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Andrés Fernando Rodríguez GutiérrezResidente tercer año - Medicina Interna
Universidad Nacional de ColombiaDepartamento de Medicina InternaHospital Universitario Nacional de Colombia2do Congreso de residentes de Medicina InternaBogotá, septiembre de 2017
Sobreanticoagulación por anticoagulantes orales
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El problema clínicoSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación
El problema clínico
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
Eventos tromboembólicos
Anticoagulación oral
Fibrilación auricular
Enfermedad tromboembólica
Enfermedad cardiovascular
Trombofilias
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Harter K et al. West J Emerg Med. 2015; 16: 11-7Zehnder JL. En: Katzung BG eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13e. McGraw-Hill; 2015
Anticoagulantes orales
Warfarina NOAC
¿Antagonismo de la vitamina K?
Xa Trombina
ApixabánRivaroxabán
Dabigatrán
Sí No“Nuevos”“Directos
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Sobreanticoagulación
Anticoagulación oralPrincipal complicación: sangrado
Christos S et al. West J Emerg Med. 2016; 17: 264-70Schulman S et al. J Thromb Haemost. 2005; 3: 692-4
Sangrado mayor● Fatal● En un área u órgano crítico● Caída de la hemoglobina de 2 g/dl o
que requiere transfusión● De sitio quirúrgico (require segunda
intervención)
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Sangrado por WarfarinaSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación por Warfarina
Epidemiología
Enfermedad tromboembólicaGeneral● Fatalidad sangrado mayor: 13.4%● Sangrado intracraniano: 1.15% anual
Linkins LA et al. Ann Intern Med. 2003; 139: 893-900Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
Riesgo disminuye a partir de 3 meses
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Sobreanticoagulación por Warfarina
Epidemiología
Fibrilación auricular● Tasa de sangrado: 3.8% anual
� Primer mes de uso: 11.8%● Sangrado intracraneal: 0.2% a 1.8%
Gomes T et al. CMAJ. 2013; 185: E121-7Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
Periodo inicial de la warfarina: mayor riesgo de sangrado
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Sobreanticoagulación por Warfarina
Enfoque del sangrado por warfarina
Principales consideraciones:● Nivel del INR● Ubicación y volumen de sangrado● Efecto hemodinámico del sangrado● Indicación de uso de la anticoagula-
ción y riesgo de trombosis
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
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Rusell DH et al. En UpToDate. 2017; jun 06. Topic 1324 Version 47.0Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
Sangrado mayor
Vitamina K
● Sangrado no mayor● Sobreanticoagulación
sin sangrado
Reversor rápido
Suspensión de la warfarina
Escenarios
Medidas de soporte
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¿Inestabilidad hemodinámica?
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por Warfarina
Enfoque del sangrado por warfarina
ABC - Valoración de choque
Monitorización y medidas generalesControl del sitio de sangradoReversión de la warfarina
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Toma de paraclínicos● Tiempos de coagulación● Hemograma● Función renal y hepática● Caracterización del sangrado
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por Warfarina
Enfoque del sangrado por warfarina
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Sangrado que amenaza la vidaSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
1. Suspender warfarina y otros anti- coagulantes (incluyendo profilaxis)
2. Antídoto - vitamina K3. Agente de reversión rápida4. Soporte transfusión5. Control activo del sitio de sangrado
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
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Vitamina K● Logro de reversión: 24 a 48 horas● 10 mg - infusión intravenosa (20 a 60
minutos)● Alta sospecha de etiología por
warfarina: iniciar a ciegas
Eikelboom J et al. Am J Med. 2016; 129: S33-S40
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
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Sobreanticoagulación con warfarina
Administración de vitamina K
Vía de administración
Dezee KJ et al. Arch Intern Med. 2006; 166: 391-7
% INR en rango
Oral 82% (IC 95% 70-93)
Intravenosa 77% (IC 95% 60-95)
Subcutánea 31% (IC 95% 7-55)
Placebo 20% (IC 95% 0- 47%)
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Sobreanticoagulación con warfarina
Administración de vitamina K
Vía de administración
Dezee KJ et al. Arch Intern Med. 2006; 166: 391-7
% INR en rango
Placebo 20% (IC 95% 0- 47%)
Subcutánea 31% (IC 95% 7-55)
Intravenosa 77% (IC 95% 60-95)
Oral 82% (IC 95% 70-93)NUNCA intramuscular
ni subcutánea
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Agente de reversión rápida● Concentrado de complejo protrombínico● Plasma fresco congelado
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
Eikelboom J et al. Am J Med. 2016; 129: S33-S40
Suplencia inmediata de factores deficitarios
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Concentrado de complejo protrombínico● Mezcla de concentrados de factores
dependientes de vitamina K● Puede ser de:
■ Cuatro factores (e.g. octaplex)■ Tres factores (e.g. profilnine)■ Activado (e.g. FEIBA)
Sayhan MB et al. Balkan Med J. 2016; 33: 712-713
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
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Concentrado protrombínico vs Plasma fresco congelado
Sarode R et al. Circulation. 2013; 128: 1234-43Joseph R et al. Transfusion. 2016; 56: 799-807Chai-Adisaksopha C et al. Thromb Haemost. 2016; 116: 879-890
Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vida
Mortalidad OR = 0.56 (IC 95 %; 0.37-0.84, p=0.006)
Hemostasis OR = 2.00 (IC 95%; 0.85-4.68)
INR normal OR = 10.80 (IC 95 %; 6.12-19.07)
Sobrecarga OR 0.27 (IC 95 0.13-0.58)
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Sobreanticoagulación por Warfarina
Sangrado que amenaza la vidaConcentrado protrombínico vs Plasma fresco congelado
Tromboembolismo OR 0.91 (IC 95 %; 0.44-1.89)
Concentrado de complejo protrombínico: más eficaz y más seguro que el plasma fresco controlado
Chai-Adisaksopha C et al. Thromb Haemost. 2016; 116: 879-890
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Sangrado no mayor o ausenteSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado menor
● Control local● Suspensión de la warfarina → revalorar
INR entre 12 a 24 horas después
Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
INR > 4
Riesgo sangrado grave
Considerar vitamina KOral: 1 a 2 mg; IV: 0.5 a 1 mg
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Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado ausente
INR > 10● Retiro de la warfarina● Administrar 2.5 a 5 mg vía oral de
vitamina K● Monitorizar INR → cuando llegue a
rango terapéutico: reiniciar warfarina a menor dosis
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
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INR de 5 a 10Estrategia 1● Omitir una o dos dosis de warfarina● Monitorizar INR● Cuando llegue a rango terapéutico,
reiniciar warfarina a menor dosis
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado ausente
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Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado menor o ausente
INR de 5 a 10Estrategia 2● Omitir una dosis de warfarina● Administrar 1 a 2.5 mg de vitamina K● Estrategia preferible cuando hay más
riesgo de sangrado (e.g. antecedente de sangrado, enfermedad renal crónica)
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
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Sobreanticoagulación con warfarina
Sangrado menor o ausente
INR sobre rango terapéutico a 5● Estrategia 1: disminuir dosis de warfarina● Estrategia 2: Omitir una dosis de warfarina.
Reiniciar a menor dosis cuando INR esté en rango terapéutico
* Elevaciones leves no requieren cambios en ladosis
Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S
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Sangrado por NOACSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación por NOAC
Riesgo de sangrado con los NOAC
NOAC vs Warfarina● Sangrado fatal: RR 0.53 (IC 95%: 0.43-0.64)● Mortalidad cardiovascular: RR, 0.88 (IC 95%:
0.82-0.94)● Mortalidad por cualquier causa: RR 0.91 (IC
95%: 0.87-0.96)
Chai-Adisaksopha C et al. J Thromb Haemost. 2015; 13: 2012-20
Menor riesgo de sangrado y muerte que con warfarina
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Fibrilación auricular● Riesgo de sangrado mayor: 2% a 3%● Riesgo de ataque cerebrovascular
hemorrágico: 0.1% a 0.5%Tromboembolismo venoso● Riesgo de sangrado mayor: 1%
Ruff CT et al. Lancet. 2014; 383: 955-62
Sobreanticoagulación por NOAC
Riesgo de sangrado con los NOAC
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Sobreanticoagulación por NOAC
Consideraciones
Antídoto → No está disponible (?)Cuantificación del efecto → no está bien establecida
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Problemas
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Sobreanticoagulación por NOAC
Consideraciones
Antídoto → No está disponible (?)Cuantificación del efecto → no está bien establecida
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Problemas
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Sobreanticoagulación por NOAC
Enfoque general
Clasificar severidad del sangradoEstablecer inestabilidad hemodinámica
Vida media de los NOAC: CortaAlto riesgo trombótico con la suspensión ↳ ¿retirar o no?
García DA et al. En UpToDate. 2017 aug; Topic 94788 Version 43.0
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Sobreanticoagulación por NOAC
Enfoque general
● Tiempo de la última dosis● Enfermedad renal o hepática● Tipo de NOAC
↳ ¿Xabán o Dabigatrán?
García DA et al. En UpToDate. 2017 aug; Topic 94788 Version 43.0
Define el uso o no de diálisis
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Medidas generalesAnticoagulación por NAOCSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación por NOAC
Medidas generales* Tener un protocolo institucional● Compresión del sitio de sangrado (si es
posible)● Acceso venoso por dos vías● Establecer el tiempo de la última dosis● Carbón activado (si última dosis < 2 horas)● Transfusión de glóbulos rojos según criterio
médicoDhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
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DabigatránSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
Dabigatrán● Prolonga: PT, aPTT y tiempo de
trombina● Inserto: recomienda usar PTT
como guía● PT: no tiene buena sensibilidad
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
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Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
Dabigatrán - Evaluación cuantitativa● Tiempo de protrombina diluido● Tiempo de coagulación con
Ecarina● Ensayo cromogénico de Ecarina
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
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Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
DabigatránInterpretaciones● PTT y tiempo de trombina normales:
descartan anticoagulación● PT normal: no descarta anticoagulación →
¡No usar!
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
Idarucizumab● Nombre comercial:
Praxbind®● Anticuerpo monoclonal
humanizado● Afinidad 350 veces mayor
por el dabigatrán que la trombina
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
IdarucizumabEvidencia: RE-VERSE AD● Cohorte prospectiva (503 pacientes)● Porcentaje de reversión: 100% (IC 95%: 100 a
100%)● Tiempo medio cesación sangrado: 2.5 horas● Menos sangrado perioperatorio
Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511–520Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2017; 377: 431-441
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
IdarucizumabEvidencia: RE-VERSE AD● Eventos trombóticos a 90 días: 6.3%● Mortalidad a 90 días: 19%
Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511–520Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2017; 377: 431-441
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
Idarucizumab● Dosis: 5 g● Dos infusiones simultáneas de
2.5 g en 5 a 10 minutos ● Opción 2: Inyección en bolo
completo
Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
Concentrados protrombínicos, plasma fresco congelado● Evidencia parcial y contradictoria● No es primera línea● Usar si no hay más opciones
Eerenberg ES et al. Circulation. 2011; 124(14): 1573-9
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Dabigatrán
Terapia dialítica● Remueve 49% al 57% en las 4 primeras
horas● Indicada en lesión renal aguda o
enfermedad renal crónica con eTFG < 30 ml/min/1.73m2
Claisse G et al. Clin Kidney J. 2015; 8: 199–201Chen BC et al. Am J Kidney Dis. 2013 ;62: 591–594
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Sangrado por dabigatrán
Sangrado menor
Soporte y observación estricta
Sangrado mayorCompresión mecánicaDos accesos venososÚltima toma del dabigatránCarbón activado (sí < 2 horas)Transfusión Expansores plasmáticos
Idarucizumab Concentradopotrombínico HemodiálisisPlasma fresco
Factor VIIa
Ácido tranexámico
Antídoto Opciones alternativas
PTTTTEcarina
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Apixabán y RivaroxabánSobreanticoagulación
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Apixabán y Rivaroxabán● Afectan: tiempo de coagulación activado y el
ensayo anti-factor Xa cromogénico■ No se han definido rangos
● Tiempo de protrombina: baja sensibilidad● PTT normal no descarta la anticoagulación
Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
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Apixabán y RivaroxabánEnsayo cromogénico de anti factor Xa: Cuantitativo → adecuada correlación con la concentración● Su negatividad descarta anticoagulación
por inhibidores del factor Xa
Sobreanticoagulación por NOAC
Pruebas de coagulación
Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Apixabán y Rivaroxabán
Andexanet alfa● Factor Xa humano
recombinante modificado
● Neutraliza los efectos anticoagulantes del inhibidor del factor Xa
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131–1141
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Apixabán y Rivaroxabán
Andexanet alfaEstudio en curso → ANNEXA-4Disminución del anti-factor Xa● 89% para apixabán● 93% para rivaroxabánHemostasis a las 12 horas: 79%Eventos trombóticos a 30 días: 18%
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131–1141
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Apixabán y RivaroxabánAndexanet alfaDosis contra apixabán● Bolo: 400 mg● Infusión: 480 mg en dos horasDosis contra rivaroxabán ● Bolo: 400 mg (si tomó > 7 horas) ó 800 mg (si
tomó < 7 horas)● Infusión (dos horas): 480 mg (si tomó > 7
horas) ó 960 mg (si tomó < 7 horas)
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131–1141
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Sobreanticoagulación por NOAC
Reversión Apixabán y Rivaroxabán
Terapia dialítica: poco útil por alta unión a proteínas de los inhibidores del factor Xa
Plasma fresco y Concentrados protrombínicos: Evidencia escasa Sugiere posible utilidad el concentrado de complejo protrombínico
Eerenberg ES et al. Circulation. 2011; 124(14): 1573-9
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Sangrado por apixabán y rivaroxabán
Sangrado menor
Soporte y observación estricta
Sangrado mayorCompresión mecánicaDos accesos venososÚltima toma del dabigatránCarbón activado (sí < 2 horas)Transfusión Expansores plasmáticos
Andexanet alfa Concentradopotrombínico
Plasma fresco
Factor VIIa
Ácido tranexámico
Antídoto Opciones alternativas
Mediciónanti factor Xa
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Sobreanticoagulación por anticoagulantes orales
Mensajes para la casa● Anticoagulantes orales: aumentan el riesgo de
sangrado (mayor con la warfarina)● Warfarina y sangrado mayor: reversión rápida,
vitamina K, soporte y control local● Con warfarina: complejo protrombínico superior a
plasma fresco● NOAC: en todos puede usarse carbón activado● Hemodiálisis sólo útil para dabigatrán● Usar los antídotos o lo que esté disponible
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Gracias
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TratamientoSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación
Concentrados protrombínicosConcentrado versus plasma frescohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23935011
[]
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SuperwarfarinasSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación
Superwarfarinas
Bromalidiona
[]
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Contextos clínicosSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación
Sangrado intracreano
Es una emergencia médica
[]
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Sobreanticoagulación
Sangrado gastrointestinal
Es una emergencia médica
[]
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Sobreanticoagulación
Hematuria
Es una emergencia médica
[]
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Sobreanticoagulación
Sangrado de origen desconocido
[]
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Reinicio de la anticoagulaciónSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación por Warfarina
Warfarina
Mecanismo de acción● Inhibición de la síntesis
de factores II, VII, IX y X● También inhibe las
proteínas C y S● Mediante la inhibición
de la reducción de la vitamina K
Zehnder JL. En: Katzung BG, Trevor AJ. eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13e New York, NY: McGraw-Hill; 2015
Warfarina
Factor de la coagulación
Vitamina K
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Sobreanticoagulación por NOAC
Estado de la anticoagulaciónResolución completa de la anticoagulación: después de 5 vidas medias
Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52: 69-82
Vida media 5 vidas medias
Dabigatrán 12 a 17 horas 2.5 a 3.5 días
Rivaroxabán 5 a 9 horas 1 a 2 días
Apixabán 8 a 15 horas 1.5 a 3 días
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Sobreanticoagulación por NOAC
Eliminación
Eliminación
Dabigatrán Renal: 80 a 85%
Rivaroxabán Renal: 35% | Deterioro hepático severo: genera bioacumulación
Apixabán Renal: 35% | Deterioro hepático severo: genera bioacumulación
Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52: 69-82
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Tema
Referencias[1]
[2]
![Page 73: Andrés Fernando Rodríguez Gutiérrez123userdocs.s3-website-eu-west-1.amazonaws.com/d/b5/b3/... · Nivel del INR Ubicación y volumen de sangrado Efecto hemodinámico del sangrado](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022022620/5baf455409d3f263638c4dff/html5/thumbnails/73.jpg)
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Siglas y abreviaturasLI: Lorem ipsum
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LSobreanticoagulación
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Sobreanticoagulación por NOAC
L
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