IntroduccinLas hemoglobinopatas son defectos hereditarios freuentes en poblaciones de Africa, india, Asia y el Mediterraneo. La mayora de ellas obedecen a mutaciones puntuales en alguna de las cadenas de la globina. Los efectos varian desde pacientes asintomticos o manifectaciones de anemia severas. La drepanocitemia, representa el prototipo de las hemoglobinopatas. Fue la primera en definirse a nivel molecular y tiene una frecuena muy alta con una distribucin a nivel mundial. El diagnostico se establece mediante la deteccin de la hemoglobina anormal. Actualmente se han definido 400 variantes de la hemoglobina normal y casi la mitad es silente desde un punto de vista clnico. Solo unas cuantas sustituciones de aminocidos producen cambios significativos que se traducen en cambios morfolgicos. En el presente trabajo estaremos hablando de: a. La ontognesis de la hemoglobina y la definicin de una hemoglobinopata b. Los defectos cualitativos de la hemoglobina: Anemia falciforme y Enfermedad por HbC c. Defectos Cuantitativos: las Talasemias

Anemia de Celulas FalciformesLa anemia de celulas falciformes es una anemia hemoltica cronica que se caracteriza por la forma en hoz o semiluna que adquieren los eritrocitos circulantes. Es un trastorno hereditario autosomico recesivo en el que se produce una mutacion de la cadena Beta de la globina que resulta en la sntesis de una Hemoglobina Falciforme (HbS) anormal que tiende a polimerizarse y causar la deformacin del eritrocito. Entra dentro de un conjunto de Enfermedades de Celulas Falciformes, en la que el trmino de anemia de clulas falciformes se reserva para la forma homocigota del gen mutante. Etiopatogenia La HbS se produce por una sustitucin de la valina por acido glutamico en la posicin 6 de la cadena Beta de la globina. El cambio obedece a una mutacion puntual en el gen de la Beta globina en el cromosoma 11, donde la adenina del codn para el acido glutamico (GAG) es reemplazado por la timina dando origen al codn de la valina (GTG). La hemoglobina tiene dos conformaciones, la Tensa o Desoxigenada y la Relajada u Oxigenada. La forma desoxigenada o tensa de la hemoglobina falciforme es la que tiende a agregarse y polimerizarse en los llamados cuerpos tactoides que son los que provocan la falciformacion del eritrocito. (Los cuerpos tactoides son estructuras helicoidales insolubles de HbS superpuestos uno sobre otro). El proceso de polimerizacin tiene un paso inicial limitante que es la agregacin de las HbS desoxigenada en un centro de nucleacion que actua como una semilla inicial sobre la cual se agregan las otras HbS. Este paso retrasa la formacin de los cuerpos tactoides y depende de la concentracin de la HbS y la temperatura, representando un fenmeno protector. El retraso permite que el 80% de los eritrocitos se oxigenen en los pulmones antes que ocurra una polimerizacin significativa y as los globulos rojos pueden revertir a su forma original. El dao definitivo e irreverisble se produce por la falciformacion y desfalciformacion repetida de los

globulos rojos, ya que se lesiona la membrana plasmtica de manera permanente aun cuando las presiones de oxigeno aumenten. Este eritrocito lesionado posee una membrana rigida, poco deformable y una configuracin que no se logra adaptar al paso por la microcirculacion que es la forma en hoz o medialuna. De esta manera la vida media de los eritrocitos se reduce de manera significativa hasta unos 10 a 20 dias. Las clulas mueren tanto por hemolisis intravascular como por hemolisis extravascular. Entre los factores que precipitan la falciformacion de los eritrocitos encontramos: 1. Desoxigenacin: es la causa principal de la falciformacion de la HbS ya que es la hemoglobina desoxigenada la que forma los cuerpos tactoides. Por lo tanto, cualquier reduccin en la presin de oxigeno en sangre puede ser arriesgado para pacientes con esta enfermedad. Se ha determinado que la HbS comienza a agregarse cuando la presin de oxigeno en sangre es de 40 torr o menos. 2. Estasis vascular: la hipoxemia es frecuente en los sitios de estasis vascular y por lo tanto la falciformacion es mas probable. An ms, en estos sitios la baja velocidad del flujo sanguneo expone a estas clulas a presiones de oxigeno bajos por mas tiempo. En sitios como los sinusoides del bazo, la medula osea y los cuerpos cavernosos del pene, la falciformacion aumenta la viscosidad sangunea, establecindose un ciclo de retroalimentacin positica. Esto puede conducir a oclusin vascular y muerte tisular, que clnicamente se manifiesta como las crisis de dolor. 3. Temperatura: la temperatura afecta la curva de disociacin de Hb-oxigeno, siendo las temperaturas altas las que favorece la forma desoxigenada al disminuir la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno. Las temperaturas bajas tambin pueden favorecer la falciformacion al producir vasoconstriccin refleja. 4. Acidosis y alcalosis: en acidosis, por el efecto Bohr, se produce un desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociacin de Hb-oxigeno por lo que la Hb tiende hacia la forma desoxigenada. En alcalosis, se retarda la falciformacion porque la HbS tiende hacia la forma oxigenada. 5. Concentracion Media Corpuscular de la Hemoglobina: la formacin de los centros de nucleacion depende de la concentracin de la HbS en los globulos rojos. Mientras mayor es la CMCH mayor es la formacin de los cuerpos tactoides. La medula renal es hipertnica, de pH bajo e hipoxica. Esto causa que en las papilas renales los eritrocitos pierdan liquido intracelular hacia la medula, se disminuye el volumen corpuscular medio y aumenta la concentracin media de la hemoglobina corpusacular. En la deshidratacin, donde hay aumento de la estasis vascular y la hipertonicidad, tambin se precipitan las crisis.

6. Flujo saguineo en la microvasculatura: dos factores importantes promueven la vasooclusion. i. La tensin de cizallamiento que rompe la estructura en gel de HbS agregada pero crea mas centros de nucleacion disminuyendo el tiempo de retraso en su formacin. ii. La adhesin aumentada de los globulos rojos al endotelio por mayor expresin de las molculas de adhesin como VCAM-1, y el VLA-4 y CD-36 en los eritrocitos falciformes. 7. Infecciones: durante los procesos de infeccin, por ejemplo las bacterianas, la activacin de los leucocitos polimorfonucleares y la liberacin de citocinas proinflamatorias llevan a la activacin del endotelio lo que aumenta su expresin de molculas de adhesin. De este modo, puede aumentar las interacciones entre las clulas rojas y el endotelio lo que incrementa las probabilidades de una crisis vasooclusiva. Adems las manifestaciones clnicas de una infecion como la fiebre que produce aumento de la temperatura corporal; vomitos y diarreas que pueden llevar a deshidratacin; hipoxemia en casos de infecciones respiratorias como las neumonas.

Aspectos Clinicos La enfermedad se manifiesta clnicamente desde la niez a partir de las 8-10 semanas de nacimiento, ya que durante este tiempo, las altas concentraciones de hemoglobina fetal impide la agregacin de la HbS al diluir su concentracin. Las manifestaciones clnicas varian en gravedad dependiendo de la interaccion entre los factores hereditarios y los factores ambientales caracterizndose por periodos de estabilidad y de crisis falciformes. Encontramos 4 tipos de crisis: Crisis vasooclusivas. Son las crisis mas frecuentes de los pacientes y tambin se le conocen como crisis de dolor. El dolor es producto de la obstruccion en los vasos sanguneos que produce hipoxia tisular, muerte tisular y dolor localizado. Su ocurrencia varia de acuerdo a cada paciente, siendo una vez al ao o varias veces al ao; dependiendo de cmo el paciente lleve su vida (su ocupacin, la hidratacin, el nivel de ejercicio, etc.), cada individuo desarrolla su propio patrn de crisis. El diagnostico de las crisis de dolor es un diagnostico por exclusin, es decir, cuando un paciente con anemia falciforme experimenta dolor, hay que descartar primero otras probables causas antes de atribuirlas a una crisis vasooclusiva. Afecta principalmente: a. Huesos: crisis de dolor severos comienzan durante la niez. Es un dolor profundo y articular que cuando se hace frecuente puede incapacitar al paciente y crear dependencia a frmacos para aliviar el dolor.

b. Abdomen: los infartos en el bazo son los mas frecuentes y los pacientes suelen acudir por dolor abdominal intenso. Generalmente hacia los 6-8 aos de edad, los individuos ya han sufrido una autoesplenectomia. c. Vasos cerebrales: las crisis vasooclusivas a nivel del cerebro puede causar un accidente cerebrovascular, siendo sta la complicacin mas grave de la enfermedad. d. Rion: la medula renal es un sitio de alto riesgo debido a las condiciones de hiperosmolaridad, pH bajo e hipoxia que presenta. e. Medula osea f. Pulmon Crisis aplasicas. Las crisis aplasicas se caracterizan por un descenso grave de la hemoglobina producto de la intensa hemolisis de los eritrocitos falciformes y una baja en la produccin de nuevos globulos rojos por la medula osea. Usualmente se relaciona a infecciones por el virus Parvovirus cepa B19, que se ha asociado a necrosis medular extensa. Crisis por secuestro. Ocurren principalmente en bebs y nios pequeos, aunque puede darse en adultos que aun conservan el bazo. Se caracteriza por el sbito almacenamiento masivo de eritrocitos especialmente en el bazo. Puede desarrollarse shock hipovolemico y fallo cardiovascular. Se considera una crisis de secuestro aguda cuando el nivel de hemoglobina es menor de 6 g/dL o ha cado mas de 3 g/dL del nivel basal. Las crisis agudas menores son aquellas en las que la hemoglobina se mantiene por arriba de 6 g/dL. Crisis hemolticas. Son de ocurrencia rara. Las crisis hemolticas se refieren a un aumento en el numero de hemolisis o una reduccin aun mayor en el tiempo de vida media de los eritrocitos. Las crisis hemolticas suelen manifestarse con ictericia marcada y un aumento sbito en el recuento de reticulocitos. La mayora de las manifestaciones clnicas que encontramos en un paciente falciforme se deben a las crisis vasooclusivas. Entre los sistemas mas afectados tenemos: a. Alteraciones oseas: la anemia hemoltica crnica induce una hiperplasia eritroide a nivel de la medula osea lo que produce expansin de los espacios medulares y adelgazamiento del hueso cortical, haciendo que los huesos sean mas frgiles. Tambin se producen infartos a nivel oseo. La dactilitis (Hand-Foot Syndrome), se manifiesta como una inflamacin dolorosa de las superficies dorsales de las manos y pies. Afecta frecuentemente a los nios, ya que en ellos la medula osea es mas activa en los huesos distales. La necrosis aseptica de la cabeza del femur por infarto de la arteria nutricia puede producir dolor y alteraciones graves de la marcha. La cabeza del femur es sensible puesto que solo es nutrida por la arteria nutricia y carece de circulacin colateral. En las vertebras, se produce las vertebras en H o columna en pescado, donde las porciones centrales del cuerpo vertebral sufren de infarto. Los mrgenes anteriores y posteriores se respetan debido a la irrigacin mas numerosa dada por las arterias apofisiales.

b. Sistema genitourinario: se produce perdida de la capacidad de concentrar la orina, necrosis papilar extensa, fallo renal tardio; en hombres, se manifiesta priapismo que puede llevar a impotencia permanente. c. Pulmon: los infartos pulmonares pueden producir dolor torcico agudo aislado o puede manifestarse el Sindrome Toracico Agudo que se caracteriza por fiebre, dolor toraciso, leucocitosis y aparicin de infiltrado pulmonar. La oclusin vascular tambin puede llevar a hipertensin pulmonar y cor pulmonale. d. Ojo: la retinopata falciforme puede llevar a hemorragias, cicatrizaciones, desprendimiento de la retina y ceguera. e. SNC: el accidente cerebrovascular es la complicacin mas grave de la enfermedad. Esta se manifiesta en forma hemorrgica principalmente en personas entre 20-29 aos y en forma isqumica en nios y ancianos. Suelen ocurrir dentro del contexto de alguna otra complicacin como priapismo, crisis dolorosa o crisis aplasica. Su indicencia es del 0,61 por 100 pacientes por ao y suelen recurrir en sobrevivientes hasta en un 67% si no se les da el tratamiento adecuado. f. Infecciones: los pacientes son mas propensos a desarrollar infecciones debido a la autoesplenectomia que sufren y por la funcin fagocitica alterada. Corresponde la principal causa de hospitalizacin de los pacientes. Son propensos a infecciones por microorganismos encapsulados, neumonas por Streptococcus pneumoniae y osteomielitis por Staphylococcus y salmonelosis. Embarazo. La anemia falciforme conlleva un riesgo de muerte materna de un 9,2% y un riesgo de muerte fetal en un 19,5%. El embarazo aumenta la incidencia de complicaciones en la madre como sndrome torcico agudo, neumonas, infarto pulmonar, hemorragias anteparto y prematuridad. La muerte fetal se debe principalmente a vasooclusion de la placenta. Generalmnte el producto es prematuro y de bajo peso al nacer.

Pruebas de laboratorio y Diagnostico. El diagnostico definitivo se realiza por documentacin de la presencia de HbS. Entre las pruebas de laboratorio indicadas estn: a. Recuento Hematologico Completo b. Cromatografia de Liquidos de Alta Resolucion c. Electroforesis de Hemoglobina (mtodo de eleccin) El perfil hematolgico de un individuo con anemia de clulas falciformes es propio de un paciente con anemia hemoltica cronica. Tiene ndice reticulocitario aumentado hasta 3-5 veces de lo normal, signos de hemolisis aumentada como lactato deshidrogenasa LDH y bilirrubina indirecta aumenta, puede haber hemoglobinuria y hemoglobinemia. Morfologia del eritrocito Normocitico, normocromico o ligeramente microcitico. Formas celulares anormales,

Policromasia Presencia de nucleo Indice Reticulocitico Razon medular E/G Bilirrubina indirecta y LDH Hierro Serico y CFTH Ferritina Serica

falciformes, dianocitos, etc. Presente o prominente Presente despus de un infarto esplnico > 3-5 >1:1 Aumentadas Normal o Aumentado >100 microgramos/litro

Manejo Clinico El tratamiento de la anemia falciforme se basa en el control de los sintomas y el manejo de las complicaciones que se puedan presentar. El manejo clnico de un paciente debe basarse en las siguientes metas: a. b. c. d. e. Manejo de las crisis Manejo del sndrome de dolor crnico Manejo de la anemia hemoltica crnica Prevencin y tratamiento de las infecciones Manejo de las complicaciones y los sndrome s de disfuncin organica asociadas a la enfermedad f. Prevencin de los accidentes cerebrovasculares g. Deteccin y tratamiento de la hipertensin pulmonar h. Incluir la participacin del paciente en mantener un estilo de vida adecuado: evitar actividades extenuantes, stress, grandes alturas, volar en cabinas no presurizadas, o sea, cualquier situacin que induzca hipoxia; mantener buena hidratacin y mantenerse actualizado en el programa de inmunizacin para prevenir infecciones.

Entre los recursos farmacolgicos, el nico aprobado por la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento y prevencin de las crisis de dolor es la Hidroxiurea. El mecanismo de la Hidroxiurea se basa en el aumento (hasta un 25%, siendo lo normal 5-10%) de la hemoglobina fetal en eritrocitos. Reduce tambin los niveles circulantes de leucocito, lo cual puede reducir la adhesin de los PMN al endotelio y la activacin del endotelio. Se ha demostrado que la hidroxiurea reduce la incidencia de las crisis de dolor, el numero de hospitalizaciones hasta en un 56-87%, numero de transfusiones sanguneas y la incidencia se sndrome torcico agudo. El tratamiento con Hidroxiurea es potencialmente leucemogeno y carcingeno. Estudios realizados por un ao no demostraron complicaciones severas pero carecemos de estudios a largo plazo y por lo tanto sus efectos en tiempos prolongados no se conocen. Por lo tanto, el uso de hidroxiurea solamente se indica para pacientes con: 1. Crisis de dolor frecuentes (6 episodios por ao o mas) 2. Historia de Sindrome Toracico Agudo

3. 4. 5. 6.

Historia de otros eventos vasooclusivos severos. Anemia sintomtica severa Dolor crnico severo que no remite Historia de ACV o altos riesgos de sufrirla.

Las tranfusiones sanguneas nicamente se indican para anemias severas y repentinas por crisis de secuestro, crisis aplasicas y crisis hemolticas. El manejo de las crisis vasooclusivas debe concentrarse en 1. Mantener una perfusin adecuada 2. Hidratacin IV vigorosa: se usa generalmente SSN o Dextrosa en Salina 5%. 3. Analgesicos: la eleccin del analgsico depende de la intensidad del dolor y la respuesta del paciente al uso de analgsicos en el pasado. Se considera el uso de AINES y opiceos (siendo la morfina de eleccin y la meperidina una contraindicacin). Pronostico En el pasado, las personas con anemia falciforme moran a los 20-40 aos de vida por disfuncin organica. La esperanza de vida en la actualidad, ha aumentado hasta los 50 aos o mas gracias a los proyectos de cribado en recin nacidos, mejores recursos teraputicos y los programas de inmunizacin contra agentes como el neumococo. Las causas mas frecuentes de muerte en estos pacientes incluyen tanto infecciones como la disfuncin organica. Conclusion La anemia de clulas falciformes es una hemoglobinopata que se hereda de forma autosmica recesiva. La mutacion del gen de la Beta globina causa que la hemoglobina falciforme se polimerice cuando esta desoxigenado lo que provoca la deformacin del eritrocito. Esta deformacin lleva a una menor vida media, tanto por hemolisis extravascular como intravascular, oclusin de los vasos sanguneos que lleva a las crisis de dolor que caracterizan a estos pacientes. El manejo de estos pacientes debe incluir la participacin del paciente, quien debe evitar situaciones que induzcan hipoxia, mantenerse hidratado y con salud general estable. Las crisis de dolor pueden ser muy severas e incapacitantes. El tratamiento actualmente aceptado a largo plazo es la hidroxiurea, pero el paciente debe cumplir con ciertas indicaciones de uso ya que el frmaco es potencialmente leucemogeno y carcingeno; sin embargo, no se han estudiado sus efectos a largo plazo. La transfusin nicamente se indica para crisis masivas de secuestro, crisis aplasicas y crisis hemolticas. Actualmente, gracias a los programas de inmunizacin, mejores recursos de atencin medica y proyectos de cribado en recin nacidos, la esperanza de vida de estos pacientes ha aumentado hasta unos 50 aos de edad.