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ACCIN Y MECANISMO Ansioltico benzodiazepnico de accin corta. Acta incrementando la actividad del cido gamma-

aminobutrico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unin con el receptor GABA-rgico. Posee actividad hipntica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnsica, con actividad especfica en las crisis de angustia; adems tiene actividad antidepresiva. _______________________________________________________________________________ FARMACOCINTICA Va oral:

Absorcin: Su biodisponibilidad es al menos del 80% (tiempo empleado en alcanzar la concentracin mxima (Tmax) = 1-2 h). Las concentraciones en estado de equilibrio son de

18.3 a 100 ng/ml con dosis de 1.5 a 10 mg/da.

Distribucin: El grado de unin a protenas plasmticas es del 70-80%.

Eliminacin: Como otras benzodiacepinas parece que atraviesa la placenta y se excreta con la leche materna. Es metabolizado en el hgado, dando lugar a alfa-hidroxialprazolam (con actividad pero con contribucin escasa en la accin farmacolgica) y benzofenona (inactivo).

La concentracin plasmtica de ambos metabolitos es muy baja y su semivida similar a la del alprazolam. El alprazolam se elimina con la orina, el 80% en forma metabolizada. Su semivida de eliminacin es de 12-15 h, en alcohlicos con insuficiencia heptica 19,7 h, en obesos (21.8 h).

_______________________________________________________________________________ INDICACIONES

[ANSIEDAD]: tratamiento de trastornos de ansiedad generalizada.

[ANGUSTIA CON AGORAFOBIA] o [ANGUSTIA SIN AGORAFOBIA]: tratamiento. Las

benzodiacepinas slo estn indicadas para el tratamiento de un trastorno intenso, que limita la activadad del paciente o le somete a una situacin de estrs importante.

_______________________________________________________________________________ POSOLOGA Adultos, oral (40 gotas=1 mg de alprazolam):

[Ansiedad]: Dosis inicial, 1 mg/da en una, dos o tres dosis. pudiendo incrementarse la dosis

diaria en 1 mg cada 3-4 das, en funcin de la respuesta clnica, hasta 4 mg/da (rango de dosis 0,5-4 mg, en una o dos dosis).

Ancianos, pacientes debilitados o en insuficiencia renal o heptica: dosis inicial, 0.5 a 1 mg/da en una o dos dosis (rango de dosis, 0.5 a 1 mg/da. Puede incrementarse gradualmente la dosis segn necesidad y tolerancia).

[Angustia con agorafobia], [angustia sin agorafobia]: inicialmente, 0,5-1 mg al acostarse

0,5 mg/12 h; mantenimiento: 5-6 mg, en una o dos dosis. Los incrementos de dosis no sern superiores a 1 mg al da cada 3-4 das. Excepcionalmente se han administrado hasta 10 mg/da.

Duracin del tratamiento: el tratamiento deber ser lo ms corto posible, generalmente, no debe ser superior a 8-12 semanas, incluyendo el periodo de supresin del medicamento. En algunos casos puede necesitarse una extensin del tratamiento previa evaluacin del estado del paciente. El tratamiento de trastornos por angustia tiene una duracin global de 6

meses.

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Suspensin del tratamiento: En pacientes tratados durante dos o ms semanas de forma

ininterrumpida, la suspensin del tratamiento deber realizarse de forma gradual. Se recomienda que las disminuciones diarias de la dosis no excedan de 0,5 mg cada 3 das. Sin embargo, algunos pacientes pueden precisar una reduccin ms lenta. Observar que, a menudo, cuando se suprime la terapia en trastornos por angustia, los sntomas asociados con la recurrencia de la crisis de angustia se asemejan a los de la supresin.

_______________________________________________________________________________ CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

[ALERGIA A benzodiacepinaS].

[MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiacepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.

[INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresin respiratoria.

[GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinrgico de la benzodiacepina puede aumentar la presin intraocular y agravar la enfermedad.

[APNEA DEL SUEO] : existe peligro de exacerbacin.

[INSUFICIENCIA HEPATICA] severa, debido al riesgo asociado de encefalopata.

[INTOXICACION ETILICA AGUDA], [COMA] o [SINCOPE]: debido a la depresin aditiva sobre el sistema nervioso central.

Historial de [DROGODEPENDENCIA]: el uso prolongado o dosis elevadas de

benzodiacepinas puede producir dependencia psquica o fsica.

[INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por va renal, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional renal.

[PORFIRIA]: su metabolizacin heptica puede potenciar la sntesis de determinadas

enzimas como la ALA (cido delta-aminolevulnico) sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbacin de la enfermedad.

[REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposicin prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.

Tolerancia: Despus de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un

cierto grado de prdida de eficacia con respecto a los efectos hipnticos.

[DEPENDENCIA]: El tratamiento con benzodiacepinas puede provocar el desarrollo de dependencia fsica y psquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duracin del tratamiento y es tambin mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia fsica, la finalizacin brusca del tratamiento puede acompaarse de sntomas de retirada, tales como

cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensin, intranquilidad, confusin e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes sntomas: despersonalizacin, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto fsico, alucinaciones o convulsiones.

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[Insomnio] de rebote y ansiedad: Dado que la probabilidad de aparicin de un fenmeno de

retirada/rebote es mayor despus de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresin definitiva.

[AMNESIA]: Las benzodiacepinas pueden inducir una amnesia antergrada. Este hecho ocurre ms frecuentemente transcurridas varias horas tras la administracin del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberan asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.

Reacciones psiquitricas y paradjicas: Las benzodiacepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitacin, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deber suspender el tratamiento. Estas reacciones son ms frecuentes en nios y ancianos.

[PSICOSIS]: Las benzodiacepinas no estn recomendadas para el tratamiento de primera

lnea de la enfermedad psictica. Adems existe el peligro de aparicin de reacciones paradjicas.

Ansieda asociada a [DEPRESION]: Las benzodiacepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresin, se han observado episodios de mana e hipomana con riesgo de suicidio.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: La capacidad para conducir

vehculos o utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedacin, amnesia, dificultad en la concentracin y deterioro de la funcin muscular que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento. Adems, los periodos de sueo insuficientes pueden incrementar el deterioro del estado de alerta.

_______________________________________________________________________________ INTERACCIONES E INTERFERENCIAS ANALTICAS El alprazolam es metabolizado ampliamente en el hgado, por lo que puede interaccionar con frmacos que utilicen sus mismos sistemas enzimticos. As, los frmacos que sean capaces de inhibir el metabolismo heptico de alprazolam, pueden ocasionar un aumento de los niveles plasmticos de la benzodiacepina, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad. Existen

datos clnicos de esta interaccin con los siguientes frmacos:

Anticonceptivos orales, cimetidina, dextropropoxifeno, eritromicina, fluoxetina, fluvoxamina, ketoconazol, nefazodona, ritonavir. Existen datos clnicos de interacciones con otros mecanismos:

Carbamazepina: disminucin de los niveles plasmticos (80%) de alprazolam, con inhibicin

de su efecto, por posible induccin de su metabolismo heptico.

Digoxina: disminucin del aclaramiento de digoxina, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad, por posible aumento de su unin a protenas plasmticas.

Sales de litio (carbonato de litio): disminucin del aclaramiento (12%) y aumento del rea

bajo la curva de la sal de litio, con posible potenciacin de su toxicidad, debido a su estrecho margen teraputico, por posible aumento de la absorcin oral del litio.

Tabaco: hay algn estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento de alprazolam, por posible induccin de su metabolismo heptico, debido a los hidrocarburos

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policclicos presentes en el tabaco, pudiendo ser necesario un ajuste de la posologa en fumadores.

Teofilina: disminucin de los niveles plasmticos de alprazolam, con posible inhibicin de su efecto, por posible induccin de su metabolismo heptico.

Valproico, cido: hay estudios con otras benzodiacepinas (clobazam, clonazepam, lorazepam) en los que se ha registrado potenciacin de la toxicidad de la benzodiacepina,

por potenciacin de la depresin del sistema nervioso central y posible inhibicin de su metabolismo.

El alprazolam puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analticas: - Sangre: reduccin (biolgica) de adrenalina. _______________________________________________________________________________ EFECTOS ADVERSOS Los efectos adversos de alprazolam son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El perfil toxicolgico de este frmaco es similar al del resto de benzodiacepinas ansiolticas. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongacin de la accin farmacolgica y afectan principalmente al sistema nervioso central. El 50% de los pacientes experimenta somnolencia transitoria, durante los primeros das de tratamiento. Raramente los pacientes tratados

con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas ms caractersticas son:

Frecuentemente: somnolencia, confusin y ataxia, especialmente en ancianos y debilitados; si persisten estos sntomas se debe reducir la dosis.

Ocasionalemente: mareos, sedacin, cefalea, depresin, desorientacin, disfasia o disartria,

reduccin de la concentracin, temblor, cambios en la lbido, incontinencia urinaria, retencin urinaria, nuseas, vmitos, diarrea, estreimiento, sequedad de boca, hipersalivacin, dolor epigstrico.

Excepcionalmente: hepatitis, ictericia, dermatitis, urticaria, prurito, leucopenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia antergrada, excitacin paradjica, psicosis, alteraciones de la visin, diplopia, nistagmo, alteraciones de la audicin.

Raramente: depresin respiratoria, hipotensin, hipertensin, bradicardia, taquicardia, palpitaciones, episodios de mana e hipomana.

_______________________________________________________________________________ ADVERTENCIAS ESPECIALES Con el uso prolongado se desarrolla dependencia. La interrupcin brusca de un tratamiento a dosis usuales puede ocasionar un sndrome de abstinencia (ansiedad, agitacin, agresividad, insomnio, temblor, espasmo muscular). Si el tratamiento es con dosis elevadas, el sndrome de abstinencia puede ser grave (delirio y convulsiones). No se interrumpir el tratamiento bruscamente, ni se modificarn las dosis, sin consultar con el mdico (la interrupcin se har gradualmente). Advertir al

paciente de la posibilidad de amnesia antergrada (olvido de acontecimientos prximos).