ALTA TECNOLOGÍA: DE LA TRANSICIÓN TECNOLÓGICA

A LA TRANSICIÓN CLÍNICA.

OLIGOMETÁSTASIS

Dr. Antonio J. Conde MorenoCHP Castellón

I. Halsted 1907: Ca. de mama siempre se disemina víalinfática locorregional la enfermedad se puedecurar si se dx en un estadío precoz.

II. Hellman 1994: Ca. de mama siempre metastatizaaparecen tan precozmente, que las terapias localesson menos importantes que el microambientetumoral o terapias sistémicas.

I. Fisher 1980, Hellman 2005: “Spectrum hypothesis” rango entre enf. local y la enf. diseminada en elmomento del diagnóstico.

Halsted WS. I. The results of radical operations for the cure of carcinoma of the breast. Ann Surg 1907; 46: 1–19.Hellman S. Karnofsky Memorial Lecture. Natural history of small breast cancers. J Clin Oncol 1994; 12: 2229–34.Fisher B. Laboratory and clinical research in breast cancer—a personal adventure: the David A. Karnofsky memorial lecture.Cancer Res 1980; 40: 3863–74.Hellman S, Weichselbaum RR. Importance of local control in an era of systemic therapy. Nat Clin Pract Oncol 2005; 2: 60–61.

• Ninguna de ellas se ha testado con ensayos clínicosaleatorizados.

• Todas han influido en nuestra práctica clínica.

• Ninguna describe la progresión del cáncer a nivelbiológico. T. Progresión: Acúmulo de mutaciones somáticas adquiridas y

reordenamientos cromosómicos, que se sumaban gradualmentedurante un largo periodo de tiempo ( años…).

• Ninguna de ellas se ha testado con ensayos clínicosaleatorizados.

• Todas han influido en nuestra práctica clínica.

• Ninguna describe la progresión del cáncer a nivelbiológico. T. Progresión: Acúmulo de mutaciones somáticas adquiridas y

reordenamientos cromosómicos, que se sumaban gradualmentedurante un largo periodo de tiempo ( años…).

Fenotipo metastásico: adhesión celular alterada, intravasación,supervivencia en la circulación …

Sin embargo, algunos tumores primarios tienen una inadecuadacapacidad en uno o en varios de estos mecanismos : latenciatumoral.

El estado del huesped influye en el desarrollo tumoral.

Distintos enfermos, distintas enfermedades.

• Mutaciones clave disparan cambios moleculares catrastróficos causando el cáncer. • Ocurriría como mínimo 2–3% de todos los tumores, >25% t. óseos…

Chromothripsis (Stephens 2011): cientos de reajustes genómicos ocurren en un evento celular aislado, y es improbable que ocurran de una manera acumulada y aleatoria a lo largo del tiempo.

Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development. Cell 144, 27–40, January 7, 2011

Puede que un N˚ limitado de metástasis ocurran primero(oligometástasis) y luego otras aparezcan como siembras a partir de éstas tras conviertirse en genéticamente inestables.

Las metástasis surgen de una expansión clonal, los clones con ventajasselectivas dan lugar a metástasis

si estos clones son destruidos (p.e. con SBRT ) teóricamente podríamos reducir el potencial

metastásico.

Cambio de Paradigma

Thomas Kuhn paradigm shift

TENEMOS EVIDENCIA CLINICA QUE DENTRO DE LOS PACIENTES METASTASICOS HAY DISTINTAS EVOLUCIONES DE LA ENFERMEDAD

• Situación en la que un paciente presentaenfermedad a distancia en un número

limitado de regiones. • Tumor primario controlado o no.

• 1 o varias metástasis a distancia/recurrencias(gen. 1) en 1 o varios órganos (gen. 1).• Primario está controlado.

• 1 o varias met/rec. se pueden tratar con tratamiento local.

• No hay más met/rec. que las descritas.

Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995;13:8–10.Niibe Y , Hayakawa K Jpn. J. Clin. Oncol. 2010;40:107-111

Número – Localización –Histología - Sync/Metacrónicas

Y. Niibe, J.Y. Chang, H. Onishi, J. Salama, T. Hiraki, H. Yamashita.Pulmonary Medicine Volume 2013, Article ID 438236, 3 pages.

RADIOTERAPIA ABLATIVA

PALIATIVA

Host status (modified Karnofsky scale):-H0: normal activity; asymptomatic-H1: symptomatic; fully ambulatory-H2: symptomatic; in bed 50% of time-H3: symptomatic, in bed 50% of time, not bedridden-H4: 100% bedridden

Stage IV needs to be modified (similar to Hodgkin’s disease).-A. No systemic signs: minimal 5% weight loss, minimal lab abnormalities. -B. Systemic signs: 100% weight loss, cachexia, fevers nexplained, la abnormalities, i.e. altered lung function, abnormal liver enzymes, etc.

M:-MIC: circulating cancer cells persisting after surgery or radiation treatment of the primary tumor and regional nodes, 0.1 mm or 100 m M1MIC: micrometastases, 0.2 mm to 2.0 mm in size (200 m to 2000 m).-M1: a solitary metastasis in a single organ.-M2: oligometastases, designate number and limited to 1 organ (5 nod., 5 cm in total).

-M3: multiple metastases, lim. 1 organ site -M4: multiple metastases, multiple organs.

Serum molecular markers:S0: not detectable.S1: detectable, low level.S2: intermediate level.S3: high level.

Binomio edad/estado general.

Solitary Metastases: Illusion Versus Reality. Rubin et al. Semin Radiat Oncol 2006 16:120-130

1. Administrar verdaderas dosis ablativas por el límite de tolerancia de los tejidos sanos y el fraccionamiento.

Pero ahora las nuevas tecnologías los permiten.

2. La idenficicación de los verdaderos pac. Oligometástasicos.

PET> TAC y RMN: Permiten seleccionar a los pacientes.

3. Diferentes Cohortes de oligometastásicos.

• Oligomet. al diagnóstico: “Sync-Oligometastases”.

• Oligomet. tras tto. Citoreductor: “inducidas”.

• Oligomet. tras tto. Curativo locorregional: “de novo”.

Probablemente tendrán diferentes pronósticos y necesitarándiferentes enfoques terapeúticos.

MacDermed et al. A Rationale for the Targeted Treatment of Oligometastases With Radiotherapy. Journal of Surgical Oncology 2008;98:202–206

1. Largo intervalo entre el tto del 1˚ y la aparición de las metástasis.

2. Alto % de crecimiento tumoral de la met. respecto al 1˚. Withers y Lee: “A mayor tiempo de duplicación transcurrido entre la exéresis del 1˚ y la detección clínica de la metástasis “lider”, mayor probalilidad de que realmente se trate de una distribuciónOligometastásica.”

Withers HR, Lee SP. Modeling growth kinetics and statistical distribution of oligometastases. Semin Radiat Oncol 2006; 16: 111–19.

METÁSTASIS ENFERMEDAD INCURABLE

RADIOTERAPIA PALIATIVA

METÁSTASIS IN

P I

Determinado subgrupos de pacientes, los verdaderamente oligometastásicos, se pueden beneficiar de un tratamiento ablativo con altas dosis pudiendo

cambiar su pronóstico, y por tanto no recibir sólo un tto paliativo.

(SBRT-SABR-SRS)

“A strong recommendation can be made with low-quality evidence that radiosurgery should be considered over conventional fractionated

radiotherapy for the treatment of solid tumor spine metastases in the setting of oligometastatic disease and/or radioresistant histology in which no

relative contraindications exist.”

Gerszten PC, Mendel E, Yamada Y. Radiotherapy and radiosurgery for metastatic spine disease: What are the options, indications, and outcomes. Spine 34(22S):S78-92, 2009

• ALTAS DOSIS

• ALTA CONFORMACIÓN

• ALTA PRECISIÓN

SBRT

• Dosis única de 21-24Gy…90% Control local.

• Fraccionamiento de 800 a 950 cGy x 3.

Los avances en tecnología deben traducirse en avances e innovaciones en biología.

Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No. 4, pp. 1151–1157, 2011

413 patients

Histology3 Yr Local Control

Breast 98%

GI 98%

H&N 93%

Lung 98%

Melanoma 90%

Unknown 91%

Prostate 98%

Renal 89%

Sarcoma 96%

Thyroid 92%

Dr.Yamada MSKCC. Castellón 2012

RADIATION KILLS CELLS Primary Loss of reproductive ability caused by double strand breaks (DSB) in DNA 5Rs

1. Repair of sublethal cellular damage.2. Repopulation of cells after radiation.3. Redistribution of cells within the cell cycle4. Reoxygenation of the surviving cells.5. Radiosensitivity (intrinsic).

These 5 factors can work in opposite directions depending on the particular tumor and the way in which the radiation is delivered

a) 0-5 Gy is dominated by oxic cells.b) 5- 12 Gy is dominated by hypoxic cells.c) > 12 Gy, it is suggested that indirect cell death due to vascular damage can enhance total cell kill.

Tumor Hypoxia Is Likely to Be More Important for SRS/SBRT Than for Conventional Fractionation: Same BED: if n Fx expected tumor cell survival The worst situation is with a single dose, which gives a survival of approximately 10-2 compared with 10-5 with 30 daily fractions.

Clinical and Developmental Immunology 2011, Article ID 439752, doi10.1155/2011/439752

SABR can induce cellular expression of MHC I, adhesion molecules, costimulatory molecules, heat shock proteins, inflammatory mediators, immunomodulatory cytokines, and death receptors to enhance antitumor immune responses.

LT-CD8+

Ipilimumabaumentalaac vacióndelinfosT

T-Cell Remains ActiveT-Cell Inactivation

T-Cell Activation

Ipilimumab

APC

CTLA-4

T cell

APC

T cellresting T cell

APC

B7

CD28TCR

HLA

CTLA-4

CTLA-4

KormanAJ,etal.AdvImmunol.2006;90:297-339

Acan moduladores:an CTLA4

Ipilimumab se une al CTLA-4 y lo bloquea, de tal manera que provoca una activación permanente el linfocito T.

SBRT

• Inmovilización.CT planificación 1-3mm

(+MRI / mielograma /PET-CT)

• IMRT planning

(VMAT-Rapid Arc-FFF)

MSKCCDmax14Gy

SpinalCord

Clinical practice of image-guided spine radiosurgery--results from an international research consortium.Guckenberger M, et al. Radiat Oncol. 2011Low rate of thoracic toxicity in palliative paraspinal single-fraction stereotactic body radiation therapy. Gomez DR, et al.Radiother Oncol. 2009 Dec;93(3):414-8.

SBRT

► NO referencias indirectas (surrogates) visualización de tejidos blandos.

► Registro CT-CT con similar

información .

► Equipos: -Elekta Synergy

-Elekta Axesse

-Varian Trilogy (OBI)

-Varian True Beam

(TD 2400 UM/min)

CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS:

-Varios tipos de primarios y localizaciones.

-Una sola localización (Pulmón, Hígado, Raquis, Ganglionares, Suprarrenales…)

-Origen en un solo tipo de primario.

Factores Pronósticos Desfavorables: 309pNo ADC - Cerebrales – SyncOligomt - sexo masculino - BED<75Gy.

Baja toxicidad, buen Control Local……diversos y diferentes escenarios.

Buena tolerancia….y son pacientes médicamente inoperablesMejores resultados de CL y SG con BED ≥100 Gy. CONTROL LOCAL a 2 años 89–96%. SUPERVIVENCIA GLOBAL influenciada por: Dinámica de la enfermedad PS del paciente (son inoperables!!!) Tratamientos pre y post-SBRT Rango entre 39 y 84% a 2 años.

Faltan ensayos aleatorizados que comparen SBRT vs cirugía. Dados los buenos resultados, es una clara alternativa a la cirugía.

El objetivo primoldial es el Control local 71–100% a 2 años. SUPERVIVENCIA GLOBAL influenciada por:

La complejidad de escenarios clínicos y de trayectoria de la enfermedad

Constantes cambios de regimenes de QT y fármacos biológicos

Reevaluación constante de las cifras de SG de acuerdo a los estándares actuales.

Dra. Carmen Rubio Servicio de Oncología Radioterápica

Centro Integral Oncológico “Clara Campal”HM Universitario Sanchinarro

Opción clínicamente probadaControl del dolor-Síntomas Neurologicos-QoL: Tras cirugía Espinal Reirradiación espinal

En desarrollo: Control del dolor vs RTE (Fase III RTOG)

Tratamiento del Sd. Compresión Epidural (Ryu)

Asociada a ttos. sistémicos

RTOG0631PhaseII/IIISchema

Solitary (1-3) spine metastasis

Radiosurgery (16 Gy)

Follow-up

1. Pain score & QoL q month

2. Clinical and neuro exams q month

3. Imaging (MRI) q 2 months

EBRT (8 Gy single dose)

Phase II (43 pts) feasibility

Radiosurgery (16 or 18 Gy)

Phase III (240 pts 2:1)

Inegibility:Lymphoma,Mieloma,RCC,Melanoma

85 lesiones SG a 2a 76% y SG a 4a 59%. Factores Favorables: Mama Afectación Ósea Exclusiva SBRT Puede contrinuir a SG

MAMA

PRÓSTATA, SARCOMA, RENAL…

Esquemas de 24Gyx1fx 18Gy xfx 16x1fx 30-24Gy/3fx CL 1a 91,8%

Esquemas entre 1-6 Fx. CL 64-100% SG muy influenciada por el 1˚.próstata

SBRT INTENCION RADICAL-ABLATIVA: Control Local 1a 55-100% ( >a > Dosis )SG similar a Cirugía (Holy et al. 2011)

No influenciado por: Sincrónicas vs. Metacrónicas, Unilateral vs Bilateral.Baja Toxicidad.

• Consensuadas con American Association of Neurological Surgeons/Congress of Neurosurgeons (AANS/CNS).• 5270 publicaciones y 36 ensayos clínicos aleatorizados.

• 22pdxOligoMetCaPróstata(55%1met)èTtoHt+RT(65Gy)IMRT-3D-Dinámica.

-18F-CholineoC11-AcetatePET-CT.

-Rec.ganglionarlocal:9RGDistal:6Óseas:6Visceral:1.

-39mseguimiento(11-75m):

-3añosSLRBq63%SG89%.

-LavariableasociadaaSLRBqeslaedad>61ª.

• ProponenunensayoconHtcortaduración+RTAltasdosisvsHTintermitente.

ALimitedCourseOfAndrogenDepriva onAndHighDoseTargetedRadiotherapyOfRegionalAnd/orDistantOligometasta cRecurrencesMayProlongBiochemicalFreeSurvivalInProstateCancerPa ents.IJROBPVol.81,Issue2,Supplement,PagesS445-S446

• 34pac/38lesiones(15pacreirradiadostrasrecaidalocal,4reirradiadostrasrecaidaenanastomosis,

16recaídaganglionarúnica,3metastasis.30pacdiagnós copor[11C]colinaPET/CT.

-Dosis:HIPOFRACCIONADOP,30Gy/5fx;A,30Gy/5fx;LN33Gy/3fx;M36Gy/3).

-18/21pacHT+CBK-SRT(medianaduración16.6m).

• 16recaídaganglionarúnica(MedSeguim21.9m)

-PET/CTColina:10RC1EE5PE

-PSA:12RC1RP2EE1PE

-Bajatoxicidad

• 3Metástasis(MedSeguim13.7m):

-2retroperitoneales1ósea

-1presentóPEradiológica(fueradecampode o)

-1PExéPSA.

-1Respuestacompleta.

-MedianadeSupervivencialibredeprogresión11m(6-16m).Notoxicidad.

Jereczek-fossaetal.Int.J.Radia onOncologyBiol.Phys.,Vol.82,No.2,pp.889–897,2012

• 40pac(64metóseas)tratadoscondosisúnica20,2Gy(16.6-22Gy),Estudiouni-ins tucional:

-18F-colinaPET/CTscanystandardCTpreviaSBRT.

-19/40pacHT+SBRT

-8/40pacQTpreviaSBRT.

-Medianaseguimiento14meses(rango,3-48m).

-30/40pac(75%)teníansólo1metástasisósea.

-Elcontrollocalactuarialfue95,5%alos6,12,y24m (controlesdeRMNyPET/CT).

-PreviaSBRT,lamedianadePSAfue5.4ng/dl,

bajandoa2.7ng/dlalos3m.

-1pac.desarrollódef.neurológicosprogresivostrasSBRT.

Safetyandfeasibilityofimage-guidedrobo cradiosurgeryforpa entswithlimitedbonemetastasesofprostatecancer.MuacevicA.etal.

UrolOncol.2011Apr8.[Epubaheadofprint]

Clin Genitourin Cancer. 2013 Mar;11(1):27-32.

24 pac. RBq tras RT-Cir ó Ci+RT ≤3Metástasis (óseas y/o ganglionares) NO HT

PET-Colina SBRT (50Gy/10Fx)

Control BqNuevas Metástasis

>3Meto

PSA>50≤3Met

HTPET-Colina SBRT

(50Gy/10Fx)

• CL a 2a 100%• SLP a 2a 42%• 10pac recibieron HT:

Med.SL HT 38m• NO TOXICIDAD G3

SBRT puede retrasar el inicio de la HT!

Antonio J. Conde MorenoCHP Castellón

• Produce un elevado control de las met tratadas (~80%).

• ±20% pac libres de progresión 2-3 ã tras SBRT.

• La toxicidad es baja.

• A considerar en pac con met aisladas (<3-5), y con ILE previos > 6m.

•Necesitamos ensayos aleatorizados q establezcan si aumenta SLP/SGl

así como su comparación frente a Cirugía.

• Los pacientes que más se benefician: Gran intervalo libre de enfermedad. Mama-Próstata> Pulmón>CR 1 a 3 metástasis Metástasis pequeñas Altas dosis de Radiación (BED >100 Gy)

Tree AC, Khoo VS, Eeles RA, et al. Stereotactic body radiotherapy for oligometastases. Lancet Oncol 2013; 14: e28–37

• +133 SBRT.• 53 de Oligometástasis.• 18 sobre metástasis espinales.

Status Study

R Phase II Non-systemic Treatment for Patients With Low-volume Metastatic Prostate Cancer.

R Stereotactic Body Radiotherapy for Spine Tumors

R Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) for Spinal/Para-Spinal Metastases

R Spinal met_radiosurgery/SBRT Study

R Phase II Trial of Stereotactic Radiation Therapy (SRT) Versus SRT Plus Vertebral AugmentationProcedure (VAP) for Vertebral Metastasis

R Kypho-IORT: Intraoperative Radiotherapy During Kyphoplasty for Spinal Metastases

R Stereotactic Body Radiation Therapy and Vertebroplasty in Treating Patients With Localized SpinalMetastasis

R Image-Guided Radiosurgery or Stereotactic Body Radiation Therapy in Treating Patients WithLocalized Spine Metastasis

R Stereotactic Radiosurgery (SRS)

R Randomized Study of Stereotactic Body Radiotherapy vs. Conventional Radiation for SpineMetastasis

Selección apropiada de pacientes.Asociar tratamientos sistémicos.

• Tenemos suficientes evidencias clínicas y moleculares para clasificar los pacientes dentro del E IV.

• Realizar un diferente enfoque a un paciente Polimetastásico, Oligometastásico u Oligorrecurrentedado que son entidades distintas.

• SBRT/SABR/SRS a día de hoy son alternativas para los pacientes oligometastásicos.

REUNION CONSENSO SEORSBRT OLIGOMETÁSTASIS

Definición para cada localización/patología.

Indicaciones.

Requerimientos diagnósticos y tecnológicos

Dosis.

Esquemas de Fraccionamiento.

Coste Eficacia.

Papel de SBRT Metástasis:

SBRT está cambiado completamente la forma en que nos

acercamos a los pacientes con

enfermedad oligometastática…al igual que ha hecho radiocirugía intracraneal por

enfermedad / metástasis cerebral.

“Curativa” PaliativaSBRT

GRACIAS