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40ALTERACIONES DE LACOAGULACIÓN EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICO

Francisco Acosta VillegasTomás Sansano Sánchez

Carlos García Palenciano

El trasplante ortotópico de hígado (TOH) esactualmente, la opción más eficaz para una granvariedad de hepatopatías, tanto congénitas comoadquiridas. En los últimos años los avances en lapreservación del injerto, inmunosupresión y enla técnica quirúrgica, entre otros, han mejoradosubstancialmente la supervivencia de los pacien-tes tratados con trasplante hepático. Pese a ello,continúa siendo un procedimiento complejo, noexento de complicaciones graves, como la hemor-ragia copiosa intraoperatoria que precisa transfu-siones masivas de hemoderivados y aumenta con-siderablemente la mortalidad perioperatoria1. Seha tratado de cuantificar la relación entre el con-sumo intraoperatorio de sangre y la superviven-cia, observándose que los pacientes que recibie-ron menos de 30 U de concentrado de hematies,tenían una tasa de supervivencia del 70%; mien-tras que descendía al 44% en aquellos que recibie-ron más de 30 U2.

En el hígado se sintetizan y catabolizan lamayoría de las proteínas involucradas en el man-tenimiento de la hemostasia3,4,5, por lo que sudisfunción preoperatoria y ausencia de tal fun-ción durante la fase anhepática son causas esen-ciales de coagulopatía y hemorragia durante laintervención.

COAGULOPATÍAS EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO:FACTORES PATOGÉNICOS

Las coagulopatías más características del tras-plante hepático obedecen a muy diversos facto-res patogénicos, su magnitud y duración varía

ampliamente de una intervención a otra y surgeny desaparecen en diferentes momentos del pro-cedimiento, por lo que no siempre coinciden, aun-que, a veces, sus efectos se suman y favorecen lahemorragia. Vamos a precisar las más frecuentes:

a) Coagulopatía preexistente en pacientes enel estadio final de su enfermedad.

b) Coagulopatía dilucional por transfusiónmasiva.

c) Coagulopatía por cambios patológicos en elproceso de la coagulación: hiperfibrinolisis

d) Coagulopatía por cambios fisiológicos du-rante la cirugía.

Coagulopatía Preoperatoria

Cuando el parénquima hepático está grave-mente dañado, como ocurre en la cirrosis posne-crótica, hepatitis fulminante y ciertas metabolo-patías, la coagulación se ve profundamenteperturbada. En cambio, cuando la afectación secircunscribe a las vías biliares, como en la cirrosisbiliar primaria, la colangitis esclerosante o los tu-mores hepáticos, todavía quedan amplias zonasde parénquima normal capaz de producir sufici-ente cantidad de factores para mantener la coa-gulación dentro de límites normales.

La logística de un TOH supone un acopio ge-neroso de hemoderivados; por tanto, la existen-cia de un método preoperatorio que prediga lacantidad de hemoderivados que se van a consu-mir intraoperatoriamente sería de gran utilidadtanto para las previsiones del banco de sangre

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como para evaluar la posible supervivencia. Elexamen preoperatorio de la coagulación median-te el índice CAS (Coagulation Abnormality Sco-re) es ampliamente aceptado, aunque su valorpredictivo del consumo de hemoderivados espolémico. El índice se calcula asignando un pun-to por resultado anormal en cada uno de los ochotests que se emplean para su elaboración y queson: TP, TPTA, recuento de plaquetas, fibrinóge-no, PDF, AT- III, TT y TLE. El máximo valor quese puede alcanzar es, por tanto, de ocho puntos.

El grupo de Pittsburgh6 encuentra relaciónentre el índice CAS y el consumo intraoperatoriode sangre, así como la consiguiente superviven-cia, por lo que sugieren que la corrección preope-ratoria inmediata de la coagulación a través detransfusiones de plasma, plaquetas etc, podría serbeneficiosa en pacientes con CAS 4. Otros auto-res, sin embargo, no han logrado demostrar queel grado de alteración preoperatoria de la coagu-lación pueda predecir el consumo de productossanguíneos7. La experiencia de nuestro grupoabunda en esta última observación, por lo quepodemos concluir que diversos factores no con-templados por el índice como cirugía previa, hi-pertensión portal, ascitis, hiperesplenismo, ines-tabilidad hemodinámica, edad, calidad del injerto,actividad fibrinolítica y diferentes elementos me-tabólicos, hacen que el consumo de hemoderiva-dos pueda diferir ampliamente entre pacientes conun índice CAS similar8.

Coagulopatía Intraoperatoria

Durante la fase de disección, el estado de lacoagulación refleja la situación preoperatoria. Lascausas de las pérdidas sanguíneas en este periodoson esencialmente anatómicas como: dilatacionesy colaterales venosas, anatomía poco definida, ci-rugía previa e hipertensión portal, entre otras.

La coagulopatía que se manifiesta durante lafase anhepática se explica, tanto por la pérdida dela capacidad de síntesis, como de aclaramiento delhígado. El consumo de los factores de la coagula-ción y plaquetas en el campo quirúrgico puedemultiplicar el problema. La aparición de signosde coagulación intravascular diseminada (CID) ode hiperfibrinolisis o una combinación de amboses frecuente en este periodo. Muchos equipos uti-lizan la técnica del bypass venovenoso de formarutinaria, durante la fase anhepática; su principal

ventaja es la estabilidad hemodinámica que pro-porciona. Más recientemente se ha difundido latécnica de preservación de la vena cava inferior,que proporciona beneficios hemodinámicos simi-lares, pero no las complicaciones técnicas de laanterior. Dada la estabilidad hemodinámica queambas conllevan, los consumos de hemoderiva-dos, en esta fase, resultan menores9,10.

La fase neohepática, que se inicia con la reper-fusión del injerto, se caracteriza por un súbitodeterioro de la coagulación y por el incrementode la actividad fibrinolítica, que se vislumbrabaya en la fase anhepática y se hace explosiva al re-vascularizar el nuevo hígado. Estos cambios, dra-máticos, pueden persistir durante la primera horadel último estadio. Posteriormente, la calidad delinjerto y la estabilidad hemodinámica serán de-terminantes en la intensidad y duración de lasperturbaciones que, además, son muy variablesde un trasplante a otro11.

Advertimos, en consecuencia, que junto a lasalteraciones de la coagulación preexistentes, sur-gen otros factores que van a modificar intensa-mente el perfil de la hemostasia a lo largo del pro-ceso quirúrgico. Estos trastornos sonfundamentalmente la transfusión masiva y el in-cremento de la actividad fibrinolítica y, ocupan-do una segunda línea, la hipercoagulabilidad.

Transfusión Masiva

Uno de los rasgos característicos del TOH esla hemorragia intraoperatoria masiva, por lo quepodrían precisarse importantes cantidades dehemoderivados para mantener la estabilidad he-modinámica, aunque los volúmenes utilizadososcilan ampliamente.

El objetivo de la transfusión es mantener elvolumen intravascular y corregir la coagulación.Con este propósito, a lo largo de la historia delTOH se han descrito diversos procedimientos detransfusión, aunque casi todos ellos han resulta-do poco satisfactorios ya que no logran infundirlos hemoderivados a velocidad suficiente y tem-peratura adecuada. Vamos a describir los más uti-lizados en la actualidad:

• SISTEMA DE INFUSION RAPIDA: El RIS (Ra-pid Infusion Sistem) es una bomba capazde suministrar hasta 1.5 L / min, de fluidosa través de una cánula del calibre 8.5 Fr.

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Consta de un reservorio de 3 litros de capa-cidad que se rellena inicialmente con unamezcla, compuesta por 600 ml de concen-trado de hematies, 400 ml de plasma frescoy 500 ml de una solución electrolítica (Plas-malyte) libre de glucosa y calcio. Esta com-binación proporciona un fluido con un he-matocrito de 27 ± 2%, factor I =130mg%,factor V = 0.21 U/ml y factor VIII = 0.57 U/ml,1213.

• SISTEMA DE AUTOTRANSFUSION: Es unatécnica capaz de reducir el consumo de con-centrados de hematies proporcionados porel banco de sangre y minimizar el riesgo decomplicaciones derivadas de la transfusión.El aparato, también llamado “salvacélulas”,aspira la sangre del campo quirúrgico, la fil-tra y separa mediante centrifugación y lalava con una solución electrolítica (Plas-malyte). El resultado es una suspensión dehematíes en solución salina, con un hema-tocrito del 55%, aproximadamente. Comoanticoagulante se utiliza el citrato sódico (3.8g/dl). Se pueden obtener 225 ml de fluidoen sólo 3 ó 4 minutos, que queda almacena-do en el reservorio. La autotransfusión noaltera la coagulación ni el balance electrolí-tico y su empleo supone para el banco desangre hasta un 30% de ahorro en concen-trado de hematíes14.

Fibrinolisis

Diferentes estudios han demostrado el incre-mento de la actividad fibrinolítica durante el TOH,evaluado mediante el acortamiento del tiempo delísis de euglobulina (TLE) y tromboelastografía(TEG),1516. La actividad puede ir en aumento du-rante la fase anhepática pero alcanza la cota máxi-ma tras la reperfusión del injerto. Se cree que ensu génesis pueden estar involucrados diversosfactores, tales como: liberación de activadores delplasminógeno tisular (t-PA), disminución del acla-ramiento hepático de la plasmina, descenso de losniveles plasmáticos del plasminógeno y á-2-anti-plasmina, así como activación de la proteína C.17

La hiperfibrinolisis primaria podría ser el re-sultado de la alteración del equilibrio entre acti-vadores e inhibidores, por lo que goza de ampliaaceptación la teoría de una fibrinolisis activada através de la liberación del t-PA desde el endotelio

vascular, junto con la destrucción del inhibidordel activador del plasminógeno (PAI) por la pro-teína C activada. En consecuencia, una vez con-sumida la antiplasmina, quedaría plasmina librecirculando en cantidades suficientes para anulara los factores susceptibles (I, V, VIII), que descien-den de forma desproporcionada con respecto alos demás factores,18. Queda patente pues, el pa-pel clave que representa el t-PA producido en lascélulas del endotelio vascular. En efecto, en lospacientes con fibrinolisis severa se observa unmarcado incremento de la actividad del t-PA y eldescenso concomitante de PAI durante la faseanhepática y al inicio de la reperfusión, comomuestran el TLE y la TEG. La reducción de la ac-tividad del PAI se explica por la formación de com-plejos con el t-PA, por lo que, después de saturartodo el PAI libre, habrá un notable incremento delt-PA en la circulación19,20.

Se han sugerido dos mecanismos diferentescomo responsables de la elevación del t-PA du-rante el TOH. El aumento inicial del t-PA en lafase anhepática se podría explicar por la combi-nación entre la acentuada producción de t-PA yla reducción del aclaramiento hepático. El segun-do mecanismo se manifestaría por el incremento“explosivo” del t-PA tras la reperfusión del injer-to, y estaría mediado por diferentes factores comosustancias vasoactivas, oclusión venosa, anoxia ytrombina, entre otras. Al final de la intervenciónel t-PA alcanza sus valores normales, entendién-dose como un signo de la recuperación del acla-ramiento hepático21,22. Independientemente de suorigen, los niveles extremadamente elevados det-PA desde el inicio de la fase anhepática puedentener una grave trascendencia clínica. En efecto,aunque el aumento sistémico del t-PA tiene uncarácter transitorio, sus efectos pueden prolon-garse durante un período mayor de tiempo. Así,el t-PA se uniría a la fibrina que se incorpora a loscoágulos hemostáticos recién formados, con elresultado de una lisis acortada y hemorragia porlas heridas quirúrgicas23. Finalmente, la importan-cia del daño del injerto durante su conservaciónes capital durante este proceso. Por una parte, elinjerto trasplantado y dañado por la isquemia esuna fuente pródiga de t-PA;24 por otra, el retrasoen el restablecimiento de la función de aclarami-ento hepático contribuye a prolongar la fibrinoli-sis. La mejoría de las técnicas de preservación delinjerto durante períodos prolongados de isque-

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mia contribuirán a la mejor hemostasia y a unareducción de las complicaciones hemorrágicas trasla reperfusión del nuevo hígado.

En la actualidad la CID no parece ocupar unlugar determinante en la coagulopatía del TOH.Aunque en trabajos experimentales se ha obser-vado la disminución de los factores de coagulaci-ón y de las plaquetas directamente proporcionalal daño del injerto por la isquemia25, el perfeccio-namiento de los métodos de preservación no per-miten ratificar estos hallazgos.

Además existen ciertos datos que dan mayorsignificación a la fibrinolisis primaria como son:

• niveles elevados de t-PA,2627

• descenso relativo de los factores I, V y VIII

• AT-III relativamente estable28.

Por otra parte los productos de degradaciónde la fibrina (dímero D) se detectan sólo en canti-dades moderadas,29.Finalmente, se ha comproba-do la efectividad terapéutica de los agentes antifi-brinolíticos sin ocasionar complicacionestrombóticas. En definitiva, y a la luz de estos da-tos, la CID ocupa ahora un puesto poco relevanteen la coagulopatía del TOH, por lo que la hipóte-sis de un proceso fibrinolítico parece más conse-cuente con los resultados aportados,30.

A lo largo del TOH se observa un descensosignificativo del recuento plaquetario, que se acen-túa tras la reperfusión y puede persistir durantelos 3 a 5 primeros días del postoperatorio. Cabriapensar que la trombopenia es un signo de CID,pero al no acompañarse necesariamente de unadisminución similar en los niveles de los factoresde la coagulación, no es posible demostrar que laCID sea su causa. Otros estudios sugieren que lasplaquetas serian retenidas por el nuevo hígado,sirviendo para tapizar el endotelio vascular daña-do durante la isquemia y la preservación. Esta te-oría, aunque resulta muy atractiva, no ha podidoser demostrada. El papel exacto de la disfunciónplaquetaria durante el TOH está aún por diluci-dar31,32.

Hipercoagulabilidad

No todos los pacientes que van a ser tratadoscon trasplante hepático tienen alterada preopera-toriamente su hemostasia. Así los hepatocarcino-mas y colostasis por cirrosis biliar primaria o co-

langitis esclerosante33,34, al igual que el síndromede Budd-Chiari, con frecuencia muestran un es-tado hipercoagulable.

La hipercoagulabilidad es difícil de detectarpor las pruebas rutinarias, a menos que el recu-ento de plaquetas o el nivel de fibrinógeno pre-senten una elevación marcada; por el contrario,la tromboelastografía permite el diagnóstico rápi-do y claro, lo que evita la innecesaria y peligrosautilización de hemoderivados. La hipercoagula-bilidad puede surgir también avanzado el proce-dimiento y conviene recordar que una de las com-plicaciones más temibles del trasplante hepáticoes la trombosis de las anastomosis vasculares, enparticular, de la arteria hepática35. Por otra parte,en el postoperatorio inmediato de algunos tras-plantes se produce déficit de antitrombina III yproteína C, que al crear un estado protrombóti-co, aumenta el riesgo de trombosis36. En consecu-encia, el aviso precoz, mediante controles trom-boelastográficos periódicos, de que se estágenerando un estado hipercoagulable, tiene uninterés clínico primordial.

MONITORIZACIÓN INTRAOPERATORIA DE LASALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN

Utilizamos dos métodos complementarios. Unmétodo cuantitativo basado en las pruebas de co-agulación habituales, tales como: TP, TPTA, TT,TLE, T de reptilase, T de protamina y productosde degradación del fibrinógeno/fibrina, junto conrecuento de plaquetas y hematocrito, a lo quepodemos añadir la determinación de los nivelesde AT-III y factores. El otro método es cualitativo,mediante la tromboelastografía (TEG).

Método cuantitativo: pruebas de coagulación

Comúnmente encontramos una significativaprolongación de los TP y TPTA al inicio de la re-perfusión del injerto, que tienden a normalizarseal final del de la intervención. Se considera que elTLE menor de 60 min define a la fibrinolisis seve-ra, entrando en esta categoría el 65% de pacien-tes,. Por lo que respecta a la AT-III, sus niveles nomuestran fluctuaciones significativas a lo largo delTOH. Los factores II, VII, IX, X y XII desciendendiscretamente durante la fase anhepática, alcan-zan su nivel más bajo durante la reperfusión yretornan a niveles basales al final de la intervenci-

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ón. Por el contrario, los factores I, V y VIII inicianuna disminución más acusada y precoz, que seacentúa en la reperfusión y solo se recupera par-cialmente al concluir la cirugía. Se han atribuidograndes inconvenientes al empleo de este perfilde la coagulación basado en criterios cuantitati-vos37 como vigía de una clínica aguda, entre losque cabe destacar:

a) No es posible obtener resultados en menosde 30 min.

b) Se trata de exámenes cuantitativos, realiza-do en plasma anticoagulado, que no valoran losefectos de los elementos celulares en especial laintervención de la membrana plaquetaria y delendotelio vascular, claves en el proceso de coagu-lación normal.

c) Tampoco miden la calidad de los factores,incluido el fibrinógeno.

d) La interpretación clínica de los resultadosno ha sido bien definida: está por determinar elnivel crítico de plaquetas, TP y TPTA.

e) Ignora los efectos de los elementos humo-rales, tales como las catecolaminas, prostaglandi-nas, etc.

f) No considera las situaciones fisiológicas al-teradas como: hipotensión, hipocalcemia, y cam-bios electrolíticos que pueden afectar a los proce-sos enzimáticos de la coagulación.

Método Cualitativo: La Tromboelastografía(TEG)

Es un método de estudio cualitativo de la elas-ticidad del coágulo. Fue descrito en los años cua-renta por Hartert,38 pero cayó en desuso con ladifusión de los métodos de estudio cuantitativosanteriormente descritos,3940,41. Hace unos años, hasido “redescubierto” en U.S.A. para la monitori-zación de la coagulación en el TOH, dentro delquirófano,. Es un método que evalúa tanto la for-mación de fibrina como la fibrinolisis42; otra im-portante ventaja es que puede detectar más pre-cozmente tanto los estados de hipercoagulabilidadcomo los de hiperfibrinolisis que los métodos ana-líticos,43.

Consiste en un sencillo mecanismo de doscomponentes: una cubeta y un pistón; ambos sonde acero encerado. La cubeta contiene una mues-tra de 0.35 ml de sangre fresca, oscila con un án-

gulo de 4o 45’ y se mantiene a 37oC. El pistón, queestá libremente suspendido de un alambre de tor-sión, se introduce en la cubeta. Mientras la san-gre permanece fluida, el movimiento oscilante dela cubeta no afecta al pistón, pero cuando se ini-cia la formación del coágulo se organizan filamen-tos de fibrina entre la pared de la cubeta y el pis-tón que trasmiten el movimiento rotatorio a éste.Mediante un sistema de amplificación electróni-ca y otro de registro en papel térmico obtenemosun trazado gráfico característico (ver Fig. 40.1). ElTEG representa una visión dinámica de la elasti-cidad del coágulo sanguíneo, en cuanto a su for-mación, maduración, retracción y eventual lisis.

Los parámetros estándar habitualmente me-didos con el TEG son:

El tiempo de reacción (R): es el que tarda enalcanzar una amplitud de trazado de 1 mm desdeel comienzo del registro. Representa la tasa degeneración de tromboplastina y refleja la funcióndel sistema intrínseco de la coagulación, incluyen-do las actividades de los factores XII, XI y VIII.Un tiempo R prolongado puede estar causado pordeficiencia de factores, presencia de heparina,hipofibrinogenemia o inhibidores circulantes.

El tiempo de coagulación (R + K): es el quetarda en alcanzar una amplitud de trazado de 20mm desde el comienzo del registro. Mide la velo-cidad con que se forma un coágulo de cierta soli-dez. Representa la función del sistema intrínseco,plaquetas y fibrinógeno.

La máxima amplitud (MA): es la máxima am-plitud alcanzada en todo el registro y depende dela elasticidad del coágulo. Está determinada por

Fig. 40.1 — Trazado tromboelastográfico normal y parámetros evaluados.Valores normales, r= 6-8 min; r+k= 10-12 min; á> 50º; MA> 50 mm;A60/MA> 85%; y fibrinolisis > 300 min.

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la calidad de las plaquetas, fibrinógeno y FactorXII.

Tasa de formación del coágulo (á): es el ángu-lo formado por la tangente al trazado, partiendode R. Tanto K como á representan la velocidadcon que se forma un coágulo sólido, el entrelaza-miento de la fibrina y la interacción plaquetas-fi-brina.

Amplitud a los 60 min de alcanzar la máxima(A60): mide la retracción del coágulo o su lisis.

El tiempo de lisis del coágulo de sangre fresca(F): mide el intervalo entre el MA y la amplitudcero, representando la actividad fibrinolítica.

Aunque los datos obtenidos del TEG son cua-litativos, sus parámetros pueden utilizarse parahacer un diagnóstico diferencial de las diátesishemorrágicas. Las medidas del TEG son interde-pendientes y una coagulopatía raramente mues-tra una sola de ellas afectada. No obstante, se hareprochado al TEG que sus parámetros guardensolo una discreta correlación con los test de coa-gulación habituales. Obviamente, ambos no mi-den el mismo proceso. En efecto, el TEG examinala coagulación en sangre fresca, por la que la inte-racción entre las proteínas de la cascada de la co-agulación, el fibrinógeno y la superficie plaqueta-ria son evaluadas como un todo global, mientrasque las pruebas de coagulación estudian única-mente muestras de plasma aisladas, no la interac-ción de todos los componentes de la coagulaci-ón44,45.

TRATAMIENTO DE LAS COAGULOPATÍAS

Desde el principio de la intervención, insti-tuimos una terapia de reposición de hemoderiva-dos en función de lo que acontezca en el campoquirúrgico y los datos analíticos que nos van lle-gando. Sin embargo, el desencadenamiento deuna fibrinolisis activa que se manifiesta clínica-mente como hemorragia “en sábana” en un cam-po quirúrgicamente “seco” y que no responde altratamiento con hemoderivados puede desembo-car en una situación crítica, que requiere tratami-ento farmacológico.

Transfusión de Hemoderivados

Aunque la transfusión masiva de hemoderi-vados es usual en el TOH, los criterios intraope-

ratorios que dictan la forma de proceder en estareposición están por definir. Generalmente seemplean concentrados de hematíes para mante-ner el hematocrito en torno al 30% y plasma fres-co para conseguir una tasa de protrombina próxi-ma al 50% (ver Tabla 40.1). Ambos objetivos secumplen con holgura si nos valemos de la infusi-ón continua que proporciona el RIS que, como yadijimos con anterioridad, permite el mantenimi-ento de la estabilidad hemodinámica y al mismotiempo, aporta un hematocrito del 27%, con laconsiguiente reposición de factores merced alplasma fresco46.

La eficacia del TEG como guía de la terapiacon hemoderivados ha sido demostrada, presen-tando ventajas tanto cuantitativas como cualitati-vas (Tabla 40.1). Cuando se utiliza el TEG se ob-serva una reducción en el consumo de hematíesy plasma fresco, así como en el volumen total defluidos perfundidos. Por otra parte, aumenta sig-nificativamente la transfusión de crioprecipitadosy plaquetas,. En resumen, la monitorización conTEG supone un ahorro en las necesidades de flui-dos totales de un 33% aproximadamente.

Tratamiento Farmacologico

El incremento de la actividad del t-PA se aso-cia con la destrucción proteolítica del fibrinóge-no y fibrina, junto con pérdidas sanguíneas ele-vadas; en cuyo caso está justificado recurrir a

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fármacos antifibrinolíticos cuando la fibrinolisisadquiere una magnitud considerable. No existetodavía criterio homogéneo que sirva para indi-car el momento más adecuado para emplear talesfármacos en el TOH. La dificultad reside, tal vez,en monitorizar y diagnosticar el estado en que seencuentra el balance entre factores activadores einhibidores de la fibrinolisis. El diagnóstico se basaen tres pilares esenciales:

a) Datos clínicos. La aparición de una hemor-ragia difusa o en “sábana”, cuyo origen no es qui-rúrgico, en un campo previamente seco, y que noresponde a la administración de hemoderivados,revela la existencia de una hiperfibrinolisis seve-ra.

b) Criterios tromboelastográficos. El TEG re-fleja el balance cualitativo entre los activadores einhibidores del sistema fibrinolítico, además de lainfluencia de otros factores como la hipocalcemia,hipotermia, acidosis, etc. Resulta también más rá-pido y específico que las pruebas analíticas (TLE).Podemos diferenciar a los parámetros TEG en:

• Inmediatos: el tiempo de reacción (r) quetiende a un valor infinito; la velocidad deformación del coágulo (á) que se aproximaa cero; y la máxima amplitud (MA) que pu-ede ser también cero.

• Tardíos: el índice de lisis del coágulo (ILC)que expresa la relación porcentual entra A60/ MA; cuando está entre el 45-65% indica li-sis moderada y grave si < 45%; también te-nemos el tiempo de fibrinolisis (F) que estáacortado cuando < 180 min.

• Por último, la corrección “in vitro” permitevalorar la eficacia de un fármaco antes deadministrarlo y confirmar el diagnóstico defibrinolisis.

En definitiva, se recomienda el tratamientofarmacológico de la hiperfibrinolisis, por las sigui-entes razones:

a) reduce el consumo de hemoderivados yacorta el tiempo de hemostasia quirúrgica.

b) la corrección previa “in vitro” con el TEGpermite ajustar la mínima dosis eficaz, con el ob-jeto de evitar posibles complicaciones trombóti-cas, ofreciendo un amplio abanico de fármacostales como los ácidos épsilon-aminocaproico(AEAC) y tranexámico (ATX), desmopresina y laaprotinina (ver Fig. 40.2).

c) Disminuyen las complicaciones asociadas ala politransfusión, como el pulmón de distress,con ventilación mecánica prolongada, disfunci-ón renal e infecciones.

Finalmente, la corrección in vitro permite con-firmar el diagnóstico de fibrinolisis y además ofre-ce una amplia variedad de opciones terapéuticasdado que permite valorar la eficacia de fármacostales como los antedichos47 previo a su adminis-tración, así como distintos regímenes de dosifica-ción (ver Fig. 40.3).

Es habitual en los candidatos a TOH la coexis-tencia de distintos grados de alteración de la he-mostasia independientemente del diagnóstico yde sus repercusiones sobre los distintos órganosy sistemas.

Fig. 40.2 — Estudio “in vitro” de los efectos de diferentes drogasantifibrinolíticas sobre la coagulación durante el trasplante hepático.

Fig. 40.3 — Mecanismo de acción de los fármacos antifibrinolíticos;ácido epsilon-aminocaproico (E); ácido tranexámico (T) y aprotinina(A).

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A esto se suma la dificultad en estratificar lospacientes según su riesgo hemorrágico. El riesgode fibrinolisis durante el TOH basado en el análi-sis preoperatorio viene determinado por unaMA<35 mm y una tasa elevada de PDF; estas doscircunstancias son predictivas de la presencia defibrinolisis en el 100% de los pacientes.

La incidencia de fibrinolisis primaria duranteel trasplante es variable; el 80% de los pacientespresentan signos de fibrinolisis durante algunade las fases, pero sólo el 15% precisa de la ad-ministración inmediata de antifibrinolíticos de-bido a una hemorragia intraoperatoria eviden-te, a la que contribuye una fibrinolisis latente.Sin embargo, las diferencias entre hemorragiaaguda que precisa la transfusión de plaquetasademás de factores de la coagulación, especial-mente fibrinógeno, y fibrinolisis latente debenestablecerse con claridad gracias tanto a los es-tudios de hemostasia convencionales como a laTEG. En el primer caso, la opción terapéuticade elección sería la reposición de hemoderiva-dos junto con la administración de un bolus in-travenoso de un inhibidor específico de la plas-mina (AEAC 250 mgr-1 gr), dosis estas muyinferiores a las clásicas de 5 gr que comporta-ban un elevado riesgo de trombosis48. En el se-gundo caso optaríamos por la profilaxis farma-cológica.

Profilaxis Intraoperatoria

Análogos de La Lisina: Ácidos Tranexámico YÉpsilon-Aminocaproico

Son inhibidores competitivos de la activacióndel plasminógeno; bloquean la interacción delplasminógeno con la fibrina y fibrinógeno. A do-sis elevadas bloquean de forma irreversible la ac-ción de la plasmina. Esta acción se produce en lospuntos de unión de la lisina con dichas proteínas.En resumen, el plasminógeno es transferido a loslugares de unión de la lisina mientras que la plas-mina formada es incapaz de unirse al fibrinógenoo a los monómeros de la fibrina enlenteciendo lafibrinolisis. La inactivación de la plasmina por laá2-antiplasmina es bloqueada por el ATX.

La diferencia principal entre ambos fármacoses la duración de la acción, siendo el primero 7-10veces más potente. Junto a esta mayor potenciaantifibrinolítica, el ATX permanece activo duran-

te un mayor periodo de tiempo. Ambos prolon-gan el tiempo de trombina y además no ejercenacción alguna sobre las plaquetas49,50.

Existe escasa información acerca de la utiliza-ción de las lisinas. Así se han empleado en paci-entes pediátricos51 y más recientemente se hanpuntualizado las ventajas de la administración delATX como profilaxis del sangrado en el TOH,52

demostrando una reducción en el consumo dehemoderivados. Nosotros hemos objetivado laeficacia del ATX en perfusión contínua a 10 mg/Kg/h desde la inducción anestésica hasta la reper-fusión del injerto, no apreciando diferencias encuanto a complicaciones trombóticas, reinterven-ciones o mortalidad53.

Desmopresina

Es un análogo sintético de la vasopresina. Sumecanismo de acción resulta del incremento dela liberación de factores V y VIII procedentes delos depósitos localizados en los sinusoides hepáti-cos y endotelio vascular hacia el plasma. Estomejora la agregabilidad plaquetaria, lo que se tra-duce en una mejoría del tiempo de hemorragia.Para ejercer un efecto clínico adecuado precisa dela normal función del receptor de la glicoproteí-na plaquetaria GPIIb/IIIg. Actúa preferentementesobre los receptores extrarrenales v2-vasopresi-na54.

La desmopresina ha demostrado su utilidaden la prevención de la hemorragia del cirrótico55.Sin embargo, su empleo en la profilaxis de la he-morragia no parece estar justificado excepto enaquellos pacientes con anomalías plaquetarias es-pecíficas. En los casos con disfunción plaquetariaadquirida puede resultar especialmente efectivay producir una respuesta inmediata, principal-mente en aquéllos con una MA baja según el TEGy un tiempo de hemorragia prolongado56. La cor-rección in vitro con desmopresina durante el TOHha sido valorada positivamente en la mayoría delos parámetros TEG, sobre todo la corrección delángulo á durante la reperfusión57. La dosificaciónhabitual es de 0,3 mg/kg. Un cierto componentede taquifilaxia se produce al administrar una se-gunda dosis, reduciéndose la efectividad en un30%. Idealmente se deberían controlar los nivelesde factor VIII para evaluar la respuesta al tratami-ento.

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Aprotinina

Es un polipéptido extraído del tejido pulmo-nar bovino. La actividad de la aprotinina se expre-sa como unidades inhibidoras de la kalicreína(K.I.U.). Su acción se basa en una inhibición ines-pecífica de las proteasas. El factor de contacto (XII)activa el quininógeno, el cual convierte la prekali-creína en kalicreína y activa el factor XI. La kalicre-ína ejercita su acción activando el factor XII y cata-liza la activación de un múltiple sistema biológico,que incluye la estimulación de la coagulación, laformación de bradiquinina, y la estimulación de lacascada renina-angiotensina y del complemento.Simultáneamente, el factor XII activa la cascadaintrínseca de la coagulación, la formación de plas-mina y el sistema fibrinolítico. El sistema fibrinolí-tico se activa también por las acciones de la bradi-quinina y de la kalicreína, que liberan el activadortisular del plasminógeno (t-PA).

Por otro lado, la adhesión plaquetaria es pri-mariamente mediada por el factor V, el cual se uneal receptor específico de la superficie plaquetar(glicoproteína GP Ib-IX) y a la zona de endotelioexpuesto. A este complejo se une el fibrinógeno,lo que facilita la agregación plaquetaria.

La evidencia de que la fibrinolisis es una delas causas que determinan el sangrado intraope-ratorio en el TOH, facilitó la administración pro-filáctica de aprotinina con una amplia diversidadde dosificación y de eficacia. La inhibición de lakalicreína y la plasmina se consigue con el régi-men de altas dosis, 280 mgr (2.000.000 K.I.U.) se-guido de una infusión contínua de 70 mg/h(500.000 K.I.U.). La utilización de dosis altas yadesde la inducción anestésica es efectiva en elahorro de hemoderivados sanguíneos respecto acontroles históricos58,59. La administración de bo-los de 500.000 K.I.U. en las distintas fases ha mos-trado una eficacia inferior a la infusión contínua60.Sin embargo, el hecho de que la administraciónde aprotinina en infusión contínua, a dosis signi-ficativamente menores a las que clásicamente sehan recomendado, posea una eficacia similar61,sugiere la influencia de otros factores que influyenen el sangrado operatorio. En este contexto, lacomparación con grupos históricos puede refle-jar los cambios en el manejo de los pacientes y noel efecto del fármaco.

A su vez, la valoración de la aprotinina en es-tudios controlados62,63 no ha demostrado un efec-

to inhibidor de la formación del activador del plas-minógeno tisular (t-PA). Por el contrario, sí se haobservado un efecto trombótico como evidenciade un incremento significativo de los complejostrombina-antitrombina en los pacientes tratadosy en ocasionales episodios tromboembólicos64. Elhecho de que los pocos estudios controlados rea-lizados en el TOH con aprotinina no hayan de-mostrado una menor utilización de hemoderiva-dos, o en todo caso una reducción parcial deplasma fresco y crioprecipitados65, debe ser con-siderado con reservas, debido a la variabilidad enlos criterios de utilización de sangre y derivados.

CONCLUSIONES

Las alteraciones de la coagulación son unacomplicación habitual durante el TOH. La hemor-ragia masiva continúa siendo un factor importanteque determina la morbi-mortalidad perioperato-ria. La magnitud de la hemorragia viene determi-nada por diversos factores, tales como el estadopreoperatorio de la coagulación, dificultades qui-rúrgicas e incremento de la actividad fibrinolíti-ca.

La rigurosa valoración preoperatoria de la ca-pacidad hemostática y su eventual corrección, elperfeccionamiento de la técnica quirúrgica y eladvenimiento de métodos que permiten una re-posición de productos sanguíneos más rápida yeficaz han reducido significativamente el consu-mo de hemoderivados y ha facilitado el controlhemodinámico de los pacientes, con la consecu-ente disminución de la morbi-mortalidad intrao-peratoria.

Aunque no cabe desterrar completamente laposibilidad de una CID, la hiperfibrinolisis pri-maria es, actualmente, la coagulopatía distintivadel TOH. Su origen posiblemente reside tanto enun incremento en la liberación de t-PA como enuna reducción del aclaramiento hepático. Trasreperfundir el injerto, la restauración de la hemos-tasia normal va a depender, en buena medida, dela calidad de éste. Por tanto, el estudio de mejorestécnicas de preservación son de capital importan-cia para evitar el deterioro de la coagulación in-traoperatoria.

La reciente incorporación del TEG a las técni-cas de monitorización de la coagulación habitua-les, ha contribuido al empleo más preciso de los

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diferentes hemoderivados con el consiguienteahorro de los mismos. Cuando la presencia de uncuadro de hiperfibrinolisis es manifiesto, el em-pleo de fármacos antifibrinolíticos, puede ser muyeficaz. Finalmente, la utilización de alguno de es-tos fármacos antifibrinolíticos en perfusión a do-sis bajas, parece carecer de efectos indeseables yreducir significativamente el consumo de hemo-derivados, lo que aconsejaría su indicación derutina.

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