SÍNTESIS Y REACTIVIDAD

Seminario Aminas

Química Orgánica I. Plan 2008

Dra. M. Gabriela Lorenzo

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Ejemplos de algunas aminas biológicamente activas

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Alcaloides

Muchas drogas de adicción son alcaloides

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Estructura de las aminas

El amoníaco tiene una estructura tetraédrica algo distorsionada, con una de las posiciones del tetraedro ocupada por un par de electrones no enlazantes. Esta geometría es debida a la hibridación sp3 del nitrógeno, de forma que el par de electrones solitario hace que el ángulo H-N-H se comprima desde 109,5º (ángulo de la estructura tetraédrica perfecta) hasta 107º.

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Propiedades físicas de las aminas

Las aminas son fuertemente polares debido a que el gran momento dipolar del par de electrones solitario se suma a los momentos dipolares de los enlaces C-N y H-N.

El enlace de hidrógeno N-H es más débil que el enlace de hidrógeno O-H, por tanto las aminas tienen puntos de ebullición más bajos que los alcoholes con masas moleculares similares.

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Estabilización por el grupo alquilo de las aminas

Los grupos alquilo son donantes de electrones. Como la metilamina tiene un grupo metilo, éste ayuda a estabilizar la carga positiva del nitrógeno. Esta estabilización disminuye la energía potencial del catión metilamonio, haciendo que la metilamina sea una base más fuerte que el amoníaco.

Las alquilaminas sencillas tienden a ser bases más fuertes que el amoníaco.

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Estabilización de la anilina

La anilina está estabilizada por el traslapamiento del par solitario con el anillo aromático. En el ión anilinio no es posible este traslapamiento.

El nitrógeno de la anilina tiene los electrones no enlazantes paralelos a los orbitales p del anillo, por lo que se puede producir solapamiento.

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Efectos de la hibridación

En la piridina los electrones no enlazantes ocupan un orbital sp2, con mayor carácter s y con electrones más retenidos que los de un orbital sp3 de una amina alifática. Los electrones no enlazantes de la piridina están menos disponibles para enlazarse a un protón.

La piridina es menos básica que las aminas alifáticas, pero es más básica que el pirrol porque no pierde su aromaticidad en la protonación.

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Basicidad de Compuestos Nitrogenados

FACTORES A TENER EN CUENTA:

Disponibilidad del par electrónico sobre el N: Efectos

electrónicos (Inductivos y Mesoméricos)

Hibridación del N: a mayor elctronegatividad menor

basicidad

Electronegatividad del N: sp > sp2 > sp3

Basicidad: Nitrilos < Iminas < Aminas

Efectos de Solvatación

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Recordar: AAA (Atractores Aumentan Acidez)

SUSTITUYENTE pKa (ácidos conjugados)

CH3O 5.34

CH3 5.10

H 4.60

Cl 3.98

CN 1.74

NO2 1.00

Anilinas para-sustituidas

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Problema

Formule en orden CRECIENTE de BASICIDAD los

siguientes compuestos:

Dietilamina

Anilina

Butanonitrilo

p-nitroanilina

Acetamida

p-metoxianilina

Ciclohexilamina

Amoníaco

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Solubilidad de las aminas

La mayoría de las aminas, que contienen más de seis átomos de carbono, son relativamente insolubles en agua. En presencia de ácido diluido (en disolución acuosa), estas aminas forman las sales de amonio correspondientes, por lo que se disuelven en agua. Cuando la solución se transforma en alcalina, se regenera la amina

La amina regenerada o bien se separa de la solución acuosa, o se extrae con un disolvente orgánico.

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Solubilidad de las aminas y las sales de amonio

La mayoría de las aminas, que contienen más de seis átomos

de carbono, son relativamente insolubles en agua. En

presencia de ácido diluido (en disolución acuosa), estas

aminas forman las sales de amonio correspondientes, por lo

que se disuelven en agua. La formación de una sal soluble es

una de las pruebas características para el grupo funcional

amina.

Una amina puede convertirse en sal de amonio mediante un

tratamiento con ácido. La sal de amonio es soluble en agua.

Al tratar la sal de amonio con soluciones básicas la volverá a

convertir en la amina. ESTE ES EL FUNDAMENTO DE LAS

EXTRACCIONES ÁCIDO/BASE. 13

Diagrama de energía potencial de la reacción de

disociación básica de una amina.

Los grupos alquilo estabilizan el ión amonio, haciendo que la amina sea una base más fuerte. Sin embargo, las aminas primarias, secundarias y terciarias muestran basicidades similares debido a los efectos de disolución.

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Aislamiento o Separación de aminas

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SÍNTESIS DE AMINAS

Síntesis de Reacciones

Aminas 1º Síntesis de Gabriel

Aminación Reductiva

Reducción de Amidas

Reducción de Nitrocompuestos

Transposición de Hofmann de Amidas

Reducción de nitrilos

Aminas 2º Aminación Reductiva

Reducción de Amidas

Aminas 3º Aminación Reductiva

Reducción de Amidas 16

Síntesis de Gabriel

El anión ftalimidato es un nucleófilo fuerte, que desplaza a un ión haluro o tosilato de un buen sustrato SN2. La polialquilación no se produce porque la N-alquil ftalimida no es nucleofílica y no existen protones ácidos adicionales en el nitrógeno. Al calentar la N-alquil ftalimida con hidrazina, ésta desplaza a la amina primaria y se forma la ftalhidrazida (muy estable).

La síntesis de Gabriel es una forma rápida y fácil de obtener aminas primarias sin productos polialquilados

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Reducción de nitrocompuestos

Los grupos nitro aromáticos y alifáticos se reducen fácilmente a grupos amino. La forma más frecuente de llevarlo a cabo es por hidrogenación catalítica o mediante reducción con un metal activo, en medio ácido.

La reducción se utiliza mayormente en la síntesis de los derivados anilínicos.

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Aminación reductiva: síntesis de aminas primarias

Las aminas primarias se obtienen a partir de la condensación de

amoníaco o hidroxilamina (sin grupos alquilo) con una cetona o

un aldehído, seguida de la reducción del producto. En el caso de

la formación de oximas, la reacción conveniene porque la

mayoría de ellas son estables, y por lo tanto son compuestos

fácilmente aislables.

H2/Ni, NaBH4, NaBH3CN se pueden utilizar como reductores.

En el caso de partir desde oximas se puede utilizar también

LiAlH4.

19

Aminación reductiva: síntesis de aminas primarias.

20

Aminación reductiva: síntesis de aminas primarias.

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Aminación reductiva: síntesis de aminas secundarias

La condensación de una cetona o un aldehído con una amina primaria da lugar a una imina N-sustituida (base de Schiff). La reducción de la imina N-sustituida da lugar a una amina secundaria.

LiAlH4 o NaBH3CN se pueden utilizar para reducir la imina. Para ver una animación del mecanismo de formación de la imina consultar: http://www2.chemistry.msu.edu/faculty/reusch/VirtTxtJml/mechism/aminerx/iminefm.htm 22

Aminación reductiva: síntesis de aminas terciarias

Se propone que la condensación de una cetona o un aldehído con una amina secundaria daría lugar a una enamina. Un agente reductor en la solución reduce la enamina para fomar la amina terciaria

Es mejor la utilización de NaBH3CN porque reducirá selectivamente la enamina y no el grupo carbonilo precursor.

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Síntesis de aminas por acilación-reducción: Reducción de Amidas

Igual que en la aminación reductiva, en la acilación-reducción se añade un grupo alquilo al átomo de nitrógeno de la amina de partida. La acilación de la amina de partida mediante un cloruro de ácido da lugar a una amida, que no tiene tendencia a poliacilarse. La reducción de LiAlH4 da lugar a la amina correspondiente.

Dependiendo de la amina utilizada como material de partida podemos obtener una amina primaria, secundaria o terciaria como producto. El uso de amoníaco dará lugar a una amina primaria tras la acilación-reducción. La reacción de una amina primaria producirá una amina secundaria y la reacción de una amina secundaria producirá una amina terciaria tras acilación-reducción.

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Reordenamiento o transposición de Hofmann de amidas

En presencia de una base fuerte, las amidas primarias reaccionan con cloro o bromo para dar lugar a aminas, con la pérdida del átomo de carbono carbonílico. Esta reacción, denominada reordenamiento de Hofmann, se utiliza para sintetizar alquil y arilaminas primarias.

El producto tendrá un carbono menos (por carbonilo) que el material de partida.

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Mecanismo del reordenamiento de Hofmann: paso 1

El primer paso consiste en la sustitución de uno de los átomos de hidrógeno del nitrógeno por un halógeno

La amida desprotonada es nucleofílica y atacará a la molécula de bromo formando la N-bromo amida.

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Mecanismo del reordenamiento de Hofmann: paso 2

La desprotonación de la N-bromo amida da lugar a otro anión estabilizado por resonancia. El átomo de bromo de la N -bromo amida desprotonada es un grupo saliente potencial. Sin embargo, para que el bromuro se elimine, el grupo alquilo ha de emigrar hacia el nitrógeno.

El paso del reordenamiento, da lugar a la formación de un isocianato intermedio

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Mecanismo del reordenamiento de Hofmann: paso 3

Los isocianatos reaccionan rápidamente con agua para dar lugar a ácidos carbámicos.

Un grupo hidroxilo del agua ataca al carbono del isocianato, y tras la protonación, produce el ácido

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Mecanismo del reordenamiento de Hofmann: paso 4

La descarboxilación del ácido carbámico da lugar a la amina y a dióxido de carbono.

Un grupo hidroxilo desprotona al ácido carbámico, haciendo que comience una reacción de descarboxilación. La amina producida se protona por agua.

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Problema

Prob. 4 (pág. 35): Sobre la base de los precedentes

que Ud. Conoce ¿Cuál sería la ruta más adecuada

para intentar la obtención de la terbutilamina?

a) Por amonólisis del derivado halogenado

b) Por síntesis de Gabriel

c) Por aminación reductiva

d) Por reducción de una amida

e) Por degradación de Hofmann

Explique en cada caso sus conclusiones y, una

vez elegido el procedimiento, formule la

transformación

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Problema: Rta

Prob. 4 (pág. 35): Por degradación de Hofmann

CH3

CCH3

CH3

CNH2

O Br2

NaOH

CH3

C

CH3

NH2CH3

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REACTIVIDAD DE LAS AMINAS

Una amina es un nucleófilo (una base de Lewis) debido a

que el par solitario de electrones no enlazantes pueden

formar un enlace con un electrófilo. Una amina también

puede actuar como base de Brönsted-Lowry, aceptando

un protón de un ácido.

Cuando una amina actúa como un nucleófilo, se forma

un enlace N-C. Cuando actúa como una base, se forma

un enlace N-H.

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Reactividad de las aminas

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Activación del benceno por medio del grupo amino

El grupo amino es un activador fuerte y orto, para-director. Los electrones no enlazantes del nitrógeno estabilizan el complejo cuando el ataque se produce en las posiciones orto o para. El nitrógeno puede utilizar sus electrones no enlazantes para estabilizar la carga positiva del complejo sigma

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Problema

Efectúe las siguientes transformaciones indicando tipo

de reacción en cada paso:

a. Benceno en p-nitroanilina

b. Benceno en m-nitroanilina

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Alquilación de aminas con haluros de alquilo.

Las aminas reaccionan con haluros de alquilo primarios para dar lugar a haluros de amonio alquilados.

La polialquilación es un problemas cuando se alquilan las aminas a través de este método.

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Acilación de aminas

Las aminas primarias y secundarias reaccionan con haluros de ácido para formar amidas.

El nitrógeno de la amina atacará al carbono carbonílico y desplazará al cloruro.

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Acilación de aminas

El cloruro de ácido es más reactivo que la cetona o el aldehído debido a que el átomo electronegativo de cloro sustrae densidad electrónica del carbono carbonílico, haciéndolo más electrofílico.

El nitrógeno de la amina ataca al carbono carbonílico formando un intermedio tetraédrico. El desplazamiento del cloruro y la desprotonación dan lugar a la amida como producto final. 38

Síntesis de sulfonamidas

Una amina primaria o secundaria ataca a un cloruro de sulfonilo y desplaza al ión cloruro para dar lugar a una amida. Las amidas de los ácidos sulfónicos se denominan sulfonamidas.

Las sulfas son una clase de sufonamidas utilizadas como agentes antibacterianos.

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Productos de oxidación de una amina

Algunos estados de oxidación de las aminas y sus productos de oxidación.

Las aminas se pueden oxidar fácilmente con peróxido de hidrógeno o MCPBA. También se pueden oxidar mediante el aire.

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Reacciones de aminas con ácido nitroso

En una solución ácida, el ácido nitroso se puede protonar y perder agua para dar lugar al ión nitrosonio, +N=O. El ión nitrosonio parece ser el intermedio reactivo de la mayoría de las reacciones de las aminas con el ácido nitroso.

El ión nitrosonio se estabiliza por medio de dos estructuras de resonancia.

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FORMACIÓN DE SALES DE DIAZONIO

Las aminas primarias reaccionan con ácido nitroso, vía ión nitrosonio, para formar cationes diazonio. Este procedimiento se denomina diazoación de una amina. La amina ataca al ión nitrosonio y formar una N-nitrosoamina. La transferencia de protones, seguida de protonación y la pérdida de agua dan lugar al catión diazonio.

La transferencia de un protón (tautomería) del nitrógeno al oxígeno forma un grupo hidroxilo y un segundo enlace N-N. La protonación del grupo hidroxilo, seguida de la pérdida de agua, da lugar al catión diazonio La transferencia de protones, seguida de protonación y la pérdida de agua dan lugar al catión diazonio. 42

Reacciones de las sales de diazonio aromáticas

Las sales de arenodiazonio se forman por la diazotación de una amina aromática primaria. Las aminas aromáticas primarias se suelen preparar por nitración de un anillo aromático seguida de la reducción del grupo nitro hasta un grupo amino. Si después esta amina se somete a diazotación, para convertirla en la sal de diazonio, esta posición aromática está activada para ser transformada en una gran variedad de grupos funcionales

Una vez se haya formado el ión diazonio, se puede sustituir fácilmente por otros grupos funcionales.

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Hidrólisis del grupo diazonio.

La hidrólisis se produce cuando una solución de una sal de arenodiazonio se acidifica fuertemente (generalmente añadiendo H2SO4) y se calienta.

El grupo hidroxilo del agua sustituye al N2, originando un fenol. 44

REACCIÓN DE SANDMEYER

Las sales de cobre (I) tienen una afinidad especial por las sales de diazonio. El cloruro, el bromuro o el cianuro de cobre (I) reaccionan con las sales de arenodiazonio para dar lugar a cloruros, bromuros o cianuros de arilo

La reacción de Sandmeyer, cuando se utiliza cianuro de cobre (I), es un buen método para añadir otro sustituyente carbonado a un anillo aromático.

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Síntesis de los fluoruros de arilo

Cuando se trata una sal de arenodiazonio con ácido tetrafluorobórico (HBF4), precipita el tetrafluoroborato de arenodiazonio. Si esta sal precipitada se filtra y, a continuación, se calienta, se descompone y se obtiene el fluoruro de arilo.

Las sales diazonio son explosivas, por lo que esta reacción tiene que llevarse a cabo con extremo cuidado.

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Síntesis de los yoduros de arilo

Los yoduros de arilo se obtienen tratando sales de arenodiazonio con yoduro de potasio. Éste es uno de los mejores métodos para obtener derivados de yodobenceno.

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Desaminación de anilinas

El ácido hipofosforoso (H3PO2) reacciona con las sales de arenodiazonio, reemplazando el grupo diazonio por hidrógeno.

El grupo amino también se puede utilizar para activar el anillo y beneficiarse de su capacidad de direccionamiento.

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Acoplamiento diazo: Copulación de sales de diazonio

Los iones arenodiazonio actúan como electrófilos débiles en las sustituciones electrofílicas aromáticas. Los productos tienen la estructura Ar-N=N-Ar, conteniendo la unión azo -N=N-; por este motivo, a los productos se les denomina azocompuestos y a la reacción acoplamiento diazo.

La reacción necesita anillos fuertemente activados para reaccionar con la sal de arenodiazonio 49