 m)

Porcentaje de consumidores que han consumido una o más sustancias en los últimos 12 meses

50,634,8

10,5 2,7 1,3Una sola sustanciaDos sustanciasTres sustanciasCuatro sustanciasCinco o mas sustancias

EDADES 2009/10 Observatorio Español sobre Drogas Delegación del Gobierno para el Plan Nacional Sobre Drogas

El policonsumo de drogas (legales e ilegales) es un patrón de consumo cada vez más prevalente en España y en Europa. Se busca potenciar o compensar los efectos de diferentes drogas pero aumenta los riesgos y los problemas asociados y dificulta su tratamiento. El 50% de los consumidores de sustancias psicoactivas consumen dos o más sustancias. El alcohol está presente en el 90 % de los policonsumos.

ALCOHOLISMO


3

. Para profesionales y conductores noveles, 0,15 mg/l y 0,3 g/l en sangre (aprox. 6,5 mM)

Para todos los conductores “normales” 0,25 mg/l de aire espirado o 0,5 g/l en sangre (aprox. 11 mM)

ALCOHOL: Alcoholismo. Consecuencias globales


3

ALCOHOLISMO: Consecuencias globales 3


ALCOHOLISMO: Consecuencias globales

CONSECUENCIAS DEL CONSUMO ABUSIVO DE ALCOHOLCONSECUENCIAS DEL CONSUMO ABUSIVO DE ALCOHOL

Según la Federación de Alcohólicos Rehabilitados, el coste social del consumo abusivo asciende en Españaa 6 millones de euros/año, ya que causa:

- el 50% de los accidentes de tráfico- el 15% de los accidentes laborales- el 25% de los suicidios- el 30% de los ingresos hospitalarios

3


ALCOHOL: Ingesta y absorción


4

• En el momento actual se habla del consumo en términos de unidades de alcohol

1 unidad = una bebida estándaraproximadamente 10 g de alcohol.

• Una unidad corresponde a un botellín de cerveza, un vaso de vino, o una medida de bebidas destiladas.

ALCOHOL: Ingesta

= =


4


ABSORCIÓN• Una bebida alcohólica (vaso cerveza, vaso vino, etc) contiene unos 10 ml de alcohol• Ello supone (75 kgs peso o aprox. 50 L de agua) una concentración del 0,02% (volumen/volumen)• Se estima como nivel de intoxicación un 0,1%• Al coma corresponden valores de 0,4-0,5%• A 0,6% la muerte• La densidad del alcohol es 0,8• Los valores para la conducción deben ser inferiores a 0,5g/L, es decir equivalen a 2,5-3bebidas

•Nivel de alcoholemia: Ingesta (ml) x (graduación de la bebida/100) x 0,8

4


GRADOS DE ALCOHOLEMIAGRADOS DE ALCOHOLEMIA

(g/L ) Fases o estados

0

1 Euforia, excitabilidad

1-3 Confusión, incoordinaciónmotora

3-4 Estupor, inquietud,pérdida de voluntad

4-6 Pérdida de reflejos, coma etílico

>6 Ausencia de reflejos, muerte

Límite legal conducción de 0,3 a 0,5


4


_ÉétÇÉ@fÉÄtÇÉ VâÜáÉ ECDCDE fxÅ|ÇtÜ|É Dœ`xw|v|Çt

4

• Absorción vía oral: 100%

Mayoritariamente en la parte proximal del intestino delgado (más del 80%) y menos en el estómago (hasta un 20%). Es por difusión pasiva siguiendo la ley de Fick

La velocidad de absorción determina la magnitud de sus concentraciones plasmáticas así como la intensidad y duración de sus efectos tóxicos

TOXICOCINÉTICA



4

Aumenta con el estómago vacío (C máxima a los 30-60 minutos) y más lenta en presencia de alimentos (disminuye la superficie de absorción y el vaciamiento gástrico se enlentece).

La concentración de alcohol en la bebida también influye, siendo la absorción más veloz cuando tiene una graduación alcohólica del 20-30% . Las graduaciones más altas producen un espasmo del píloro y retrasan la evacuación gástrica, lo que disminuirá la velocidad de absorción.

La velocidad depende de muchos factores



4

• Las bebidas alcohólicas que contiene gas carbónico (por ejemplo el cava) o mezcladas con bebidas carbónicas (soda) presentan una absorción más rápida.

• La velocidad aumenta si se ingiere una dosis de etanol de una sola vez y no en varias dosis pequeñas, probablemente porque en el primer caso el gradiente de concentración del etanol será más alto



4


RESUMEN ABSORCIÓN• En estómago, un 20-30%• Continúa en intestino delgado (70%) y colon• Se puede absorber a través de los pulmones• La máxima concentracion sanguínea entre 30-90 minutos• Distribución uniforme entre todos tejidos y fluidos corporales


4

ALCOHOL: Destino


4


Distribución

•El etanol se distribuye de la sangre a los tejidos de forma proporcional a su contenido relativo de agua.

•La concentración de etanol en un tejido depende del contenido relativo de agua del tejido, y alcanza rápidamente el equilibrio con la concentración de etanol en el plasma. No hay proteínas plasmáticas que se unan al etanol.

•Atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria y se excreta en la leche materna. Debido a su pobre liposolubilidad no difunde bien en la grasa.


4

• La mujer habitualmente tiene menor masa corporal que el hombre. Ademas tiene una mayor proporción de grasa corporal. Por estos dos factores la mujer tiene menos volumen de agua corporal por lo que alcanza una mayor alcoholemia que el hombre despues de beber la misma cantidad de alcohol.

• Se acepta que el 68% del peso del hombre y el 55% de la mujer esta disponible para la distribución del alcohol.

• El equilibrio entre los tejidos y la sangre se alcanza transcurrido un intervalo entre una y dos horas.



4

• La alcoholemia depende de otros factores ademas de la cantidad ingerida.

• La formula de Widmark nos permite calcular conociendo el alcohol ingerido la concentración en sangre y a la inversa.

• Alcoholemia = Gramos de alcohol ingerido (g) x 100, divido por el peso corporal (kg) x K de Widmark.

• La constante de Widmark es una aproximación al contenido porcentual de agua corporal, los valores medios son de 0.68 en el hombre y de 0.55 en la mujer.



4

o El nivel de alcoholemia es el resultado de la absorción digestiva, la distribución tisular, la oxidación y de su eliminación.

o Se determina, bien por la medida directa de la concentración de etanol en sangre o bien indirectamente por la medida de la tasa en el aire espirado.



4


UN CÁLCULO• Para una persona media el catabolismo es de unos 15-20 mg/dl/hora, es decir, menos de 10 ml/ hora• ¿Cuáles serían las concentraciones para un individuo que

ingeriese 3 bebidas cada hora?• Final hora 1: 0,04%• Final hora 2: 0,08%• Final hora 3: 0,12% (Superado el nivel de intoxicación)• Final hora 4: 0,16%•………..

¿ ¿

ó


4



5

5. ALCOHOL: Metabolismo del etanol

Se metaboliza casi todo (80-90%) del ingerido, salvo una pequeña proporción eliminado por:

RespiraciónSudorOrina

Su catabolismo normal está mediado por dos enzimas:

Alcohol deshidrogenasaAcetaldehído deshidrogenasa

El catabolismo posee una velocidad constante (no aumenta por las concentraciones en sangre):Unos 10 ml /hora

Las hembras poseen una menor capacidad catabólica que los hombres


5

Esquema General de la Oxidación del Etanol

CH3-CH2OH + NAD+

CH3-CHO + NADH

CH3-CHO + NAD(P)+

CH3-COOH + NAD(P)H

CH3-COOH + AcCoA

CH3-COSCoA

CO2

ADH

ALDH

AcCoA Sintetasa¿?

C.A.T.

El etanol se metaboliza mayoritariamente en el hígado por la alcohol deshidrogenasa, que lo transforma en acetaldehido,

el cual es de nuevo oxidado por la aldehido deshidrogenasa para dar el ácido acético,

que entra en el metabolismo energético cuando se incorpora al CoA por un enlace tioéster energéticamente costoso (acetil CoA sintetasa, apenas caracterizada en mamíferos).


5


1.Oxidación de etanol a acetaldehído(en el hígado)

ADHCH3-CH2OH + NAD+ CH3-CHO + NADH + H+

ADH-alcohol deshidrogenasaNAD-nicotinamida adenin-dinucleótidoNADH- nicotinamida adenin-dinucleótido reducido


5

• Se encuentra principalmente en el hígado, y algo en el tracto gastrointestinal, riñones, mucosa nasal, testículos y útero.

• Existen formas múltiples de ADH en el hígado humano. Hasta el momento se conocen siete genes de la ADH, dos de los cuales presentan polimorfismo.

• La reacción esta catalizada por el NAD que se consume ampliamente en el proceso

Etanol AcetaldehidoNAD NADH

ADH

ALCOHOL: ADH


5

ALCOHOL: Metabolismo del etanol


5

57

Parámetro/Isoforma

Km NAD+ , (Μm) 13 7,4 180 530 7,9 8,7 14Km Etanol, (mM) 4,2 0,049 0,94 24 1 0,63 34Ki 4-metilpirazol, μM 1,1 0,13 n.d. 2,1 0,1 n.d 2000Vmax (min-1 ) 27 9,2 400 300 87 35 20pH óptimo 10,5 10,5 8,5 7 10,5 10,5 10,5

Ef. Cat. Etanol (Vm/Km) 6,4 187,8 425,5 12,5 87,0 55,6 0,6

Ef. Cat. NAD+ (Vm/Km) 2,1 1,2 2,2 0,6 11,0 4,0 1,4

Ratio Eficacias catalític. 3,1 151,0 191,5 22,1 7,9 13,8 0,4

PARÁMETROS CINÉTICOS Y EFECTIVIDAD DE LAS ADHs HUMANA

Datos: Crabb y cols. 1987; Bosron y cols. 1993; Crabb 1995.

Isoformas ¿Por qué tantas? ¿Función Fisiológica? ¿Hay correlación entre alelos ADH y susceptibilidad al alcohol?

ADH1A ADH1B*1 ADH1B*2 ADH1B*3 ADH1C*1 ADH1C*2


5

Actividad ADH EN LA ETAPA FETALLas subunidades ADH son de expresión fetal muy tardía, y las no aparecen hasta después del nacimiento.

Los fetos en fase precoz disponen sólo de la cadena , lo que hace que puedan eliminar el etanol con mucha lentitud.

Además, el SN del neonato en formación tiene neuronas más expuestas y es mas susceptible de daño que el SN adulto.

¡Ojo NO ingerir alcohol en el embarazo, sobre todo los 3 primeros meses!

Blancos Americanos n.d. >95% <5% <5% 50% 50% n.d.

Blancos Europeos n.d. 85% 15% <5% 60% 40% n.d.

Japoneses n.d. 15% 85% <5% 95% 5% n.d.

Afroamericanos n.d. 85% <5% 15% 85% 15% n.d.

Frecuencia de alelos de ADH en Etnias

No hay correlación directa entre expresión de ADH y susceptibilidad al etanol.


5


1.Oxidación de etanol a acetaldehído(en el hígado)

CH3-CH2OH NADP+ H2O

CH3-CHO NADPH + H+ 1/2O2NADP- Fosfato de nicotinamida adenin-dinucleótidoNADPH- Fosfato de nicotinamida adenin-dinucleótido reducido

Sistema microsomal, con participación de cit P450 hemínico (CYP2E1).CYP2E1 es inducible por el propio consumo excesivo de etanol.


5


Enzimas del metabolismo


5

2. Sistema oxidativo microsomal (MEOS).

Es un sistema enzimático dependiente del citocromo P-450 isoenzima 2E1. En bebedores moderados contribuye poco a la oxidación del alcohol (5-10%). En bebedores crónicos puede inducirse y representa hasta un 25% de oxidación total. Esta vía es relevante como fuente de interacciones farmacológicas ya que algunos fármacos son metabolizados por ella y compiten con el etanol. El ciclo catalítico de recambio de la CYP2E1 lleva a la producción de intermediarios del oxígeno, como el radical superóxido y el peróxido de hidrógeno. Esto puede ser importante en los mecanismos de daño hepático alcohólico en que hay estrés oxidativo.

ALCOHOL: Sistema MEOS


5

62

1. La mayor sensibilidad de bebedores a ciertas drogas.a) Potenciación de efectos en SNCb) CYP2E1 inducido puede dar derivados mas activos que la

propia droga. 2. La resistencia de alcohólicos en estado sobrio a ciertas drogas.

En estos casos, por la rápida eliminación de la droga debido al mayor nivel de CYP2E13. La mayor toxicidad de alcohólicos a ciertos agentes químicos.

Razones análogas a 1b4. El mayor estrés oxidativo en hígados de alcohólicos.

El metabolismo del alcohol y formación de acetaldehido y ROS produce ese estado, que a la larga ocasiona daño hepático y refuerza los efectos 1 y 3.

EL SISTEMA CYP2E1 PERMITE EXPLICAR LA DIVERSIDAD DE INTERACCIONES ALCOHOL-DROGAS EN GENERAL


5

63

Familias de CYP450 identificadas en humano y sus principales funciones

Familia No. Sub familias Isoenzima Función

CYP1 2 (A,B) 1A1,1A2, 1B1 Metabolismo xenobióticosCYP2 13 (A,B,C,D,E,F, G,J,

R,S,T,U,W)2A6, 2A7, 2A13, 2B6, 2C8, 2C9,2C18,2C19,2D6,2E1,2F1,2J2, 2R1, 2S1,2U1, 2W1

Metabolismo esteroides y xenobióticos2E1: Etanol

CYP3 1 3A4, 3A5, 3A7 y 3A43 Metabolismo de xenobióticosCYP4 6 (A,B,F,V,X,Z) 4A20, 4A22, 4A11

4B1, 4F2, 4F3, 4F84F11, 4F12, 4F22,

4V2, 4X1 y 4Z1

4A11,4B1,4F2,4F3 y 4F8 participan en: Metabolismo de ácidos grasos α y β hidroxilación Metabolismo de ácido araquidónico (Síntesis de 12R-HETE),Metabolismo de 20-HETE, Leucotrienos (LTB4) y prostaglandinas .

CYP 5 1 5A1 Metabolismo ácido araquidónico (Act. Sintetasa del Tromboxano A2 )

CYP 7 2(A,B) 7A y 7 B Biosíntesis de ácidos biliares y Neuroesteroides

CYP 8 2(A,B) 8 A y 8 B Prostaciclina sintasa) y biosíntesis de ácidos biliares (12α hidroxilasa)

CYP 11 2(A,B) 11A1, 11B1, 11B2 Biosíntesis de esteroides (colesterol a pregnenolona)Síntesis de cortisol (11-β hidroxilación de 11 desoxicortisol)Síntesis de aldosterona (18 hidroxilación de corticosterona)

CYP17 1 17 Biosíntesis de esteroides, testosterona y estrógenos (12α hidroxilasa)

CYP19 1 19 Biosíntesis de esteroides (actividad aromatasa)

CYP20 1 20 ¿?

CYP21 1 21 Biosíntesis de esteroides y cortisol (C21 esteroides sintetasa)

CYP24 1 24 Catabolismo de la vitamina D

CYP26 3(A,B,C) 26A1, 26B 1, 26C1 Metabolismo del ácido retinoico (trans hidroxilasa)

CYP27 3(A,B,C) 27A1, 27B 1, 27C1 Biosíntesis de ácidos biliares (esterol 27 hidrolasa) Activación de la vitamina D3 (1α hidroxilaciòn)

CYP39 1 39 Metabolismo del colesterol (24 hidroxicolesterol 7 hidroxilasa)

CYP46 1 46 Metabolismo del colesterol (24 colesterol hidroxilasa)

CYP51 1 51 Metabolismo del colesterol (lanosterol 14- α desmetilasa)_ÉétÇÉ@fÉÄtÇÉ VâÜáÉ ECDDBDE fxÅ|ÇtÜ|É Dœ`xw|v|Çt

5

]A TA _ÉétÇÉ



Poco importante en condiciones normales. Poco H2O2 en hígado

5



5


Otra posibilidad (no enzimática) a través de radicales libres


5

En la 2ª etapa del metabolismo del alcohol el acetaldehído se metaboliza en ácido acético de dos modos:

1. Acetaldehído-deshidrogenasa (ALDH). Representa hasta un 75% de la capacidad. Presenta un polimorfismo genético con una enzima deficitaria que conduce a concentraciones mayores de acetaldehído y la aparición de efectos indeseables. Estos son más frecuentes en individuos orientales, a los que el alcohol les produce efectos notorios (cefalea, enrojecimiento de la cara y tórax, náuseas y vómitos).

2. Oxidasas

ALCOHOL: metabolismo


5

5. ALCOHOL: ecetaldehido


5


ACETALDEHÍDO

Tiene acción tóxica directa. Reacciona con NT catecol e indolaminérgicos formando los siguientesproductos y/o efectos:

a) Acetaldehido + norepinefrina = tetrahidroisoquinolina (TIQ) ? b) Acetaldehido + dopamina = tetrahidropapaverolina (THP) (euforia?)c) Acetaldehido + 5-hidroxitriptamina = tetrahidro-beta-carbolinas (ansiedad?).

2. Tiene efectos en el sistema circulatorio (ROS, reacción con proteínas etc.). El acetaldehído reacciona con los grupos amino y tiol de los aminoácidos proteicos. La formación de aductoscon proteínas puede provocar la inhibición de esa proteína (si es enzimática) o una respuesta inmune.

3. Provoca déficit de vitaminas del grupo B por eliminación mediante reacciones análogas a las descritas en 1 y 2.

4. Puede presentar lentitud en su eliminación según actividad de ALDH2 (isoforma principal).

5. Su acumulación inhibe parcialmente la actividad ADH (según isoforma).


5


Isoenzimas de ALDH

• En hígado: ALDH1 y ALDH2• Acetaldehido mejor sustrato

para ALDH2 • Muchas formas alélicas para ALDH2


5

ALCOHOL: Genes y alcohol. Metabolismo AlDH

El consumo crónico de etanol disminuye la oxidación del acetaldehído, debido a una actividad más baja de la ALDH o a una función mitocondrial deteriorada: en alcohólicos niveles altos de acetaldehido La acción de ciertos fármacos de aversión al alcohol, como el disulfiram (Antabuse) o cianamida, es inhibir la ALDH y la acumulación resultante de acetaldehído produce variosefectos desagradables.

En general, la capacidad de la ALDH de eliminar el acetaldehído supera la capacidad de generar acetaldehído.Existen diferentes isoformas en mitocondrias,microsomas y citosol. Algunas isoformas son inducidas por fármacos: fenobarbital y dioxinas en células tumorales. La ALDH mitocondrial con Km baja es responsable principal de la oxidación del acetaldehído.


5

ALCOHOL: Genes y alcohol. Metabolismo AlDH

Algunos individuos, generalmente de ascendencia asiática, presentan una ALDH2 mitocondrial inactiva, debido la sustitución de un solo aminoácido; glutamato 487 se convierte a un residuo de lisina; lo que provoca una importantedisminución en la afinidad para el cofactor NAD+.

Tras la administración de una dosis oral de etanollos individuos con la forma inactiva del isoenzimapresentan niveles más elevados de acetaldehido.

La mutación se encuentra en el 50% de las razasorientales, produciendo una reacción disfórica con

“flushing” tras la ingesta de etanol.

Estudios relacionados con los genotipos de laALDH2 en las razas orientales en pacientesalcohólicos y en los que presentan una reacción“flushing” evidencian una frecuencia elevada enalcohólicos del alelo ALDH2*1/2 ( heterozigoto)

con lo cual soportan mejor la desagradable reacción que se provoca tras una nueva dosis de etanol. Por ello, los individuos con ese alelo incrementan suriesgo de alcoholismo.


5


2. Oxidación del acetaldehído(en el hígado)

ALDH HS.CoACH3-CHO CH3-COOH CH3-CO-S.CoA

NAD NADHALDH- Acetaldehído deshidrogenasa

oxidasas

CH3 -CHO CH3-COO- + H2O2

(en todo el cuerpo)

CH3CO.SCoA +3H2O 2CO2 + 8(H) + HS.CoAC.Krebs

5


Resúmen global:


5

Se asume que la tienen los que sufren en edad temprana una resaca rápida, duradera y molesta.

Los que tienen ADH (alta oxidación etanol) y ALDH2 (mutación asiática o india sudamericana, enzima muy ineficaz): Acumulan mucho acetaldehido y tienen riesgo mínimo de alcoholismo.

Los individuos con ADH y la variante ALDH1, activa, toleran bien el alcohol y están mas predispuestos a beber y desarrollar alcoholismo.

Alternativamente, o de forma más completa, recientemente se ha introducido el factor “nivel de CYP2E1”, que al oxidar etanol forman ROS y estos pueden producir/contribuir a los efectos molestos de la resaca.

Según esto, las personas con más resistencia a desarrollar alcoholismo, por tener resacas muy rápidas, molestas y duraderas, deberían expresar ADH , ALDH2, altos niveles de CYP2E1, e inducibilidad de esta.Necesidad de más estudios para verificar esta teoría.

¿Existe una resistencia genética a desarrollar alcoholismo?¿Y una predisposición?


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ALCOHOL: Genes y alcohol

Genes y metabolismo del alcohol

•Las mujeres mayores niveles de alcoholemia que varones• Mujeres con mayores tasas de metabolismo en estómago que hombres• La ADH y la ALDH poseen isoenzimas.• ALDH: Grandes diferencias entre caucasianos, negros y asiáticos• 50% de los asiáticos la ALDH es inactiva• El acetaldehido elevado es responsable de enrojecimiento,

rubor, taquicardia, náuseas, vómitos e hiperventilación


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77

¿SE DESARROLLA TOLERANCIA AL ETANOL?

1.Adaptación del SNC a los efectos del alcohol, que se atenúan.

2.Mayor velocidad de oxidación metabólica, en tanto no se desarrollen hepatopatías.a) Cierta Inducción de ADH y ALDH. Márgenes estrechos.

b) Inducción de CYP2E1. En humanos se han descrito diferencias de hasta 15 veces.

c) Aumento de liberación de citokinas y PG que suben el consumo de oxígeno hepático.

d) Mayor capacidad de transporte y aclaramiento renal.

e) Mayor disponibilidad de NAD+ por mejor re-oxidación de NADH.


5


• Heredabilidad en el abuso de drogas.• Los factores genéticos tienen influencia sobre el alcoholismo. • Los hijos de padres alcohólicos son hasta cuatro veces más

propensos a desarrollar problemas con el alcohol que el resto de la población general.

• Sin embargo, el alcoholismo no se determina solamente por la composición genética heredada.

• De hecho, más de la mitad de los hijos de padres alcohólicos no llegan a serlo.

• La predisposición a fumar es tan fuerte como la del alcoholismo. • Un estudio con gemelos encontró que el alcoholismo y la

dependencia a nicotina tienen factores genéticos en común, lo que explica porque los alcohólicos son frecuentemente adictos a la nicotina.

• Obtención de cepas de ratas con tendencia a la adicción.

Genes y alcoholismo


6



6

7. ALCOHOL: Consecuencias

El exceso de NADH citosólico producido, estimula los sistemas de transportadoresmitocondriales encargados de reducirlo ese exceso. El resultado es un incremento de la cadena respiratoria.


7

ALCOHOL: Consecuencias

Efectos endocrinos del alcoholEfectos endocrinos del alcohol

secreción de ACTH en la hipófisis anterior

pero baja vasopresina posterior

hormonas esteroideascorteza suprarrenal

metabolismo hepático

diuresis

de la concentración de testosterona de la concentración de estrógenos

Hipertensiónarterial

Impotencia Atrofia testicular Ginecomastia

liberación de CRH ensistema límbico


7


Efectos endocrinos del alcoholEfectos endocrinos del alcohol


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Impotencia Atrofia testicular Ginecomastia

Etanol

(Nicotina) y etanolfavorecen laimpotencia

Etanol

Acetaldehido

Ácido acético

Acetil CoA

Ciclo de Krebs

CO2

+

H2O

NAD

NADH

NAD

NADHAlDH

ADH

En estas reacciones aumenta mucho la concentración de la forma reducida de dinucleótido de nicotinamida adenina (NADH), a expensas de dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD). El acetato a su vez se metaboliza a acetil CoA, pero esto entraña la conversión de adenosintrifosfato (ATP) en adenosinmonofosfato (AMP). Muchos cambios consecutivos al consumo de alcohol, como la mayor producción de lactato y ácidos grasos, la probable disminución del metabolismo del ciclo del ácido cítrico hepático y la menor oxidación de los ácidos grasos, son consecuencia directa de la mayor relación NADH/NAD producida por la oxidación del alcohol.



7



7


Las consecuencias:

Gran cantidad de NADH en la mitocondria

Piruvato Lactato

Acetoacetato -hidroxibutirato


7

EFECTOS METABOLICOS

Metabolismo de los glúcidos.

La oxidación del etanol en el hígado engendra la producción de grandes cantidades de NADH y el aumento del cociente NADH/NAD y subsiguientemente los de piruvato/lactato y malato/oxalacetato para regenerar el NAD.

Así, se bloquea la vía normal de la gluconeogénesis a partir del piruvato, disminuyendo la producción de glucosa hepática.

La hipoglucemia esta favorecida por la desnutrición, el ayuno prolongado y la existencia de lesiones hepáticas. De hecho es una complicación de la intoxicación subaguda de los etílicos crónicos.

ALCOHOL: Aspectos metabólicos 7

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ALCOHOL: Efectos


Si existe suficiente depósito de glucógeno hepáticoHiperglucemiaSi las reservas glicogénicas están agotadas HipoglucemiaSi existe suficiente depósito de glucógeno hepáticoHiperglucemiaSi las reservas glicogénicas están agotadas Hipoglucemia

Hidratos de carbono:

Complicación más importantede la intoxicación etílica aguda

Fatal en el 10% de los casos

La alta relación NADH/NAD:•Inhibe piruvato deshidrogenasa•Inhibe glicolisis•Inhibe gluconeogénesis

7

]A TA _ÉétÇÉ

ALCOHOL: Efectos


METABOLISMO DE LÍPIDOS:

Mantiene e incrementa el contenido plasmático de lípidos (triglicéridos)

Hipertrigliceridemia

La alta relación NADH/NAD:

•Inhibe ciclo del citrato y favorece cetogénesis•Inhibe la oxidación de ácidos grasos

7

Metabolismo de los lípidos

Se produce por distintas vías

El aumento del cociente NADH/NAD y la inhibición del ciclo de Krebs estimula la síntesis de ácidos grasos. También se aumenta la síntesis de triglicéridos.

Disminución de la oxidación de los ácidos grasos libres: cetonemia y cetonuria.

ALCOHOL: efectos

]A TA _ÉétÇÉ

ALCOHOL: Efectos


METABOLISMO NITROGENADO:

• de la tasa de aa aromáticos Hipoproteinemia• Hiperuricemia

Crisis gotosasCrisis gotosas

Los efectos globales son:

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Efectos sobre las proteínas

Disminución de la absorción de aminoácidos.

Disminución de la síntesis de albúmina

Disminución de la síntesis de Transferrina

Disminución de la síntesis del Complemento

Aumento de la síntesis de lipoproteínas (hiperlipemia).

5. ALCOHOL: Efectos 7

Resumen de efectos

• Disminución de la eliminación de ácido úrico.• Disminución del ciclo de Krebs• Disminución de la sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos.• Aumento de la producción de ácido láctico.• Aumento de la producción de ácido úrico• Aumento del consumo de Oxigeno• Aumento de cuerpos cetónicos• Aumento de catecolaminas• Aumento de la fragilidad de la membrana del hematíe (hemólisis)• Aumento del catabolismo de la testosterona (feminización)


MECANISMO DE ACCIÓN

• Puede modificar la estructura física de las membranas, así como su composición química de una forma reversible.

• Al interactuar con la bicapa lipídica afecta al funcionamiento de determinas enzimas, con la bomba Na-K o bien de los receptores de los neurotransmisores y el contenido de calcio intracelular y de la membrana.

• El alcohol lesiona la célula por precipitación y deshidratación del protoplasma.

5. ALCOHOL: Nivel celular 7

• El sistema nervioso central es el órgano más afectado por el alcohol que cualquier otro sistema del organismo, siendo depresor primario y continuo del SNC. Sus efectos son una consecuencia directa de su acción sobre las membranas celulares y sobre los neurotransmisores.

• La acetilcolina cerebral, así como las aminas biógenas (dopamina, noradrenalina, serotonina) aumentan inicialmente su liberación lo cual explicaría el efecto estimulante inicial sobre la actividad psicomotriz para pasar después a una fase de depresión.

• El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es un potente inhibidor del SNC y está aumentado en casos de etilismo agudo.

5. ALCOHOL: Nivel celular 7

• También el alcohol es capaz de aumentar la afinidad del GABA por su receptor responsable del efecto depresor.

• Puede ser que el alcohol también influya en el enlace entre los opióides endógenos (encefalinas y endorfinas) con sus receptores y sobre las aminoácidos estimulantes (aspartato y glutamato).

• Los resultados finales en líneas generales serían estimulación inicial a pequeñas dosis e inhibición a grandes dosis.


]A TA _ÉétÇÉ



Los daños del alcohol

7

]A TA _ÉétÇÉ



Intoxicación etílicaDepresión SNCDepresión del control inhibitorioVasodilatación, acaloramiento, rubor,

bochorno, sonrojo, piel enrojecidaBrotes emocionalesMemoria y concentración disminuidasJuicios poco fundamentadosReflejos disminuidosDisminución de la potencia sexual

Efectos agudos EVIDENTESAlcoholismo, cáncer (oral, esófago, hígado), efectos fetales

ALCOHOLISMOCirrosis hepática, pérdida de apetito, razonamientos erráticos

NEUROLÓGICOSNeuropatías, encefalopatías, síndrome de Wernick-Korsakov, deterioros psicoorgánicos (memoria, abstracción, etc), trastornos psicóticos (alucinosis…) y afectivos (crisis depresivas, de ansiedad, etc)

SOCIALESMenor rendimiento y productividad, mayorcosto social

Consumo crónico

7

Los estudios que relacionan la alcoholemia con la clínica de la embriaguez son poco exactos, destacándose la amplia variabilidad individual en la tolerancia a las diferentes dosis de alcohol. La relación entre la concentración plasmática de alcohol y las manifestaciones clínicas es orientativa.

ALCOHOLEMIAg/l CLINICA

<0,5 g/l

Logorrea, inyección conjuntival, locuacidad.Se afecta el control motor fino, en las etapas iniciales hayeuforia, deterioro de la facultad crítica, deterioro leve de lasfunciones cognitivas y perdida de habilidades motoras

0,5-1 g /lDeterioro moderado de las funciones cognitivas, dificultadpara grandes habilidades motoras, hay riesgo deaccidentes de tráfico.

1-3 g/lAparece ataxia, disartria, diplopia, nistagmus, deterioromental y físico, agresividad, excesiva euforia. Taquicardia,taquipnea, trastornos vasomotores. Nauseas, vómitos,

3-5 g/l

Coma sin signos de focalidad, hipotermia, hipotonía,midriasis bilateral poco reactiva, abolición de reflejososteotendinosos, bradicardia, hipotensión y depresiónrespiratoria

> 5 g/l Muerte

Depresor del sistema nervioso central.

En las fases iniciales tiene un efecto estimulante, con la aparición de un menor autocontrol, mayor fluidez verbal e ideación, sensación de bienestar, risa fácil y desinhibición.

Después aparecen los efectos típicamente sedantes con una reducción de la capacidad ideativa y asociativa, torpeza motora, dificultad al andar (ataxia) y desequilibrio, pérdida reflejos, sedación, disminución del rendimiento psicomotor y de la habilidad de conducir vehículos o manejar maquinaria

Efectos agudos del alcohol.

ALCOHOL: Alcoholismo 7

Otros efectos son una vasodilatación cutánea que produce pérdida de calor, aumento de la secreción salivar y gástrica e incremento de la diuresis (al inhibir la hormona antidiurética).

Los casos más graves de intoxicación determinan pérdida de conciencia, coma e incluso, muerte por depresión cardiorrespiratoria.


Efectos agudos del alcohol.

7

]A TA _ÉétÇÉ



Complicaciones digestivas: Hipertrofia parotídea, Reflujo gastroesofágico, Gastritis alcohólica Aguda, Gastritis alcohólica crónica, Síndromes diarreicos y de malabsorción, Pancreatitis alcohólica

Complicaciones hepáticas: Hepatitis alcohólica aguda, Esteatosis (hígado graso), Cirrosis (10-20% alcohólicos crónicos).

Complicaciones cardiovasculares: VASOS: Vasodilatación a nivel cutáneo (enrojecimiento de la cara) y pérdida de calor, Disminución de la resistencia cerebrovascular y de la captación de O2.

Corazón: Miocardiopatía alcohólica, taquicardia, aumento der la tensión diferencial, disminución de resistencia periférica.Trastornos del ritmo, Hipertensión arterial, Arterioesclerosis

Alcoholismo crónico

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Aparecen después de una intoxicación aguda importante. Se caracteriza por una lesión inflamatoria con infiltración del

hígado por leucocitos, necrosis hepatocelular y balonización de células.

La clínica es muy variable, existen formas asintomáticas y formas muy agudas que pueden abocar en una insuficiencia hepática letal.

Los signos clínicos simulan a los de las hepatitis virales o tóxicas: anorexia nauseas, malestar general, dolores abdominales, enflaquecimiento.

Puede haber fiebre en la mitad de los casos.


Hepatitis aguda alcohólica

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]A TA _ÉétÇÉ



Complicaciones hematopoyéticas: Anemias hemolíticas, Anemias megaloblásticas, Anemias carenciales hipocrómicas, Leucopenia asociada a alcoholismo crónico, Disminución de lacapacidad de migración de los leucocitos, Leucocitosis asociadaa hepatitis alcohólica aguda


Complicaciones musculares: Miopatía alcohólica aguda,Miopatía alcohólica crónica

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]A TA _ÉétÇÉ




7


Alcohol y embarazos: Síndrome alcohólico fetal

APARIENCIACara planaPtosis palpebralBlefarofimosisCortedad nasalSurcos nasolabialesMandíbula hipoplásicaLabio superior hipoplásicoPaladar muy arqueado o hendidoOrejas retraídas hacia detrás

El alcohol atraviesa muy fácilmente la placenta y alcanza al fetoEl feto no metaboliza bien el etanol

VâÜáÉ ECDCBDDfxÅ|ÇtÜ|É Dœ`xw|v|Çt]A TA _ÉétÇÉ

DATOS•Prevalencia: 1-3 % de recién nacidos vivos•7000-36000 anuales en USA•La forma más evitable de mal desarrollo del SNC

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Alcohol y embarazos: Síndrome alcohólico fetal

CONSECUENCIASRetraso en el crecimientoMicrocefaliaHiperactividadHipotonía muscularPliegues palmares anómalosHipoplasia de las falanges terminalesClinodactilia VCampodactiliaHipoplasia de las uñas y del V dedo del piéHoyuelo sacro

PATOLOGÍASLuxación de caderasAnomalías cardíacasAnomalías genitalesMalformaciones genitourinarias

VâÜáÉ ECDCBDDfxÅ|ÇtÜ|É Dœ`xw|v|Çt]A TA _ÉétÇÉ

7

]A TA _ÉétÇÉ

5. ALCOHOLy cancer


Estrés oxidativo, malignización

Los Radicales libres pueden afectar también al DNA.

Estos procesos explican la relación entre alcoholismo y algunos tipos de cáncer, como los de boca, tráquea esófago e hígado.

La inducción de CYP2E oxida el retinol a ácido retinoico, un agente carcinógeno epitelial

7

]A TA _ÉétÇÉ

ALCOHOL: Alcohol y barbituratos


Son drogas que actúan como sedantes en el SNC y, por virtud, producen un amplio esquema de efectos desde sedación suave hasta anestésica.En la respiración mitocondrial inhiben la transferencia de electrones del NADH al complejo I

La relación entre alcohol y barbituratos es doble y puede conducira una trampa mortal….

]A TA _ÉétÇÉ

ALCOHOL: Alcohol y barbituratos (o parecidos)

El etanol inhibe el metabolismo de los barbitúricos (hidroxilasas hepáticas microsomales) prolongando el tiempo que éstos permaneces en el cuerpo de modo efectivo , lo que produce una mayor depresión del SNC

Ebrio: un gran incremento del efecto sedante de los

barbituratos

Cort

o p

lazo

Alcohol y anfetaminas

Alcohol y Propofol(sedante sobre Receptor GABA)

??

Alcohol y codeína

]A TA _ÉétÇÉ

ALCOHOL: Alcohol y barbituratos (o parecidos)


A largo plazo el etanol induce una mayor producción de las hidroxilasas

hepáticas

Sobrio: una gran disminución del efecto

sedante de los barbituratos

Crisis: Necesita altas dosis barbituratos. Bebe gran cantidad de alcohol, y se inhibe su catabolismo.

Larg

o

pla

zo

Depresión del SNC….muerte

Whitney Houston: Alcohol y Xanax(Alprazolan, Benzodiazepina)

Amy Winehouse

Transición a la adicción. Del paraíso al infierno

ALCOHOL: Adicción

]A TA _ÉétÇÉ VâÜáÉ ECDCBDDfxÅ|ÇtÜ|É Dœ`xw|v|Çt

118

1. VTA

2. NAC

Reforzamiento del circuito límbico-extrapiramidal por drogas psicoestimulantes. 1. La estimulación de la liberación en el circuito de DA

conecta el VTA con el NAC, el putamen caudato y el cortex frontal.

2. El NAC es regulado por fibras aferentes límbicas de amígdalas e hipocampo y otras del cortex frontal, y del tálamo dorsomedio.

3. Las fibras eferentes que parten del NAC hacia el pálido ventral y la sustancia negra, que son componentes del sistema motórico extrapiramidal, median la respuesta conductual del animal.

Modelo de cerebro de rata.

3

Circuito de reforzamiento por dopamina (auto-estimulación)

119

El etanol aumenta la liberación de DA en la vía límbica, lo que se llama “gratificación farmacológica”1. El etanol tiene acciones excitatorias directas sobre las neuronas

dopaminérgicas del AVT 2. El etanol parece liberar DA del AVT y NAC por interacciones con varios

receptores de neurotransmisores, entre otros GABA-A y NMDA.




Acción del etanol en la liberación de Dopamina

Núcleo ACcumbens (NAC)Área Ventral Tegmental (AVT)

Control

Etanol +

Dopamina

+

DopaminaControl

EtanolCircuito

• Nigro-estriatal: S.N a estriado dorsal (caudado-putamen)

• Meso-límbico: VTA a estriado ventral y al sist. lìmbico (n. Accumbens, AMY, hipocampo).

• Meso-limbo-cortical o Meso-cortical: VTA a la corteza

• Túbero- Infundibular: Hipotálamo

ALCOHOL: Adicción

Sistema dopaminérgico

Aferentes Glutamatérgicosal N. Accumbens

Prefrontal Cortex

Basolateral Amygdala

Hippocampus

Nucleus accumbens


Auto-administración de drogas

ALCOHOL: Adicción


ESTRUCTURAS FUNDAMENTALES DEL SISTEMA DE RECOMPENSA

ACCIÓN DE LAS DROGAS DE ABUSO

125

Receptor NMDA de Glu, Canal Ca2+ y Etanol

El NMDA es un tipo de Receptor de Glutámico, muy distribuido en cerebro y cerebelo, excitatorio de la NT que se abre y actúa como canal de cationes (Calcio y otros) que producen despolarización de la membrana neuronal.

El etanol inhibe la acción del Glu en estos receptores. Así, el etanol actúa sobre el canal impidiendo la transmisión de señales, lo que deprime el SNC.

En ese sentido, el alcohol puede ser un neuroprotector de la excitotoxicidad derivada de una liberación excesiva de Glu (abajo).

126







Acción del etanol en la liberación de Dopamina

Núcleo ACcumbens (NAC)Área Ventral Tegmental (AVT)

Control

Etanol +

Dopamina

+

DopaminaControl

EtanolCircuito

127

Receptor GABA-A, Canal Cl- y EtanolReceptor GABA-A, Canal Cl- y Etanol

El GABA es un NT inhibitorio por unión a receptores que abren el canal de Cloruro y producen hiperpolarización de la membrana neuronal, anulando la producción de señales excitatorias.

Las benzodiazepinas y otros simulan los efectos del GABA sobre Receptores A.

En el mismo sentido, el etanol actúa sobre el canal haciendo más eficaz la entrada de cloruro, lo que deprime el SNC.

GABA-A

GABA-A

Cl-

benzodiacepinasmembrana

membrana

alcohol

benzodiacepinasCl-

Representaciones del Receptor GABA-A y el Canal de Cloruro

Representaciones del Receptor GABA-A y el Canal de Cloruro

Los 3 “anillos de afinidad”del Receptor1º Anillo GABA: El fisiológico, el más afín2º Anillo BDZ: El afectado por las benzodiazepinas (valium y otras).3º Anillo: El menos afín, pero sensible a altas dosis de barbitúricos o etanol

130

AUMENTO DE LAS RESPUESTAS DE RECEPTORESSINÁPTICOS MEDIADAS POR EL ETANOL

Flunitrazepam

Pentobarbital

Etanol

Las respuestas del Receptor GABAA de hipocampo de rata aumentan en magnitud y duración por:

1. Flunitrazepam (unabenzodiazepina).

2. Pentobarbital (un barbitúrico).

3. Etanol.

Y las 3 drogas tienen efectosfarmacológicos similares: sedación y depresión del SNC

Las respuestas del Receptor GABAA de hipocampo de rata aumentan en magnitud y duración por:

1. Flunitrazepam (unabenzodiazepina).

2. Pentobarbital (un barbitúrico).

3. Etanol.

Y las 3 drogas tienen efectosfarmacológicos similares: sedación y depresión del SNC

NEUROANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL “SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL” EN EL ABUSO DE

SUSTANCIAS

132

ALCOHOL, GABA-A, NMDA y LIBERACIÓN de DOPAMINA

El etanol (5-100 mm) inhibe las corrientes iónicas en neuronas del hipocampo de rata. Los episodios de perdida de memoria transitoria que hay en la intoxicación aguda podrían estar relacionadas con la inhibición de los receptores NMDA del hipocampo.

Sin conocer los mecanismos con exactitud, el efecto del etanol sobre esos receptores y otros esta detrás de la liberación de DA que tiene lugar desde AVT al NAC y que es la base de la gratificación farmacológica.

133

Mecanismos de acción del etanol en SNC

1. Las hipótesis clásicas sugieren que el etanol tiene acciones muy generalizadas y no específicas en muchos sistemas neuronales, especialmente las vías dopaminérgicas.

2. A concentraciones incluso subtóxicas, el etanol ejerce acciones sobre numerosas proteínas de membrana, sobre la afinidad de receptores por sus ligandos y sobre la permeabilidad celular.

3. Algunos tipos de receptores postsinápticos y de canales iónicos activados por ligando, entre los que se encuentran el receptor de GABA-A y el NMDA, parecen ser dianas regulables por el etanol.

4. Se necesitan desarrollar nuevas estrategias experimentales y un mejor conocimiento de la función cerebral para determinar qué acciones del etanol son más relevantes para efectos conductuales específicos.

1. Las hipótesis clásicas sugieren que el etanol tiene acciones muy generalizadas y no específicas en muchos sistemas neuronales, especialmente las vías dopaminérgicas.

2. A concentraciones incluso subtóxicas, el etanol ejerce acciones sobre numerosas proteínas de membrana, sobre la afinidad de receptores por sus ligandos y sobre la permeabilidad celular.

3. Algunos tipos de receptores postsinápticos y de canales iónicos activados por ligando, entre los que se encuentran el receptor de GABA-A y el NMDA, parecen ser dianas regulables por el etanol.

4. Se necesitan desarrollar nuevas estrategias experimentales y un mejor conocimiento de la función cerebral para determinar qué acciones del etanol son más relevantes para efectos conductuales específicos.

Limbic Cortex Glutamate

Learned Associations

Dopamine inducing behavioral and neural plasticity

Basal Ganglia GABA

Behavioral Engagement

Social Exploration

Limbic Cortex Glutamate

Learned Associations

Dopamine inducing behavioral and neural plasticity

Basal Ganglia GABA

Behavioral Engagement

Paranoia Craving

ACUTE ADDICTED

Efecto de la administraciòn aguda versus crónica de drogas

ALCOHOL: Adicción


Tratamiento biológico del abuso de drogas

• Substitución de Agonistas– Substituir con drogas similar pero más seguras – Ejemplos: metadona y parches de nicotina

• Tratamiento con Antagonistas– Drogas que bloquean los efectos placenteros de

las drogas– Ejemplos: naltrexone para problemas con opio y

alcohol

ALCOHOL: Tratamiento


T R ATA M I E N T O

La intoxicación alcohólica aguda es una urgencia médica y puede ser letal. Las medidas terapéuticas iniciales se deben tomar antes de las exploraciones complementarias y al mismo tiempo que hacemos la valoración diagnóstica.

Si el paciente está en coma, con alteraciones del patrón respiratorio o hay acúmulo de secreciones, se procederá a la intubación.

Colocar en postura de seguridad en decúbito lateral para evitar aspiraciones por vómitos.

Generalmente el lavado gástrico no es necesario. Sólo se practicará si la ingestión es muy reciente o hay sospecha de ingestión de otros tóxicos que puedan retrasar el vaciado gástrico. previamente habrá que intubar para proteger la vía aérea.


En grados avanzados de la intoxicación se presentan estupor, confusión y/o coma y pueden aparecer las siguientes complicaciones:

1-Aspiración del contenido gástrico: neumonía e insuficiencia respiratoria grave con parada respiratoria y muerte.

2-Crisis convulsivas: Siempre que aparezcan debe descartarse un traumatismo craneoencefálico.

3-Hipotermia: por descenso de la temperatura corporal por debajo de 35º C. está favorecida por la primera fase de vasodilatación cutanea y sensación de calor, con aumento de las perdidas calóricas y también perdida de termostato central de la temperatura



El bloqueo de la ALDH previene que se metabolice el acetaldehído y ello provoca que su nivel plasmático suba 5-10 veces.



El Acetaldehído es el responsable de los efectos de “resaca", demodo que al ingerir alcohol bajo los efectos del disulfiram produceuna rápida e intensa resaca, desde 5-10 minutos tras la ingestióndel alcohol hasta un período que varía entre 30 minutos y variashoras, que predispone a no ingerir alcohol.

El consumoo de disulfiram debe estar muy vigilado médicamente:se elimina lentamente (2 semanas). Una resaca bajo sus efectos enpacientes con problemas cardíacos o hepáticos puede ser mortal.

No es una cura. El paciente debe tener voluntad de dejar el alcoholy apoyarse en otras terapias

La mezcla con antidepresivos o estimulantes causa efectos gravesal modificar el metabolismo de los neurotransmisoresdopaminérgicos.

Síndrome de abstinencia

Existe un amplio espectro de las manifestaciones tras la retirada del consumo crónico de alcohol: desde cuadros de ansiedad y temblor con más o menos problemas cognitivos hasta el delirium tremens.

Generalmente sobrevienen a las 12-72 horas de la última bebida, pero también pueden aparecer hasta después de haber transcurrido el 7-10 días.

Es consecuencia de las modificaciones de las membranas celulares: hay hiperactividad catecolaminérgica e hipoactividad del sistema GABA, por eso su tratamiento se hace con inhibidores de los primeros (betabloqueantes, clonidina) y estimulantes de los segundos (benzodiacepinas).

ALCOHOL: Adicción

Se caracteriza por una 1ª fase de sudores nocturno o matinales seguidos de temblores e incluso mioclonias.

A veces nauseas, vómitos y diarreas, necesidad imperiosa de beber, agitación, hipertonía, hiperrreflexia, irritabilidad, ansiedad, insomnio, calambres, tendencia depresiva.

Suele evolucionar favorablemente en 2-3 días.

En casos más graves hay signos neuropsiquiátricos con cefaleas, hipertonía extrapiramidal, desorientación temporoespacial, confusión, alucinaciones visuales (chinches, serpientes,) auditivas y táctiles, así como taquicardia e hipertensión arterial moderada.

ALCOHOL: Adicción

Puede abocar en un delirium tremens: cuadro florido de alucinaciones, sobretodo zoonopsias, agitación incesante, deshidratación, gran hipercatabolismo con un balance nitrogenado muy negativo, hipertermia, diaforesis, alteraciones electrolíticas (hipocaliemia, hipomagnesemia) y aparición de crisis convulsivas generalizadas.

Este cuadro implica mayor gravedad y una mortalidad del 10%, casi siempre debida a infecciones (generalmente por broncoaspiraciones), perdida de líquidos y electrólitos, colapso circulatorio e iatrogenia en un intento de controlar la agitación y las convulsiones.

ALCOHOL: Adicción

4-Otras complicaciones:

Trastornos del ritmo cardiaco: sobre todo arritmias ventriculares y supraventriculares.

Hipoglucemia: frecuente en jóvenes.

Gastritis aguda o síndrome de Mallory-Weiss por los vómitos.

Rabdomiolisis: al quedar el paciente inconsciente en la misma posición, se produce daño y destrucción de las fibras musculares por aplastamiento, y por la toxicidad directa del alcohol sobre el músculo estriado.Hiponatremia: típica del consumo de cerveza por la producción de poliuria osmótica con pérdida de iones sodio y cloro.

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