Anemias Hemolíticas Congénitas 2008

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ACTUALIZACIÓN

IntroducciónLas anemias hemolíticas congénitas se deben a la alteraciónhereditaria de la síntesis de las proteínas que constituyen lamembrana del hematíe (membranopatías), de las enzimasque intervienen en su metabolismo energético (enzimopa-tías) o de la hemoglobina (Hb), ya sea por su alteración cua-litativa (hemoglobinopatías estructurales), cuantitativa (tala-semias) o ambas (hemoglobinopatías talasémicas). Sonmuchas las patologías englobadas en este grupo de anemias,con una importante variabilidad clínica, desde las formasasintomáticas, hasta las incompatibles con la vida, en funcióndel grado de expresión genética. El diagnóstico suele sercomplejo, siendo necesario un exhaustivo estudio del pacien-te y su familia, con el empleo de técnicas básicas como la ob-servación del frotis manual y otras, que en ocasiones sólo es-tán disponibles en laboratorios especializados y que enmuchos casos resultan imprescindibles para establecer eldiagnóstico definitivo.

MembranopatíasLa principal característica de los hematíes en su función detransporte de oxígeno es la deformabilidad1. A ello contribu- yen las proteínas del eritrocito (de membrana y del citoes-queleto), entre las que se producen dos tipos de interaccio-nes (fig. 1):

1. Horizontales: entre las distintas proteínas del citoes-queleto ( y espectrina, proteína 4.1 y actina), proporcio-nando estabilidad global al eritrocito.

2. Verticales: entre la espectrina y las proteínas que launen a la bicapa lipídica (anquirina, proteína 4.2 y banda 3)2.

Las membranopatías son el conjunto de entidades clíni-cas caracterizado por la alteración de la forma y/o deforma-bilidad del eritrocito debido al defecto proteico de su mem-brana1. A continuación se describen las dos entidades másprevalentes y se resumen en la tabla 1 el resto de membra-

nopatías.

PUNTOS CLAVE

Concepto. Las anemias hemolíticas congénitas secaracterizan por una alteración genética de lasíntesis de los componentes del hematíe quecondiciona la disminución de su vida media.

Clasificación. Se clasifican en membranopatías(alteración de la síntesis de las proteínas demembrana del hematíe), enzimopatías (síntesisanómala de las enzimas reguladoras de sumetabolismo energético) y hemoglobinopatías(alteración de la síntesis de hemoglobina; de tipocualitativa, hemoglobinopatías estructurales;cuantitativa, talasemias; o mixta,hemoglobinopatías talasémicas).

Distribución geográfica. Son frecuentes en zonasendémicas de malaria debido a la protecciónnatural que proporcionan frente a la infección porPlasmodium falciparum. Los fenómenosmigratorios han condicionado el aumento de suprevalencia en países como España, obligando aconsiderarlas en el diagnóstico diferencial decualquier cuadro hemolítico.

Clínica. Depende del grado de expresióngenética. Las consecuencias inmediatas de lahemólisis son anemia, ictericia y esplenomegalia.

Existen factores desencadenantes como lasinfecciones y determinados fármacos. Esfrecuente la aparición de complicaciones comolitiasis biliar y crisis aplásica.

Diagnóstico. Cursan con anemia, generalmentenormocítica y normocrómica, reticulocitosis,hiperbilirrubinemia y aumento delactatodeshidrogenasa (LDH). La prueba deantiglobulina directa (Coombs directo) es negativa,permitiendo establecer el diagnóstico diferencial conlas anemias hemolíticas de origen inmune. El estudiofamiliar y la observación de la morfología eritrocitaria

son fundamentales. El diagnóstico definitivo se basaen las técnicas de biología molecular que permitendemostrar la alteración genética causante.

Tratamiento. Los pacientes pueden permanecerasintomáticos durante años sin necesidad de tratamiento. Éste se basa en soporte transfusionalperiódico, con quelantes del hierro y suplementos deácido fólico. Es necesario prevenir la exposición aposibles factores desencadenantes, y en ocasionesel único tratamiento efectivo es la esplenectomía o elalotrasplante de progenitores hematopoyéticos.

Anemias hemolíticascongénitas M.J. García Rodrígueza, M.G. Salvatierra Calderóna,

M. Morado Ariasa y F. Hernández Navarroa,baServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario

La Paz. Madrid.bUniversidad Autónoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.


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Esferocitosis hereditaria

La esferocitosis hereditaria (EH) o enfermedad de Min-kowski-Chauffard se caracteriza por la presencia de eritroci-tos con fragilidad osmótica aumentada y forma esférica (es-ferocitos) en el frotis de sangre periférica, consecuencia de ladisminución de la superficie de membrana del hematíe y dela alteración de la permeabilidad iónica3. La EH es la forma deanemia hemolítica congénita más frecuente en los individuos deraza blanca, si bien existen casos descritos en todos los gru-pos raciales y étnicos. La incidencia en el área mediterráneaes de un caso por cada 2.000 nacidos vivos. El patrón detransmisión es autosómico dominante hasta en el 80% de loscasos, mientras que en el resto será variable, existiendo tam-bién mutacionesde novo4.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS

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PatogeniaLa pérdida de superficie de mem-brana se produce por el fallo en lasinteracciones horizontales, comoconsecuencia de la alteración cuali-tativa o cuantitativa de las proteí-nas de membrana. La deficienciade anquirina es el defecto más fre-cuente (35-65%), seguido por la al-teración de la proteína banda 3, es-pectrina y proteína 4.25.

ClínicaLa EH se caracteriza por su gran variabilidad clínica que dependefundamentalmente de la proteínaalterada, del tipo y localización dela mutación y del patrón de trans-misión. Existen formas graves que

aparecen durante la infancia y precisan soporte transfuscontinuo, así como casos de portadores asintomáticos. ta en el 40-50% de los adultos existe antecedente de helisis neonatal en el segundo o tercer día de vida que puedintensa, con ictericia que generalmente precisa fototeraen ocasiones incluso exanguinotransfusión, debido alriesgo de kernicterus.

En adultos el cuadro clínico típico combina datos demólisis (anemia, ictericia y esplenomegalia), esferocitofrotis manual, reticulocitosis, fragilidad osmótica aumee historia familiar de hemólisis. La EH se clasifica en fude las cifras de Hb, bilirrubina y recuento de reticulocit5:

Forma leve (20-30% de los casos). La hemólisis suele estarcompensada y no aparece anemia ni esplenomegalia, só

Banda 3 Banda 3

Prot 4.2

Anquirina

Aducina

Interacciones horizontales

Glicoforina C

Tropomiosina

Tropomodulina

ActinaProt 4.9

I n t e r a c c

i o n e s

v e r t i c a

l e s

α espectrina

β espectrina

Fig. 1. Estructura de la membrana eritrocitaria.

TABLA 1

Características de las membranopatías menos frecuentes

Estomatocitosis Acantocitosis Equinocitosis Codocitosishereditaria 11 hereditaria hereditaria hereditaria

Morfología eritrocitaria Estomatocitos (palidez central Acantocitos (prolongaciones Equinocitos (espículas Codocitos (palidezcon forma de perfil de boca) citoplasmáticas cortas de cortas distribuidas forma de diana)

distribución irregular) regularmente)Alteración De la permeabilidad de membrana Del colesterol y fosfolípidos Déficit enzima piruvato Déficit de lecitín-c

a cationes monovalentes de membrana cinasa acil-transferasaPatrón de herencia Autosómica dominante Variable

Síndromes y clínica Rh nulo: ausencia expresión Ag Rh Abetalipoproteinemia: neuropatía grave Ateroesclerosis preno hematológica de membrana progresiva, retinitis pigmentosa neuropatíacon ceguera, malabsorción intestinalcon esteatorrea, coagulopatía

Hidrocitosis: hematíe hiperhidratado Corea-acantocitosis: neuropatíarápidamente progresiva

Xerocitosis: hematíe deshidratado Fenotipo McLeod: miopatía o coreaPseudohiperpotasemia familiar: Fenotipo Lutheran nulo: únicoaumento de la difusión al potasio sin hemólisiscon incremento de su concentraciónen plasma

Clínica hematológica Hemólisis crónica compensada Hemólisis moderada Hemólisis leve Hemólisis leve

Tratamiento Generalmente no precisa12 Generalmente no precisa Generalmente no precisa Generalmente no precisaSituaciones adquiridas Alcoholismo agudo, insuficiencia Desnutrición grave, hipotiroidismo, Corredores de largas

hepática grave, alcaloides intoxicación alcohólica distancias,de la vincristina hipomagnesemia,

hipopotasemia


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ticulocitosis leve, lo que dificulta el diagnóstico. Es caracte-rística la presencia de ictericia subconjuntival, por lo que sue-le confundirse con la enfermedad de Gilbert, y la incidenciade litiasis biliar es superior a la de la población general.

Forma moderada. Es la forma clínica más frecuente (60-75%). Cursa con cifras de Hb de 10-12 g/dl, ligera espleno-megalia e ictericia intermitente.

Forma grave. Es la menos frecuente (5%). Se transmite conpatrón de herencia autosómico recesivo y se caracteriza poranemia hemolítica intensa con necesidad de transfusiones,ictericia y esplenomegalia palpable. Pueden aparecer altera-ciones del desarrollo óseo por hiperplasia eritroide compen-satoria, litiasis biliar y crisis aplásica en relación con infec-ción por parvovirus B195.

DiagnósticoEn el diagnóstico es fundamental la historia clínica y los an-tecedentes familiares, presentes hasta en el 75% de los casos.

Los análisis muestran anemia, generalmente microcítica e hi-percrómica, con un índice de distribución eritrocitaria eleva-do, aumento muy característico de la CHCM (concentraciónde Hb corpuscular media) y reticulocitosis. Se detectan datosde hemólisis, con aumento de bilirrubina y lactatodeshidro-genasa (LDH), con prueba de antiglobulina directa (Coombsdirecto) negativa, lo cual permite establecer el diagnóstico di-ferencial con las anemias hemolíticas de origen inmunológi-co, donde también es posible ver esferocitos en el frotis desangre periférica. En la exploración física destacan la ictericia y la esplenomegalia en las formas moderadas y graves.

Las pruebas de fragilidad osmótica, generalmente usadascomo prueba de escrutinio, ponen de manifiesto la escasa re-sistencia de los esferocitos al paso de agua a su interior, demodo que esta prueba constituye en la actualidad el mejorprocedimiento para el diagnóstico de las membranopatías6,aunque puede ser negativa en una pequeña proporción de ca-sos. La electroforesis de proteínas de membrana permite de-tectar la alteración hasta en el 60% de los casos. La citome-tría de flujo mediante fluorocromos de eosina-5-maleimidase ha empleado recientemente para el diagnóstico, y el estu-dio genético puede ser útil en casos excepcionales.

Las medidas a tener en cuenta en estos pacientes son:1. Control periódico en ausencia de síntomas, tanto en

niños como en adultos, de forma anual. Es conveniente rea-lizar una ecografía de la vía biliar cada cinco años.

2. Suplementos de ácido fólico en caso de EH moderadao grave y en embarazadas. Se administrará una dosis de 5 mgal día hasta los cinco años y 5 mg a la semana posteriormen-te para evitar la aparición de una crisis megaloblástica7.

3. La esplenectomía constituye el único tratamiento efi-caz, estando indicada en niños con EH grave y considerada enlos casos de EH moderada que presenten litiasis biliar, en losque se realizará una colecistectomía en el mismo acto quirúr-gico8. Estos pacientes deben ser vacunados frente a gérmenesencapsulados ( Neumococcus, Haemophilus influenzae, Neisseriameningitidis ), recibir profilaxis antibiótica ante cualquier pro-cedimiento invasivo y tratamiento precoz ante cualquier

síndrome febril7.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

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Eliptocitosis congénita

FisiopatologíaLa eliptocitosis congénita (EC) se caracteriza por la precia de hematíes con forma ovalada o elíptica en la extede sangre periférica, como consecuencia de la inestabidel esqueleto de membrana debida a la alteración cualit

o cuantitativa de sus proteínas, que impiden la formaciótetrámeros de espectrina. Así, el eritrocito pierde la cadad para recuperar su forma tras una deformación longinal. La causa más frecuente de EC es la deficiencia de-es-pectrina (60%), seguida de la deficiencia de proteína(20-30%),-espectrina y glucoforina C9.

EpidemiologíaLa EC sigue un patrón de herencia autosómico dominacon mayor incidencia en áreas de paludismo endém(30%) debido a la resistencia que ofrecen los eliptocitoinfección porPlasmodium falciparum; en España la incidenciaes del 0,3%9.

Clínica Al igual que la EH, presenta una importante variabilidanética y molecular, lo que se traduce en una gran variabclínica, aunque a diferencia de ésta, los casos asintomátlas formas leves son más frecuentes. Según la expresiónica podemos distinguir10:

Eliptocitosis congénita común. Es la forma más frecuente,con manifestaciones de intensidad variable, desde las foasintomáticas en portadores heterocigotos de la mutaciónse observan principalmente en áreas de paludismo endé

hasta la piropoiquilocitosis congénita, con clara predispopor la raza negra, que cursa con anemia intensa de inicionatal, con marcada alteración de la morfología eritrocidescenso del volumen corpuscular medio (VCM) y aumde la curva de distribución eritrocitaria. Existe una formpecial, la piropoiquilocitosis infantil, con una marcada icneonatal que mejora al ser la HbF sustituida por HbA, cotiéndose entonces en EC común asintomática o moderad

Eliptocitosis congénita esferocítica o eliptocitosis esfe-rocítica. Es exclusiva de individuos de raza blanca. Cucon hemólisis leve a moderada, con eliptocitos y esferode diferente tamaño. La esplenectomía puede mejorar cialmente el cuadro.

Ovalocitosis del sudeste asiático o eliptocitosis estoma-tocítica. Exclusiva de esta área geográfica, se transmite patrón de herencia autosómico dominante y generalmcarece de clínica.

DiagnósticoEl diagnóstico se basa en la historia familiar, en el exmorfológico de sangre periférica, donde se observan elcitos de núcleo excéntrico, y en ocasiones ovalocitos, yprueba de estabilidad térmica de membrana, aunque el

nóstico definitivo lo proporciona el estudio molecula


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que al igual que los esferocitos, los eliptocitos no son patog-nomónicos y pueden detectarse en talasemias, anemias ca-renciales, síndromes mielodisplásicos e incluso en personassanas.

TratamientoEl tratamiento es similar al de la EH, aunque necesario enmenos ocasiones. La esplenectomía es el único tratamientoeficaz, pero la respuesta es peor a la observada en la EH9.

EnzimopatíasLas enzimopatías son el conjunto de enfermedades que apa-recen como consecuencia de la alteración de cualquiera delas enzimas que intervienen en el metabolismo energéticodel eritrocito. Éste se compone de tres grandes vías: la glu-cólisis anaerobia o vía de Embden-Meyerhof, el metabolis-mo óxido-reductor y el metabolismo nucleotídico (fig. 2).Las mutaciones genéticas causantes de enzimopatías puedencursar como un síndrome hemolítico con anemia, cianosis

con metahemoglobinemia o eritrocitosis.


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Alteración de la glucólisisanaerobia

Las alteraciones enzimáticas a estenivel impiden la obtención de ener-gía en forma de adenosintrifosfato(ATP) por parte del eritrocito. Lasenzimas fundamentales que intervienen en esta vía son la hexocinasafosfofructocinasa y piruvatocinasa(fig. 2), si bien por su frecuencia yrelevancia clínica sólo expondre-mos en detalle la deficiencia de pi-ruvatocinasa, enzimopatía que setransmite con herencia autosómicarecesiva, con especial predilecciónpor la raza caucásica. La heteroci-gosis carece de expresión clínica,salvo ictericia neonatal y episodiosde hemólisis leve en relación con

infecciones o tratamiento con anti-conceptivos orales. Los individuoshomocigotos presentan hemólisiscrónica de intensidad variable quese manifiesta por primera vez en elperíodo neonatal o durante los pri-meros años de vida. Clínicamentesimula una esferocitosis hereditariapero con ausencia de esferocitos,fragilidad osmótica normal, mayorintensidad del cuadro de hemólisis y mayor frecuencia de aparición decomplicaciones, tales como la criside aplasia o la eritroblastopeniaaguda en el contexto de la infecciónpor parvovirus B19 y trombosis dela arteria carótida13. En el examen

morfológico podemos observar equinocitos, reticulocimacrocitosis y trombocitosis.

El diagnóstico se basa en la medición de la actividadzimática eritrocitaria. En la actualidad no existe tratamespecífico y la esplenectomía ofrece resultados limitadorecomendable la administración profiláctica de ácido fpara la prevención de crisis de anemia megaloblástica.

Alteración del metabolismo oxidorreductor

El principal objetivo del metabolismo oxidorreductomantener el glutatión en estado reducido, mediante tresmetabólicas: vía de las pentosas-fosfato, vía de la sínteglutatión y vía de la óxido-reducción del glutatión (fig. consecuencia de estas enzimopatías va a ser la pérdidafunción reductora del hematíe, de forma que no puedefenderse de la acción oxidativa de determinados agenteproduce así la desnaturalización de la Hb, con la formade cuerpos de Heinz y otras proteínas eritrocitarias que ducen a la disminución de la deformabilidad del hemat

su hemólisis inmediata.

Fosfoenolpiruvato

Glucosa

Glucosa 6P

Fructosa 6P

Fructosa 1,6 difosfato

Dihidroxiacetonafosfato

Glucosa 3P

1,3 Difosfoglicerato

2,3 Difosfoglicerato

3P Glicerato

2P Glicerato

H20

H2H20

Piruvato

Lactato

ATPADP

ATPADP

NADNADH

6P Gluconato

NAD

NADP

GSS

GS

Glucosa 6P

Glutatión

Glutatión

Glucocinasa

Fosfoglucosaisomerasa

Fosfofructocinasa

Aldolasa

Triosafosfato

Gliceraldehído fostato

Fosfoglicerato

Mutasa

Enolasa

Piruvatocinasa

Lactatodeshidrogenasa

Mutasa

ADPATP

NAD NADH

ATP

Fig. 2. Glucólisis anaerobia y metabolismo oxidorreductor del hematíe. ADP: adenosindifosfato; ATP: adeno-sintrifosfato; NAD: nicotinamida adenindinucleótido; NADP: nicotinamida adenindinucleótido reducido.


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La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) cata-liza la primera reacción de la vía de las pentosas-fosfato, de formaque se obtiene NADPH que protege al eritrocito del estrés oxidati-vo, manteniendo al glutatión en estado reducido14. Su deficienciaconstituye la enzimopatía congénita más frecuente, afectando amás de 400 millones de personas en el mundo; hasta un ter-cio de los niños que nacen con ictericia tendrán una defi-ciencia de G6PDH15. Su distribución geográfica es similar a

la de la malaria, debido a la protección que ofrece frente a lainfección porPlasmodium falciparum13. Se transmite ligada alcromosoma X, teniendo las portadoras heterocigotas menorexpresión clínica que los varones homocigotos, debido al fe-nómeno de Lyon. La prevalencia en España es del 1%.

Existen más de 400 variables moleculares y 140 mutacio-nes descritas que dan lugar a una enzima con distinto gradode actividad y gran variabilidad clínica. Generalmente, estospacientes permanecen asintomáticos durante años, hasta laexposición a algún factor desencadenante (tabla 2), funda-mentalmente fármacos oxidantes (tabla 3) e infecciones, conaparición de hemólisis aguda intravascular con hemoglobi-nuria16. La hemólisis inducida por habas constituye un sín-drome especial, conocido como favismo, que fue descrito porprimera vez por Pitágoras en el siglo V 17. También se rela-ciona con la ingesta de otros alimentos que contengan divi-cina, isouramilo o convecina, como los berros. El cuadro essimilar al producido por fármacos e infecciones, pero con


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menor incremento de bilirrubina y mayor probabilidafallo renal por precipitación de la Hb. También pueden recer datos de hemólisis extravascular como consecuenla destrucción de hematíes a nivel esplénico18.

La Organización Mundial de la salud (OMS) desctres variantes de la deficiencia de G6PDH: tipo 1, síndrhemolítico crónico de intensidad variable con 0% de acdad enzimática; tipo 2, asintomático hasta exposición a te oxidante, con una actividad enzimática del 5-15%, y3, asintomático con actividad enzimática normal.

El diagnóstico se basa en la observación clínica y demostración de exposición a un factor desencadenantobservarán datos clínicos y analíticos de hemólisis y loracterísticos cuerpos de Heinz junto con anisopoiquilocen el frotis de sangre periférica14. El grado de actividad enzi-mática puede determinarse, de forma indirecta, medianmedición por espectofotometría de la síntesis de NADPde la cantidad de glutatión reducido. El diagnóstico def vo requiere el estudio mutacional con análisis moleculamedida terapéutica más importante es evitar la exposic

los agentes desencadenantes. En caso de crisis hemolítinecesario instaurar soporte transfusional, cobertura antitica, hidratación y suplementos con ácido fólico14.

Alteración del metabolismo nucleotídico

Es la vía encargada de mantener niveles adecuados de nutidos adenílicos (adenosintrifosfato [ATP], adenosindifo[ADP] y adenosinmonofosfato [AMP]) y pirimidínicosdinomonofosfato [UMP] y citidinmonofosfato [CMP])talizando su síntesis o evitando su degradación. Las carrísticas de estas enzimopatías se resumen en la tabla 4.

HemoglobinopatíasLa Hb es el componente fundamental del eritrocito mad

y su función principal es la oxige-nación de los tejidos. Está formadapor cuatro subunidades proteicas(globinas) iguales dos a dos, con ungrupo hemo en cada una de ellas.Existen seis tipos de cadenas globí-nicas: alfa (), beta (), gamma (),delta (), épsilon () y zeta (). LaHb humana adulta es una mezclade tres subtipos: HbA1 (2 2), querepresenta más del 90% del total,HbA2 (2 2), y HbF (2 2), que re-presenta menos del 1% del total.

Las hemoglobinopatías se pro-ducen por la síntesis defectuosa dela Hb, ya sea en su estructura (alte-ración cualitativa) dando lugar a lashemoglobinopatías estructurales, oen su cantidad (talasemias) o ambas(hemoglobinopatías talasémicas).

Son más frecuentes las que afectan

TABLA 2

Agentes desencadenantes de hemólisis en la deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa

Factor desencadenante Mecanismo de hemólisis

Fármacos oxidantes Formación de H2O2 al interaccionar conhemoglobina

Habas, berros y otros alimentos Contienen divicina, isouramilo y convencina queaumentan el glutatión oxidado

Infecciones (neumonía Estrés oxidativo, acidosis metabólica

bacteriana, hepatitis aguda)Cetoacidosis diabética Acidosis metabólica

TABLA 3

Relación de fármacos con efecto oxidante

Asociación definida Asociación posible Asociación dudosa

Antimaláricos Primaquina Cloroquina MepacrinaPamaquina Quinina

Sulfonamidas Sulfanilamida Sulfadimidina AldesulfonaSulfacetamida Sulfasalazina SulfadiazinaSulfapiridina Glibenclamida SulfafurazolSulfametoxazol

Sulfonas DapsonaNitrofurantoína NitrofurantoínaAntipiréticos o analgésicos Acetanilida Ácido acetilsalicílico Paracetamol

FenacetinaOtros fármacos Ácido nalixídico Ciprofloxacino Ácido aminosalicílico

Niridazol Cloranfenicol DoxorrubicinaMetiltionino Análogos vitamina K ProbenecidFenazopiridina Ácido ascórbico DimercaprolCotrimoxazol Mesalazina

Otros químicos Naftalina


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a las cadenas y, dependiendo de la situación más o menosperiférica del aminoácido sustituido, pueden producirsecambios en la molécula de la Hb que alteren su movilidadelectroforética, la afinidad por el oxígeno, la estabilidad quí-mica o la capacidad para mantener el hierro en estado redu-cido.

Hemoglobinopatías estructurales

Existen más de 1.000 tipos de hemoglobinopatías estructura-les descritas que afectan aproximadamente al 7% de la po-blación mundial. Su distribución geográfica es similar a la dela malaria, debido a que proporcionan resistencia frente a lainfección porPlasmodium falciparium. La HbS y la HbC tie-nen especial predilección por la raza negra, la HbE es típicadel sudeste asiático, la HbD Punjab de India y la HbO-Arabde Extremo Oriente. La HbS y HbC también pueden pre-sentarse en individuos de raza blanca, sobre todo en paísesdel área mediterránea, siendo especialmente frecuentes en Andalucía y Extremadura. La electroforesis convencional apH alcalino constituye la mejor prueba diagnóstica, pero a veces es preciso realizar electroforesis a pH ácido, isoelec-troenfoque o técnicas de HPLC o secuenciación para unacorrecta identificación de las variantes.

Hemoglobinopatías con alteración de la carga superficial:HbS y HbC

Hemoglobinopatía S. La HbS o anemia de células falcifor-mes (anemia drepanocítica) es la hemoglobinopatía más fre-cuente (45% en determinadas zonas del África tropical) y también la de mayor impacto sanitario a nivel mundial, conun aumento creciente de su importancia debido a la inmi-gración. Se produce por una mutación estructural, la sustitu-ción de la base timina por adenina en el codón 6 del gende la globina, con sustitución de ácido glutámico por valinaen la secuencia de aminoácidos. Cuando la Hb se desoxige-na, la Hb mutada sufre un proceso espontáneo de polimeri-zación y adopta la estructura de un gel paracristalino, cono-cido con el nombre de cuerpo tactoide, de forma cilíndrica,insoluble y rígido, que modifica la morfología del eritrocito,que adquiere forma de hoz (drepanocito). Además, las alte-raciones descritas condicionan un cambio en la carga eléctri-ca del hematíe, que puede ser identificada mediante electro-foresis19. La hemólisis que se produce es de tipo mixto:extravascular por eliminación de los drepanocitos por el sis-tema mononuclear-fagocítico e intravascular por la altera-

ción de la membrana de estos drepanocitos, que favorece su


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adherencia al endotelio vascular, provocando por un laobstrucción al flujo sanguíneo por agregación plaquetarque representa uno de los factores desencadenantes dcrisis vasooclusivas propias de la enfermedad y, por lado, la lisis intravascular como consecuencia de la msensibilidad al sistema del complemento y a la acción mnica producida por las fuerzas de cizallamiento en relacon la disminución del diámetro vascular. Todo esto sagravado por la menor capacidad de deformarse de estomatíes20.

Clínica. Los síntomas varían dependiendo de la presenciamoduladores clínicos o factores favorecedores, de los clos más importantes son el descenso de la presión parcioxígeno, la deshidratación y la interacción de la HbSotros tipos de Hb. Si la interacción es con la HbF en lude con la HbA, la polimerización va a ser casi inexistencual se aprovecha desde el punto de vista terapéutico manejo de estos pacientes. Es posible distinguir las sigtes variantes:

1. Rasgo falciforme en individuos heterocigotos (Hbdel gen S: los datos de laboratorio y la morfología eritrotaria son normales; permanecen asintomáticos hasta quexponen a factores favorecedores, presentando clínica dsis vasooclusiva más que de anemia hemolítica.

2. Anemia falciforme o drepanocitosis en portadoresmocigotos de HbS (HbSS): los síntomas clínicos depede la edad del paciente, pues en el período neonatal la no produce sintomatología, debido a la compensaciónejerce la HbF; en los primeros años de vida (1-4 años), lmólisis es moderada o intensa, junto con hiperesplenpor secuestro eritrocitario, que puede complicarse con aesplenectomía por infartos esplénicos de repetición, y atir de los cuatro años (fase de expresividad aguda) el canémico se agrava y las crisis vasooclusivas se hacen frtes, en relación con factores desencadenantes. Durantadolescencia y la edad adulta (fase de expresividad crónobservarán complicaciones hematológicas y extrahemagicas dependiendo de la gravedad y frecuencia de las acontecidas en etapas anteriores. Como consecuencia anemia crónica aparecerá un retraso del crecimiento y pmotor con dificultad para el aprendizaje y destrucción gresiva de los huesos y las articulaciones por hiperplasitroide compensatoria. Las crisis vasooclusivas prodinfartos tisulares que explican la asplenia, la necrosis pala insuficiencia respiratoria crónica con hipertensión punar, las úlceras maleolares y el priapismo o la impotePueden aparecer fenómenos trombóticos venosos y art

les. La sobrecarga férrica secundaria a la mala utilizació

TABLA 4

Características de las enzimopatías del metabolismo nucleotídico

Enzimopatía Patrón de herencia Patogenia Clínica Características hematíe Tratamiento

Déficit pirimidina Autosómica recesiva Acumulación Hemólisis crónica Punteado basófilo No precisa5-nucleotidasa intraeritrocitaria compensada

nucleótidospirimidínicos

Aumento actividad adenosina Autosómica dominante Disminución reservas Hemólisis crónica No precisadesaminasa nucleótidos adenílicos compensada


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hierro y a las transfusiones periódicas produce hemocroma-tosis secundaria que cursa con insuficiencia cardíaca, endo-crina y gonadal. Estos pacientes son más susceptibles a in-fecciones por bacterias encapsuladas (por la asplenia), así como osteomielitis (especialmente debida aSalmonella).

3. Los genotipos mixtos, dobles heterocigotos para HbS y otras hemoglobinopatías o talasemias, presentarán ocasio-nales crisis de hemólisis junto con dolor musculoesqueléticomoderado.

Diagnóstico.En las pruebas de laboratorio destaca la anemiaintensa, generalmente normocítica y normocrómica, con re-ticulocitosis, leucocitosis con neutrofilia y trombocitosis. Enel frotis de sangre periférica se observarán más de un 10% dedrepanocitos (fig. 3) durante las crisis. La falciformación delos hematíes puede inducirse exponiéndolos a la desoxigena-ción (metabisulfito o ditioinito sódico al 2%). La prueba desolubilidad consiste en observar la precipitación de la HbScuando se expone a un agente reductor. Mediante electrofo-resis se pone de manifiesto la distribución de los distintos ti-pos de Hb del hematíe (fig. 4). La electroforesis a pH alcali-no demuestra una banda de movilidad anormal situada entrela HbA y HbA2 (única si homocigosis). La confirmacióndiagnóstica se basa en el análisis del gen de la HbS median-

te PCR.


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Tratamiento. Las medidas básicas empleadas se clasificen:

1. Medidas preventivas.Incluye vacunación frente aStrep-tococcus pneumoniae, administración de antibióticos ante cuaquier síndrome febril, suplementos con ácido fólico prevención de las crisis megaloblásticas y administracifármacos que aumentan la concentración de HbF. Lahidro- xiureaproduce un aumento de la HbF, impidiendo la formción de polímeros de HbS, y previene la aparición de vasooclusivas. La dosis más ampliamente aceptada es dmg/día. Ladecitabinatambién aumenta la HbF y puede em-plearse de forma subcutánea en pacientes en los que el tmiento con hidroxiurea no haya sido efectivo, en dosis dmg/kg 1-3 veces a la semana21.

2. Tratamiento de la crisis vasooclusiva.Se instaurará anal-gesia con perfusión de cloruro mórfico. El soporte transional dependerá de la situación clínica del paciente, auestá demostrado que puede espaciar el tiempo entre lassis22. Se administrará cobertura antibiótica de amplio esptro, puesto que las infecciones constituyen el factor de

cadenante más frecuente, oxigenoterapia para evitaestado de desoxigenación de la HbS y la sueroterapia evitar la deshidratación y la aparición de complicacionnales.

3. Trasplante de progenitores hematopoyéticos.Está indicadoen niños menores de 16 años con hermano HLA-idénque presenten complicaciones importantes en relación cdrepanocitosis.

Hemoglobinopatía C. Se produce por la sustitución delácido glutámico de la posición 6 por lisina en la cadena. Esprácticamente exclusiva de la raza negra, correspondilos pocos casos descritos en España a las regiones de Alucía y Extremadura. Al igual que la HbS, se acompañaalteración de la carga eléctrica superficial del eritrocitola disminución de su solubilidad, por lo que la Hb tiencristalizarse, sobre todo ante determinadas situaciones disponentes, como la hipoxia. Su expresividad clínica riable y depende de la alteración genética subyacentediendo distinguirse los siguientes tipos:

1. HbC heterocigota (HbAC), que no presenta síntom2. HbC homocigota (HbCC), la clínica varía desde

individuos asintomáticos a los que presentan anemia mrada normocítica e hipercrómica, con reticulocitosis level frotis se observan cristales intraeritrocitarios de HbCforma de línea gruesa, así como dianocitos. En ocasiopuede cursar con esplenomegalia, litiasis biliar y crisanemia aplásica en relación con infección por parvoB19.

3. Doble hemoglobinopatía C y S (HbSC). Aparece ciformación como consecuencia de la interacción entHbS y la HbC, pero menos grave que la drepanocitosissica. Son frecuentes la hematuria recurrente, la necraséptica de la cabeza del fémur o del húmero y los episde infarto pulmonar.

El diagnóstico se realiza por estudio electroforéticopH alcalino aparece una banda anormal en la posición HbA2 (a diferencia de la HbS) con falciformación neg

El tratamiento es prácticamente superponible al de la H

Fig. 3. Frotis manual de paciente con drepanocitos.

Fig. 4. Electroforesis dehemoglobinas (Hb): ca-rril 1, Hb normal; carril2, Hb C heterocigota(HbAC); carril 3, controlAFSC; carril 4, HbS heterocigota (HbAS).


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Hemoglobinopatías inestablesConjunto de patologías caracterizado por la alteración de unaminoácido de las cadenas globínicas que condiciona la dis-minución de la solubilidad de la Hb, dando lugar a su preci-pitación y desnaturalización, con la aparición de cuerpos deinclusión intraeritrocitarios o cuerpos de Heinz. Éstos, jun-to con la alteración de la morfología eritrocitaria que produ-cen, son los responsables de la disminución de la deformabi-lidad del hematíe, que será destruido a su paso por el bazo.Existen más de 150 tipos descritos que se transmiten con he-rencia autosómica dominante y se manifiestan en estado he-terocigoto, siendo las formas homocigotas incompatiblescon la vida. Su clasificación depende del lugar en el que seproduzca la alteración del aminoácido:

1. Alteración a nivel de la cavidad del grupo hemo: HbKöln (hemoglobinopatía inestable más frecuente) y HbHammersmith.

2. Alteración de la estructura secundaria de la cadenaglobínica: Hb Duarte, Santa Ana, Madrid, Génova.

3. Alteración de la estructura terciaria por sustitución de

un residuo apolar interno por otro polar: Hb Bristol y Volga.4. Alteración de la superficie de contacto / con disocia-ción de las cadenas globínicas: Hb Philly, Tacoma, Khartoum.

La clínica hemolítica puede desencadenarse por determi-nados factores predisponentes tales como las infecciones o laingesta de fármacos oxidantes (tabla 3), sobre todo sulfamidas. Además de las crisis hemolíticas, presentan anemia hemolíticacrónica de intensidad variable en función del grado de inesta-bilidad de la molécula de Hb, de la tendencia a formar meta-hemoglobina y de la afinidad por el oxígeno. Hay casos quecursan con cianosis (HbM Saskatoon, HbM Hyde Park, HbMBoston), con poliglobulia (HbM Bethesda) y otras asociadas afenotipo de-talasemia (Hb Suan Dok, Hb Ann Arbor) o-talasemia (HbE, Hb Houston). El diagnóstico se basa en la de-mostración de la presencia de los cuerpos de Heinz intraeritrocitarios. También son útiles las pruebas de estabilidad al calor y a dis-tintos compuestos químicos de la Hb (isopropanol), así comola electroforesis convencional de Hb.

La medida terapéutica más eficaz será evitar el contactocon los factores que precipitan las crisis, puesto que no exis-te ningún tratamiento efectivo y la esplenectomía es sólo útilen el 50% de los casos con hemólisis grave.

Hemoglobinopatías con alteración de la afinidad por eloxígenoSe producen como consecuencia de la sustitución de un ami-noácido en el punto de contacto entre las cadenas y , don-de se regula la fijación reversible del oxígeno molecular y semantiene el equilibrio oxi-Hb/desoxi-Hb. Existen más de 118 variantes descritas, muchas de las cuales corresponden a mu-taciones espontáneas, aunque el patrón de transmisión es auto-sómico dominante. La heterocigosis tiene expresividad clínica,mientras que la homocigosis es incompatible con la vida.

Las más frecuentes son las que presentan afinidad aumen-tada por el oxígeno, que presentan eritropoyetina elevada y poliglobulia, como mecanismo compensador de la hipoxia pe-riférica, por lo que es necesario establecer el diagnóstico dife-rencial con la policitemia vera. Las hemoglobinopatías con afi-

nidad disminuida por el oxígeno son menos frecuentes y


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suelen cursar con anemia y cianosis. Muchas de ellas seportan como hemoglobinopatías inestables con hemólisis

El diagnóstico se basa en la electroforesis de Hb y eanálisis de la afinidad por el oxígeno. Dado que su cursnico es benigno, no suelen precisar tratamiento, sólo ecaso de que la poliglobulia conlleve síndrome de hipervsidad o el paciente presente otros factores de riesgo car vascular, siendo entonces necesaria la realización de flemías de forma periódica.

Hemoglobinopatía MSe caracteriza por la presencia de hierro en estado férricdos de los cuatro grupos hemo, por mutación tanto de ladenas como de las, dando lugar a un estado de oxigenacióparcial continuo de la Hb. Reciben el nombre del área gráfica en el que aparecen y el patrón de herencia es aumico dominante, siendo las formas homocigotas incombles con la vida. Las formas heterocigotas cursan con ciaislada cuando la concentración de Hb desoxigenada (memoglobina) supera los 50 g/l en sangre, ésta es irreversibl

cede con la administración de sustancias reductoras, hacque la sangre presente un color achocolatado típico. Excasos que pueden manifestarse como hemoglobinopatíastables, apareciendo entonces datos de hemólisis. El diagco se basa en la electroforesis a pH neutro y la confirmdiagnóstica implica la demostración del origen de la memoglobinemia, por lo que será necesario analizar sus carísticas espectroscópicas. Carecen de tratamiento específ

El déficit de NADH-diaforasa es otra causa congénitmetahemoglobinemia no asociada a HbM, con la que ecesario establecer el diagnóstico diferencial. A diferencla HbM, se hereda con carácter autosómico recesivo y lnosis desaparece con la administración de sustancias retoras como el azul de metileno. Existen causas adquiridmetahemoglobinemia que aparecen en individuos premente sanos tras la exposición a determinados fármacoagentes medioambientales con acción oxidante.

Talasemias

Las talasemias constituyen un grupo heterogéneo de detos congénitos de la Hb con patrón de herencia autosómcodominante23que se caracteriza por la disminución o ausecia en la síntesis de cadenas de globina, de forma que sepe el equilibrio entre ellas, con la acumulación intraerittaria de la excedente. Se denominan de acuerdo a la caglobínica cuya síntesis esté alterada y su expresividad ces variable, debido a la gran variabilidad molecular.

La palabra es de origen griego (thalassa: mar) y hace re-ferencia a la especial predilección que tiene esta enfermpor las poblaciones que habitan junto al mar. En los pdel área mediterránea la frecuencia oscila entre el 1 y el con un predominio de la-talasemia. También hay una elevada frecuencia en países de Oriente Medio, sudeste as y China, y en general en países de paludismo endémic

-talasemia es la alteración genética más frecuente en lblación mundial. Es frecuente la asociación en un mism

dividuo de talasemia y hemoglobinopatía estructural23.


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La deficiencia en la síntesis de las cadenas y tiene tresconsecuencias: microcitosis e hipocromía, debido a una me-nor concentración de Hb intraeritrocitaria, eritropoyesisineficaz, por la precipitación en el interior de los eritroblas-tos de la globina en exceso y su posterior hemólisis, y dismi-

nución de la vida media eritrocitaria, por hemólisis de los he-matíes alterados. Se producirá un estado de sobrecargaférrica, agravado por las transfusiones y por el estado de hi-perplasia eritroide permanente secundario al aumento deeritropoyetina, como mecanismo compensador de la hemó-lisis periférica24.

El diagnóstico debe sospecharse ante la presencia de mi-crocitosis y poliglobulia en varios miembros de una mismafamilia. Los reticulocitos estarán menos aumentados de loque correspondería al grado de anemia, como consecuenciade la eritropoyesis ineficaz. Apoya el diagnóstico la cuantifi-cación de HbA2 y HbF y la electroforesis, pero el diagnósti-co definitivo lo proporciona el estudio molecular que permi-te identificar el punto y la naturaleza de la mutación de lacadena de ADN.

En el manejo terapéutico de estos pacientes es común alos diferentes tipos de talasemias:

1. Soporte transfusional para mantener las cifras de Hbpor encima de 9-10 g/dl, asegurando así un correcto desarro-llo ponderal y gonadal, así como la reducción de la hepatoes-plenomegalia secundaria a la hematopoyesis extramedular.

2. Tratamiento hormonal sustitutivo para paliar el retra-so del crecimiento y del desarrollo gonadal.

3. Quelantes del hierro para disminuir la morbimortali-dad que ocasiona la sobrecarga férrica secundaria al soportetransfusional y a la eritropoyesis ineficaz. La deferoxaminaadministrada por vía parenteral continúa siendo el quelantemás empleado. Actualmente comienza a extenderse el uso deformulaciones orales, como la deferiprona y el deferasirox.

4. Profilaxis de fenómenos trombóticos, sobre todo en si-tuaciones de riesgo, ya que en estos pacientes existe un esta-do de hipercoagulabilidad debido, entre otros factores, a laalteración de la membrana eritrocitaria, de los factores de lacoagulación y sus inhibidores.

5. El trasplante de progenitores hematopoyéticos es elúnico tratamiento curativo. Está indicado en pacientes conenfermedad grave, definida por la presencia de hepatomega-lia, biopsia con fibrosis portal y ausencia de respuesta a la te-

rapia quelante.


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6. Fármacos que aumentan la HbF como hidroxiurea azacitidina, aunque su eficacia es menor que en la drepcitosis.

-talasemia

Se caracteriza por la disminución de la síntesis de las ca-globina debido a la mutación (generalmente deleción)24delos genes que la codifican en el cromosoma 16. La exprdad clínica depende de los genes afectados y varía desformas asintomáticas (1 gen) hasta las incompatibles c vida (4 genes). Se distinguen tres cuadros clínicos cuyracterísticas se describen en la tabla 5.

-talasemiaSe produce por la disminución (+) o ausencia (0) de la sín-tesis de laglobina, codificada por dos genes situados encromosoma 11. La cantidad de expresión de los genes + o

0) da lugar a una gran variabilidad clínica, a lo cual cobuye la posible coexistencia de mutaciones del gen deglobina y la cantidad de HbF25. Clínicamente podemos dis-tinguir cuatro grupos:

Talasemia silente (disminución leve de la síntesis de ca-denas globina). Es asintomática y sólo será detectada eel contexto de un estudio familiar.

Talasemia minor o rasgo talasémico. Cursa con pseudo-poliglobulia microcítica, con anemia muy leve o cifras dnormal que generalmente se detecta de forma casual. Epráctica clínica suele confundirse con anemia de origen fpénico. Los niveles de HbA2 están aumentados y en la mde los casos se detecta un discreto aumento de HbF con troforesis normal.

Talasemia intermedia. Cursa con hemólisis crónica y ane-mia moderada que generalmente no precisa soporte transional. Dependiendo del grado de hemólisis y de anepodremos observar palidez, ictericia intermitente, esplmegalia, alteraciones óseas con desarrollo estatural y gonormal, litiasis biliar y sobrecarga férrica. La HbA2 (yces la HbF) estará aumentada, con electroforesis norma

Talasemia maior o anemia de Cooley. Es la forma más

grave, caracterizada por la ausencia de síntesis de las ca

TABLA 5

Características clínicas de la -talasemia

Rasgo talasémico

Rasgo silente -talasemia minorHemoglobinopatía H (HbH:4) Síndrome de hidropesía fetal

Distribución geográfica Área mediterránea y sudeste asiático Área mediterránea y sudeste asiáticoMutación cadena 1 gen 2 genes 3 genes 4 genesClínica Asintomático Anemia leve con patrón Anemia moderada/intensa, ictericia, Anemia intensa, insuficiencia cardía

férrico normal hepatoesplenomegalia generalizado y hepatoesplenomegalia. Incom

Síndrome ATR-X: asociado a retraso mentalcon la vidaFrotis manual Normal Microcitosis Cuerpos de inclusión de HbH, microcitosis e Anisopoiquilocitosis, eritroblastos, m

e hipocromía hipocromía e hipercromíaElectroforesis alcalina Normal Normal HbH 80%: HbH

20%: HbBart(4)


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de -globina con predominio prácticamente absoluto de laHbF y ausencia total de HbA. Cursa con anemia intensa des-de los primeros meses de vida, con necesidad de soportetransfusional periódico. Estos individuos presentarán hepa-toesplenomegalia, alteraciones óseas con retraso del creci-miento por hiperplasia eritroide, retraso pondoestatural porhipoxia y hemocromatosis secundaria a las transfusiones.

talasemiaEspecialmente frecuente en el área mediterránea, se caracte-riza por la disminución o ausencia de la síntesis de las cade-nas y , con gran heterogeneidad molecular que condicio-na la importante variabilidad clínica. La forma heterocigotaes asintomática, destacando únicamente microcitosis leve y aumento de HbF (7-15%) de distribución heterogénea sinaumento de HbA2 y electroforesis alcalina normal. Las for-mas homocigotas se comportan como una talasemia inter-media con microcitosis importante, ausencia de HbA y casiel 100% de HbF. No suele precisar soporte transfusional.

Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetalLa persistencia de la HbF durante la edad adulta, con valo-res en torno al 17-30%, carece de expresividad clínica debi-do a que el aumento de la síntesis de cadenascompensa eldesequilibrio producido por el aumento de cadenas, aun-que puede acompañarse de una ligera microcitosis e hipo-cromía. Existen dos formas descritas, pancelular y heteroce-lular, dependiendo de la distribución de la HbF en el total delos eritrocitos.

Hemoglobinopatías talasémicas

Se caracterizan por la mutación de los genes de la globinaque produce simultáneamente la disminución de la síntesis y la alteración estructural de las cadenas globínicas. Presentanclínica superponible a la de latalasemia26. Se diferencian lahemoglobinopatía E,limitada a ciertas poblaciones del sudesteasiático, y lahemoglobina Lepore,de cadena globínica con unfragmento y un fragmentonormales, pero de tamaño re-ducido.

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