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ANEXO 1

GLOSARIO

5-aza-2’-deoxicitidina (decitabina). Agente hipometilador que hipometila el DNA mediante

la inhibición de la enzima DNA metiltransferasa.

Acetato de megestrol. Progestágeno que impiden el desarrollo, crecimiento, y/o proliferación

de células tumorales malignas ADH. Hiperplasia ductal atípica.

Alelo. Es cada una de las formas alternativas que puede tener un gen que se diferencian en su

secuencia y que se puede manifestar en modificaciones concretas de la función de ese gen. Al

ser la mayoría de los mamíferos diploides estos poseen dos alelos de cada gen, uno de ellos

procedente del padre y el otro de la madre. Cada par de alelos se ubica en igual locus o lugar

del cromosoma.

Anafase. Es una fase de la mitosis y meiosis en la que los cromosomas se separan en una

célula eucariota. Cada cromátida se desplaza al polo opuesto de la célula, gracias al huso

mitótico o Meiótico.

Anemia Fanconi. Es una enfermedad hematológica rara,en la que se desarrolla de forma

gradual una disminución de las tres series celulares sanguíneas (pancitopenia) eritrocitos

(glóbulos rojos), leucocitos (blancos) y plaquetas, durante la infancia, es más frecuente en

varones con una relación de 1,3:1.

Angiogénesis. Es el proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos

nuevos a partir de los vasos preexistentes. La angiogénesis es un fenómeno normal durante el

desarrollo embrionario, el crecimiento del organismo y en la cicatrización de las heridas. Sin

embargo también en un proceso fundamental en la transformación maligna del crecimiento

tumoral.

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Antraciclina. Tipo de antibiótico que proviene de ciertos tipos de la bacteria Streptomyces.

Las antraciclinas se usan en el tratamiento de muchos tipos de cánceres. Las antraciclinas

dañan el DNA de las células cancerosas, provocándoles la muerte.

Apoptosis. Es una forma de muerte celular, que está regulada genéticamente.

Aromatasa. Es una enzima de la superfamilia del citocromo P450 de enzimas, cuya función

es la de aromatizar los andrógenos (esto es, incrementar selectivamente su aromaticidad),

produciendo estrógenos. Este proceso es un importante factor en el desarrollo sexual.

ATG. Codón que indica el inicio de la transcripción.

Autopsia. Es un procedimiento médico que emplea la disección, con el fin de obtener

información anatómica sobre la causa, naturaleza, extensión y complicaciones.

Biopsia. Es procedimiento diagnóstico que consiste en la extracción de una muestra de tejido

obtenida por medio de métodos cruentos para examinarla al microscopio.

Cáncer. Nombre dado a las enfermedades en las que hay células anormales que se multiplican

sin control y pueden invadir los tejidos cercanos. Las células de cáncer también se pueden

diseminar hasta otras partes del cuerpo a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático.

Las células normales al sentir el contacto con las células vecinas inhiben la reproducción, pero

las células malignas no tienen este freno. La mayoría de los cánceres forman tumores pero

algunos no (como la leucemia).

Carcinogénesis. Proceso por el cual las células normales se transforman en células

cancerosas.

Carcinógeno. Agente tanto físico, como químico o biológico, es aquél que puede actuar sobre

los tejidos vivos de tal forma que produce cáncer.

Carcinoma. Es un cáncer que empieza en la piel (células epiteliales) o en los tejidos que

revisten o cubren los órganos internos.

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Caspasas. Son un grupo de proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas,

caracterizadas por presentar un residuo de cisteína que media la ruptura de otras proteínas. En

el caso de las caspasas el corte se produce al nivel de un residuo de aspartato de lo que deriva

su nombre (cisteinil-aspartato proteasas). Las caspasas son mediadores esenciales de los

procesos de apoptosis, la muerte celular programada, de especial relevancia en los procesos

morfogenéticos del desarrollo embrionario.

cDNA. DNA complementario.

Cebadores. Secuencia corta de ácido nucleico que contiene un grupo 3'hidroxilo libre que

forma pares de bases con una hebra molde complementaria y actúa como punto de inicio para

la adición de nucleótidos con el fin de copiar la hebra molde. Se necesitan dos para la reacción

de PCR, uno en el extremo 3' y el otro complementario para la otra hebra. Son de

aproximadamente 20 nucleótidos, porqué es la cantidad necesaria para que

probabilísticamente coincida en un sitio de la cadena de DNA.

Célula mioepitelial. En la base del complejo areola-pezón de la mama se localizan ciertos

elementos conocidos como células mioepiteliales, estrictamente epiteliales en cuanto a su

origen, aunque con la particularidad de que son capaces de moverse a la manera de las fibras

musculares. Estas células mioepiteliales provocan la salida de la leche almacenada en los

galatóforos y la erección del pezón ante estímulos como succión, roce, tacto y frío.

Células endoteliales. Es un tipo de célula aplanada que recubre el interior de los vasos

sanguíneos y sobre todo de los capilares, formando parte de su pared.

Ciclina. Son una familia de proteínas involucradas en la regulación del ciclo celular que

forman complejos con quinasas dependientes de ciclinas activando en estas últimas su función

de quinasas. La concentración de las ciclinas varia con el ciclo celular; cuando su

concentración es baja la función de su correspondiente quinasa dependiente de ciclina es

inhibida.

Ciclofosfamida. Medicamento que se usa para tratar muchos tipos de cáncer y que está en

estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. También se usa para tratar ciertas

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enfermedades de riñón infantiles. La ciclofosfamida se une al DNA de las células y puede

destruir células cancerosas. Es un tipo de alquilante. También se llama CTX y Cytoxan.

Cinetocoro. Es una estructura proteica donde se anclan los microtúbulos (MTs) del huso

mitótico durante los procesos de división celular (meiosis y mitosis). Está localizado en una

zona específica del cromosoma, el centrómero.

Citocina. También llamados citoquinas o interleucinas son proteínas de bajo peso molecular

esenciales para comunicación inter-celular, son producidas por varios tipos celulares,

principalmente por el Sistema Inmune. Estos mediadores solubles controlan muchas funciones

fisiológicas críticas tales como: diferenciación y maduración celular, inflamación y respuesta

inmune local y sistémica, reparación tisular, hematopoyésis, apoptosis y muchos otros

procesos biológicos.

Citocinesis. También llamada citodiéresis es la separación física del citoplasma en dos células

hijas durante la división celular. Se produce después de la cariocinesis, y al final de la telofase,

en la división celular mitótica. Su mecanismo es distinto en la célula animal (por

estrangulamiento) o vegetal (por tabicación).

Citología. Estudio de las células mediante un microscopio.

Clon. Conjunto de individuos genéticamente idénticos que descienden de un mismo individuo

por mecanismos de reproducción asexual.

Colágeno. Molécula proteica que forma fibras, las fibras colágenas. Estas se encuentran en

todos los organismos pluricelulares. Son secretadas por las células del tejido conjuntivo como

los fibroblastos, así como por otros tipos celulares. Es el componente más abundante de la piel

y de los huesos, cubriendo un 25% de la masa total de proteínas en los mamíferos.

Conducto mamario. También conocido como conducto galactóforo, es uno de los numerosos

conductos que transportan leche desde los lóbulos mamarios al pezón.

Cromatida. Es una de las unidades longitudinales de un cromosoma duplicado, unida a su

cromátida hermana por el centrómero. Cada cromátida lleva varios alelos, es decir cada una de

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las características de su progenitor y es visible en la metafase de la mitosis y representa a los

pre-cromosomas hijos. En la anafase de la mitosis, las cromátidas se separan y se convierten

en cromosomas hijos. Son identicas llevan la misma informacion,ya que se han formado una a

partir de la otra.

Cromatina. Conjunto de DNA, histonas y proteínas no histónicas que se encuentra en el

núcleo de las células eucariotas y que constituye el cromosoma eucariótico.

Cromosoma. Llamado así a cada uno de los pequeños cuerpos en forma de bastoncillos en

que se organiza la cromatina del núcleo celular durante las divisiones celulares (mitosis y

meiosis).

DCIS progresivo. Carcinoma ductal in situ adyacente a un carcinoma ductal invasivo, que

podría progresar a su versión invasora.

DCIS. Carcinoma ductal in situ.

Deleción. Es un tipo especial de mutación que consiste en la pérdida de un fragmento de DNA

de un cromosoma. La deleción de un gen o de parte de un gen puede ocasionar una

enfermedad o una anomalía. La deleción de material genético puede afectar desde un solo

nucleótido (deleción puntual) a grandes regiones visibles citogenéticamente

Deoxinucleótido. Son los monómeros que constituyen el DNA. Y poseen la misma estructura

que los nucleótidos : una base nitrogenada (un compuesto cíclico con átomos de nitrógeno), un

grupo fosfato y una pentosa (monosacárido de cinco carbonos), en este caso la desoxirribosa.

Cuando la molécula contiene tres fosfatos unidos al grupo hidroxilo 5' de la desoxirribosa se le

conoce como deoxinucleótido trifosfato (dNTPs) y sirve como sustrato para polimerizar nuevo

DNA.

DNA polimerasa. Enzima que intervienen en la replicación del DNA para dar a cada célula

hija una copia del DNA original en el proceso de la mitosis. Llevan a cabo la síntesis de la

nueva cadena de DNA emparejando los desoxirribonucleótidos trifosfato (dNTP) con los

desoxirribonucleótidos complementarios correspondientes del DNA molde.

158

DNA. El ácido desoxirribonucleico es un tipo de ácido nucleico, una macromolécula que

forma parte de todas las células. Contiene la información genética usada en el desarrollo y el

funcionamiento de los organismos vivos conocidos y de algunos virus, siendo el responsable

de su transmisión hereditaria.

Ductoscopia (endoscopia mamaria). Método por el que se examina el revestimiento de los

conductos de la mama para buscar tejido anormal. Un tubo muy delgado, flexible y liviano

adherido a una cámara se inserta a través del pezón y recorre los conductos de la mama en la

parte más profunda. Durante el procedimiento se pueden extraer muestras de tejido y líquidos.

Elastina. Proteína estructural que forma parte de la matriz celular, como la piel; rica en

prolina y glicina, y a diferencia del colágeno posee muy poca hidroxiprolina y nada de

hidroxilisina.

Eosina. Colorante, en forma de polvo rojo cristalino, de uso ampliamente extendido en

estudios biológico e histológico. La coloración resultante de la tinción con eosina es rosada-

anaranjada para citoplasmas, y rojo intenso en el caso de los eritrocitos.

Epigenética. Hace referencia a los mecanismos de regulación genética que no implican

cambios en la secuencias de DNA.

Estrógenos. Hormonas sexuales de tipo femenino principalmente, producidos por los ovarios

y, en menores cantidades, por las glándulas adrenales. Los estrógenos inducen fenómenos de

proliferación celular sobre los órganos, principalmente endometrio, mama y el mismo ovario.

Estroma. Armazón o entramado de un órgano, esto es su matriz intercelular (con sus

componentes fibrilares y sustancia fundamental) además de aquellos elementos celulares

conectivos que sintetizan la matriz. La estroma es tejido conjuntivo laxo.

Eucromatina. Forma de la cromatina ligeramente compactada, con una gran concentración de

genes, y a menudo (no siempre) se encuentra en transcripción activa. A diferencia de la

heterocromatina, se encuentra tanto en eucariotas como en procariotas.

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Exemestano. Medicamento usado para tratar el cáncer de mama (seno) avanzado y para

prevenir el cáncer de mama recurrente en las mujeres posmenopáusicas que ya han sido

tratadas con tamoxifeno. También está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer.

El exemestano produce una disminución en la cantidad de estrógeno que el cuerpo elabora. Es

un tipo de inhibidor de la aromatasa. También se llama Aromasin.

Exón. Regiones de un gen que no son separadas del RNA maduro. En los genes que codifican

una proteína, son los exones los que contienen la información para producir la proteína

codificada en el gen. En estos casos, cada exón codifica una porción específica de la proteína

completa, de manera que el conjunto de exones forma la región codificante del gen. En

eucariotas los exones de un gen están separados por regiones largas de DNA (llamadas

intrones) que no codifican.

Expresión genética. Proceso por medio del cual todos los organismos procariotas y eucariotas

transforman la información codificada en los ácidos nucleicos en las proteínas necesarias para

su desarrollo y funcionamiento.

Fenotipo. Se denomina fenotipo a la expresión del genotipo en un determinado ambiente. Los

rasgos fenotípicos incluyen rasgos tanto físicos como conductuales. Es importante destacar

que el fenotipo no puede definirse como la "manifestación visible" del genotipo, pues a veces

las características que se estudian no son visibles en el individuo, como es el caso de la

presencia de una enzima.

Fibrinógeno. Proteína soluble del plasma sanguíneo precursor de la fibrina, su longitud es de

46 nm, su peso 340 kDa.

Fibroadenoma. Tumor benigno más común de la mama femenina. Como su nombre indica,

es una neoplasia formada por el tejido fibroso y grandular.

Fibroblasto. Tipo de célula residente del tejido conectivo propiamente dicho, ya que nace y

muere allí. Sintetiza fibras y mantiene la matriz extracelular del tejido de muchos animales.

160

Fibronectina. Es una glicoproteina dimerica presente en la matriz extracelular (MEC) de la

mayoría de los tejidos celulares animales compuesta por dos subunidades muy largas unidas

por puentes disulfuro situados cerca del extremo carboxilo.

Fibrosis. Formación o desarrollo en exceso de tejido conectivo fibroso en un órgano o tejido

como consecuencia de un proceso reparativo o reactivo, en contraposición a la formación de

tejido fibroso como constituyente normal de un órgano o tejido. La fibrosis se produce por un

proceso inflamatorio crónico, lo que desencadena un aumento en la producción y deposición

de Matriz Extracelular.

Formato FASTA. Formato de fichero informático basado en texto, utilizado para representar

secuencias bien de ácidos nucleicos, bien de péptido, y en el que los pares de bases o los

aminoácidos se representan usando códigos de una única letra.

Fulvesrant. Medicamento que inhibe los efectos de la hormona estrogénica. Se utiliza para

tratar el cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas.

Ganglios o nódulos linfáticos. Estructuras nodulares que forman parte del sistema linfático,

formando agrupaciones en forma de racimos.

Gemelos monocigóticos. Caso en que un embrión originado en una fecundación típica, a

partir de un único óvulo y un único espermatozoide, se escinde accidentalmente en dos

durante las primeras fases de su desarrollo, en un proceso que debe biológicamente

considerarse de multiplicación asexual. La bipartición del embrión se produce acompañando a

la proliferación celular, en la que sólo está implicada la mitosis, un proceso de reparto de

material hereditario que distribuye copias idénticas de la dotación genética. Como

consecuencia, los gemelos monocigóticos comparten inicialmente, de manera absoluta, el

100% de sus genes.

Gen supresor tumoral. Gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo

multicelular se transforme en una célula cancerígena. Los genes supresores de tumores se

encuentran en las células normales y normalmente inhiben la proliferación celular excesiva.

161

Gen. Secuencia lineal organizada de nucleótidos en la molécula de DNA (o RNA en el caso

de algunos virus), que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula

con función celular específica, normalmente proteínas, pero también mRNA, RNA

ribosómico, RNA de transferencia y RNA pequeños.

Genética. Campo de las ciencias biológicas que trata de comprender cómo la herencia

biológica es transmitida de una generación a la siguiente, y cómo se efectúa el desarrollo de

las características que controlan estos procesos.

Genotipo. Contenido genético (el genoma específico) de un individuo, en forma de DNA.

Junto con la variación ambiental que influye sobre el individuo, codifica el fenotipo del

individuo. De otro modo, el genotipo puede definirse como el conjunto de genes de un

organismo y el fenotipo como el conjunto de rasgos de un organismo.

Hematoxilina. Colorante utilizado en histología para teñir los componentes aniónicos (ácidos)

de los tejidos, a los que da una coloración violeta. Tiñe intensamente los núcleos de las

células, dado que estos contienen ácidos nucleicos ricos en radicales ácidos.

Heterocromatina. Forma inactiva condensada localizada sobre todo en la periferia del núcleo,

que se tiñe fuertemente con las coloraciones. La heterocromatina puede ser de dos tipos

diferentes: la constitutiva, idéntica para todas las células del organismo y que carece de

información genética, incluye a los telómeros y centrómeros del cromosoma que no expresan

su DNA; y la facultativa, diferente en los distintos tipos celulares, contiene información sobre

todos aquellos genes que no se expresan o que pueden expresarse en algún momento. Incluye

al DNA satélite y al corpúsculo de Barr.

Hialuronidasa. Enzima que hidroliza el ácido hialurónico de la matriz extracelular.

Hidrocortisona. Principal glucocorticoide segregado por la corteza suprarrenal humana y el

esteroide más abundante en la sangre periférica, si bien también se forman cantidades menores

de corticosterona.

Hiperplasia. Aumento de tamaño de un órgano o de un tejido, debido a que sus células han

aumentado en número. Puede producirse en los tejidos cuyas células se pueden multiplicar.

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Ocurre en forma fisiológica en las glándulas mamarias durante la lactancia, la hiperplasia del

endometrio en el ciclo menstrual, la FSH hace crecer el endometrio y los estrógenos ováricos,

el 14vo

día, la progesterona detiene este crecimiento.

Hipoxia. Trastorno en el cual el cuerpo por completo (hipoxia generalizada), o una región del

cuerpo (hipoxia de tejido), se ve privado del suministro adecuado de oxígeno.

Histonas. Proteínas básicas, de baja masa molecular, muy conservadas evolutivamente entre

los eucariotas y en algunos procariotas. Forman la cromatina junto con el DNA, sobre la base

de unas unidades conocidas como nucleosomas.

IDC. Carcinoma ductal invasivo.

Inmunohistoquímica. Estudio histopatológico que se basa en la utilización de un anticuerpo

específico, previamente marcado mediante un enlace químico con una enzima que puede

transformar un sustrato en visible, sin afectar la capacidad del anticuerpo para formar un

complejo con el antígeno, aplicado a una muestra de tejido orgánico, correctamente fijada e

incluida en parafina. El complejo antígeno - anticuerpo así formado, mediante la utilización de

alguna de las técnicas específicas (peroxidasa antiperoxidas, fluoresceína, etc), permite ser

localizado e identificado dentro de las muestras tisulares o citológicas a estudiar, logrando la

identificación de marcadores antigénicos característicos de distintas líneas de diferenciación y

funcionalismo celular, con lo que se determina el tipo de célula involucrado en la muestra.

Insulina. Hormona polipeptídica formada por 51 aminoácidos, producida y segregada por las

células beta de los islotes de Langerhans del páncreas, en forma de precursor inactivo llamado

proinsulina.

Integrina. Superfamilia de glicoproteínas que participan mayormente en la unión de las

células con la matriz extracelular. Aunque hay algunas que también participan en la unión

célula-célula.

Interfase. Período comprendido entre divisiones celulares. Es la fase más larga del ciclo

celular, ocupando casi el 95% del ciclo, trascurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:

G1, S y G2.

163

Laminina. Glicoproteína que forma parte de la lámina basal asociada a otras proteínas como

el colágeno, entactina, proteoglucanos y fibronectinas. Tiene una longitud de 120 nm, y

atraviesa toda las capas de la lámina basal. Su función sería la de anclar las células epiteliales

a la lámina densa pues tiene sitios de unión para moléculas de integrinas de la membrana

celular de la base celular.

Leucocitos. También llamados glóbulos blancos, son un conjunto heterogéneo de células

sanguíneas que son los efectores celulares de la respuesta inmune, así intervienen en la

defensa del organismo contra sustancias extrañas o agentes infecciosos (antígeneos). Se

originan en la médula ósea y en el tejido linfático.

Lobulillo. Parte pequeña de un lóbulo mamario. Un lobulillo de la mama es una glándula que

elabora leche.

Lumen. Cavidad o canal dentro de un tubo o un órgano con forma de tubo; por ejemplo, un

vaso sanguíneo, el intestino o un conducto mamario.

Lumpectomía. Tipo de cirugía que se pueden realizar para la resección de un tumor de mama.

Corresponde al tipo de cirugías conservadoras, es decir, en donde no se reseca la totalidad de

la mama (mastectomía).

Macrófagos. Células del sistema inmunitario, que se localizan en los tejidos procedentes de la

emigración desde la sangre a partir de un tipo de leucocito llamado monocito.

Macromastia. Mama normal, pero de volumen excesivo.

Mastectomía. Cirugía para extraer la mama (o tanto como sea posible del tejido de la mama).

Mastografía. También llamado mamografía, es el uso de una radiografía o una computadora

para crear una imagen de la mama.

Membrana basal. Capa acelular de sostén de espesor variable y que se encuentra en la base

de los tejidos epiteliales.

164

Menarquia. Primer episodio de sangrado vaginal de origen menstrual, o primera hemorragia

menstrual de la mujer.

Menopausia. Cese permanente de la menstruación y tiene correlaciones fisiológicas, con la

declinación de la secreción de estrógenos por pérdida de la función folicular. Es un paso

dentro de un proceso lento y largo de envejecimiento reproductivo.

Mesenquima. Tejido del organismo embrionario, de tipo conjuntivo laxo: con una abundante

matriz extracelular, compuesta por fibras delgadas y relativamente pocas células (aunque la

celularidad es muy variable). El mesénquima hace referencia también a los tejidos de sostén o

de relleno que conforman los órganos.

Metafase. Es la fase de la mitosis y de la meiosis que sucede a la profase donde se pierde la

envoltura y aparecen las microtubillas.

Metaloproteína de matriz. Proteína que contiene un ion metálico como cofactor y cuya

función es muy variada en las células, actuando como enzimas, proteínas de transporte y

almacenamiento, y en la transducción de señales.

Metástasis. Es la propagación a distancia, por vía fundamentalmente linfática o sanguínea, de

las células originarias del cáncer, y el crecimiento de nuevos tumores en los lugares de destino

de dicha metástasis.

Metiltransferasa de DNA. Enzima (una proteína que acelera reacciones químicas en el

cuerpo) que une un grupo metílico al DNA. Un grupo metílico es un grupo químico que

contiene una molécula de carbono y tres moléculas de hidrógeno. También se llama metilasa

de DNA.

Metotrexato. Medicamento que se usa para tratar ciertos tipos de cáncer, la artritis reumatoide

y afecciones graves de la piel, como la psoriaris. El metotrexato impide que las células

elaboren DNA y podría destruir las células cancerosas. Es un tipo de antimetabolito. También

se llama ametopterina, MTX, y Rheumatrex.

165

Microarreglos. Soportes sólidos en los cuales se encuentran inmovilizados, en un área

pequeña, de cientos a miles de genes de manera ordenada. Los soportes sólidos pueden ser

laminillas de vidrio para microscopio, laminillas de silicon o membranas de nylon. En los

microarreglos, el DNA puede ser impreso, depositado o sintetizado directamente sobre la

superficie sólida. Esta colección de ácidos nucléicos (blancos) impresos con un orden

específico, representan una parte o todos los genes de un organismo. Cada secuencia presente

en cada una de las alícuotas depositadas en la superficie sólida corresponde a un gen diferente.

Mitocondria. Orgánulos membranosos que se encuentran en la mayoría de las células

eucariotas. Su tamaño varía entre 0.5–10 micrómetros (μm) de diámetro. Las mitocondrias se

describen en ocasiones como "generadoras de energía" de las células, debido a que producen

la mayor parte del suministro de Adenosín trifosfato (ATP), que se utiliza como fuente de

energía química.

Mitosis. Proceso de reparto equitativo del material hereditario (DNA) característico de las

células eucarióticas.[1]

Normalmente concluye con la formación de dos núcleos separados

(cariocinesis), seguido de la partición del citoplasma (citocinesis), para formar dos células

hijas. La mitosis completa, que produce células genéticamente idénticas, es el fundamento del

crecimiento, de la reparación tisular y de la reproducción asexual.

Morfogénesis. Es uno de los tres aspectos fundamentales de la biología del desarrollo, junto

con el control del crecimiento celular y de la diferenciación celular. La morfogénesis incluye

la forma de los tejidos, de los órganos y de los organismos completos y las posiciones de

varios tipos de células especializadas.

mRNA. Ácido ribonucleico monocatenario que contiene la información genética procedente

del DNA para utilizarse en la síntesis de proteínas, es decir, determina el orden en que se

unirán los aminoácidos.

Mutación. Alteración o cambio en la información genética (genotipo) de un ser vivo y que,

por lo tanto, va a producir un cambio de características, que se presenta súbita y

espontáneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia.

166

Necrosis. Muerte patológica de un conjunto de células o de cualquier tejido del organismo,

provocada por un agente nocivo que causa una lesión tan grave que no se puede reparar o

curar.

Neoplasia. Proceso de proliferación anormal (multiplicarse abundantemente) de células en un

tejido u órgano que desemboca en la formación de un neoplasma. Un neoplasma que forma

una masa diferenciada se denomina tumor.

Nucleosoma. Estructura que constituye la unidad fundamental y esencial de cromatina, que es

la forma de organización del DNA en las eucariotas. Los nucleosomas están formados por un

núcleo proteico constituido por un octámero de histonas, proteínas fuertemente básicas y muy

conservadas filogenéticamente. El octámero está formado por dos moléculas de cada una de

las histonas H2a, H2b, H3 y H4.

Oncogén. Gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal

llamado protooncogén. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula

normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer.

Ooforectomía. Extirpación de un ovario. Puede ser unilateral, cuando se extirpa únicamente

uno de los dos ovarios, o bilateral cuando ambos ovarios son extirpados.

Organogénesis. Conjunto de cambios que permiten que las capas embrionarias ectodermo,

mesodermo y endodermo, se transformen en los diferentes órganos que conforman un

organismo.

Organoide. Porción de conducto mamario con todos sus subtipos celulares.

Papiloma. Término general refiriéndose a un tumor benigno de células epiteliales que crece

con proyección externa a semejanza de frondas muy pequeñas. En ese contexto, una papila se

refiere a la proyección creada por el tumor y no a un tumor creciendo sobre una papila

preexistente, como el pezón. Por lo general nacen y crecen desde la piel, conjuntiva,

membranas mucosas o conductos glandulares.

167

Parénquima. Hace referencia a los aspectos fisiológicos de un tejido en el contexto

constitutivo que tiene para un órgano tal componente tisular. En otras palabras, se denomina

parénquima a aquel tejido que en un órgano, hace de éste, algo funcional.

Patología. Parte de la medicina encargada del estudio de las enfermedades en su más amplio

sentido, es decir, como procesos o estados anormales de causas conocidas o desconocidas.

PCR de transcripción reversa. PCR donde el molde inicial es RNA y se requiere de una

transcriptasa inversa, como Tth, para realizar la conversión del RNA a un tipo de DNA

llamado cDNA (DNA complementario).

PCR en tiempo real. Reacción de PCR cuya principal característica es que permite

cuantificar la cantidad de DNA o RNA presentes en la muestra original, o para identificar con

una muy alta probabilidad, muestras de DNA específicas a partir de su temperatura de fusión

(también denominado valor Tm, del inglés melting temperature). Se puede dividir en las

técnicas basadas en fluorocromos no específicos y en técnicas basadas en sondas específicas.

PCR Multiplex. PCR en la cual se amplifica más de una secuencia en una misma reacción.

Emplea dos o más pares de cebadores en único tubo con el fin de amplificar simultáneamente

múltiples segmentos de DNA. Consiste en combinar en una única reacción todos pares de

cebadores de los sistemas que queremos amplificar simultáneamente, junto con el resto de los

reactivos de la reacción en cantidades suficientes. Sus ventajas: se obtiene la información de

varios loci en una sola reacción, menor cantidad de molde para el análisis, menor cantidad de

reactivos, rápida construcción de base de datos.

PCR. La reacción en cadena de la polimerasa es una técnica de biología molecular descrita en

1986 por Kary Mullis, cuyo objetivo es obtener un gran número de copias de un fragmento de

DNA particular, partiendo de un mínimo; en teoría basta partir de una única copia de ese

fragmento original, o molde.

Profase. Primera fase de la mitosis y de la meiosis. En ella se produce la condensación de

todo el material genético (DNA)-que normalmente existe en forma de cromatina condensada

168

dentro de una estructura altamente ordenada llamada cromosoma- y el desarrollo bipolar del

huso mitótico.

Progesterona. Principal progestágeno. Junto con los estrógenos, los progestágenos forman el

binomio hormonal femenino por excelencia. Su principal fuente es el ovario (cuerpos lúteos) y

la placenta, si bien también pueden sintetizarse en las glándulas adrenales y el hígado.

Prolactina. Hormona segregada por la parte anterior de la hipófisis, la adenohipófisis, que

estimula la producción de leche en las glándulas mamarias y la síntesis de progesterona en el

cuerpo lúteo.

Promotor. Sección de DNA que controla la iniciación de la transcripción del RNA como

producto de ese gen.

Proteasa. Enzimas que rompen los enlaces peptídicos de las proteínas. Usan una molécula de

agua para hacerlo y por lo tanto se clasifican como hidrolasas.

Proteinasa K. Enzima que degrada las proteínas de las membranas celulares, por ello se le

utiliza en los métodos de extracción de ácidos nucleicos de bacterias o células humanas,

porque rompe las membranas y degrada las proteínas liberadas al medio.

Protooncogenes. Genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división celular.

Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes, moléculas de

transducción de señales que estimulan la división celular y reguladores del ciclo celular que

hacen que la célula progrese a través de este ciclo. Los productos de los protooncogenes

pueden localizarse en la membrana plasmática, en el citoplasma y en el núcleo, y sus

actividades se controlan de diversas maneras, incluyendo la regulación a nivel transcripcional,

traduccional y de modificación de la proteína.

QM-MSP. Análisis de metilación específica y cuantitativa de múltiples genes por PCR en

tiempo real.

Quemoquinas. Constituyen una familia compleja de proteínas recientemente identificadas

como citoquinas con actividad quimiotáctica y activadora de diferentes tipos celulares del

169

sistema inmune, que se diferencian de los quimioatrayentes clásicos, en su especificidad, por

subtipos particulares de leucocitos.

Quimioterapia neoadyuvante. Quimioterapia es administrada previa a la cirugía, con el fin

de reducir el tamaño del tumor.

Quimioterapia. Tratamiento con medicamentos que destruyen las células cancerosas.

Radioterapia. Uso de radiación de alta energía proveniente de rayos X, rayos gamma,

neutrones, protones y otras fuentes para destruir células cancerosas y reducir el tamaño de los

tumores. La radiación puede venir de una máquina fuera del cuerpo (radioterapia de haz

externo) o de un material radiactivo colocado en el cuerpo cerca de las células cancerosas

(radioterapia interna). La radioterapia sistémica usa una sustancia radiactiva, como un

anticuerpo monoclonal radiomarcado, que circula con la sangre hasta los tejidos de todo el

cuerpo. También se llama irradiación y radioterapia.

Receptor celular. Proteínas o glicoproteínas presentes en la membrana plasmática, en las

membranas de los organelos o en el citosol celular, a las que se unen específicamente otras

sustancias químicas llamadas moléculas señalizadoras, como las hormonas y los

neurotransmisores.

Región UTR. Regiones no traducidas de los genes. Se habla generalmente de un 5'-UTR y de

un 3'-UTR, que son las dos partes no traducidas de cada gen, debido a que se encuentran

colindando el marco abierto de lectura (u ORF). De este modo, el elemento que está «aguas

arriba» del ORF es el 5'-UTR, pues contacta con el ORF mediante el carbono 5' de la

desoxirribosa del primer desoxirribonucleótido del ORF (es decir, de la adenosina del codón

de inicio de la traducción); y, «aguas abajo», se sitúa el 3'-UTR, pues contacta mediante el

carbono 3' del último desoxirribonucleótido del ORF (es decir, el último del codón de stop).

RNA. Ácido ribonucleico formado por una cadena de ribonucleótidos. Está presente tanto en

las células procariotas como en las eucariotas, y es el único material genético de ciertos virus

(virus RNA). El RNA celular es lineal y de hebra sencilla, pero en el genoma de algunos virus

es de doble hebra.

170

S-adenosil L-metionina. Metabolito celular endógeno, donante de grupos metilos en la

mayoría de las reacciones biológicas de transmetilación, que participa activamente en el

metabolismo de los aminoácidos sulfurados (cistina, cisteína o taurina) y del glutatión, y que

está distribuida por todos los tejidos y fluidos corporales.

Señalización endocrina. Señales extracelulares de comunicación intercelular en organismos

pluricelulares mediado por hormonas, producidas por células del sistema endocrino y circulan

por el torrente sanguíneo hasta alcanzar todos los lugares del cuerpo. Es de respuesta lenta,

inespecífica, larga duración y actúa a distancia.

Señalización paracrina. Señales extracelulares de comunicación intercelular en organismos

pluricelulares que sólo actúan sobre células diana que se encuentran en la vecindad de las

células emisoras, como por ejemplo los neurotransmisores, respuesta local.

Sonda. Oligonucleotido unido a dos fluorocromos que hibrida en la zona intermedia entre el

cebador sentido (forward) y antisentido (reverse), cuando la sonda está intacta, presentan una

transferencia energética de fluorescencia por resonancia (FRET). Dicha FRET no se produce

cuando la sonda está dañada y los dos fluorocromos están distantes, producto de la actividad

5'-3' exonucleasa de la DNA polimerasa. Esto permite monitorizar el cambio del patrón de

fluorescencia y deducir el nivel de amplificación del gen.

Sustitución. Cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y

ocurre fuera del sitio activo de la proteína. Así, existen las denominadas mutaciones sinónimas

o "mutaciones silenciosas" en las que la mutación altera la base situada en la tercera posición

del codón pero no causa sustitución aminoacídica debido a la redundáncia del código genético.

El aminoácido insertado será el mismo que antes de la mutación.

SYBR Green. Fluorocromo que se une al DNA de doble cadena, que ve multiplicada su

cantidad con cada ciclo, produciendo fluorescencia que es medida por el termociclador apto

para PCR en tiempo real. Permite cuantificar sólo una secuencia por reacción pero tiene la

ventaja de utilizar cebadores normales para su realización y es mucho más económico que

utilizar sondas específicas.

171

Tamoxifeno. Medicamento que se usa para tratar ciertos tipos de cáncer de mama en mujeres

y hombres. Asimismo, se usa para prevenir el cáncer de mama en las mujeres que padecieron

de carcinoma ductal in situ (células anormales en los conductos de la mama) y que tienen un

riesgo alto de contraer cáncer de mama. El tamoxifeno también está en estudio para el

tratamiento de otros tipos de cáncer. Bloquea los efectos de la hormona estrógeno en la mama.

El tamoxifeno es un tipo de antiestrógeno. También se llama citrato de tamoxifeno.

Taxano. Tipo de medicamento que bloquea el crecimiento celular al impedir la mitosis

(división celular). Los taxanos interfieren con los microtúbulos (estructuras celulares que

ayudan a mover los cromosomas durante la mitosis). Se usan para tratar el cáncer. Un taxano

es un tipo de inhibidor mitótico y de antimicrotúbulo.

Telofase. Fase final de la mitosis y meiosis, que sucede a la Anafase.

Telómeros. Extremos de los cromosomas. Son regiones de DNA no codificante, altamente

repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las

células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares.

Termociclador. También conocido como máquina de PCR o reciclador térmico de PCR es un

aparato usado en Biología Molecular que permite realizar los ciclos de temperaturas

necesarios para una reacción en cadena de la polimerasa de amplificación de DNA o para

reacciones de secuencia con el método de Sanger.

Transcriptasa reversa. Enzima de tipo DNA-polimerasa, que tiene como función sintetizar

DNA de doble cadena utilizando como molde RNA monocatenario, es decir, catalizar la

retrotranscripción o transcripción inversa. Esta enzima se encuentra presente en los retrovirus.

Translocación. Transferencia de parte de un cromosoma a otro cromosoma. Este tipo de

translocación produce cromosomas modificados y con frecuencia defectuosos.

Trastuzumab. Anticuerpo monoclonal que se une al HER-2 (receptor del factor de

crecimiento hormonal humano) y puede destruir las células cancerosas positivas al HER-2.

Los anticuerpos monoclonales se producen en el laboratorio y pueden localizar y unirse a

sustancias en el cuerpo como a las células cancerosas. El trastuzumab se usa en el tratamiento

172

del cáncer de (seno) mama que es positivo al HER-2 y que se ha diseminado después del

tratamiento con otros medicamentos. Asimismo, se usa con otros medicamentos contra el

cáncer para tratar el cáncer de (seno) mama positivo al HER2 después de una cirugía. El

trastuzumab tambien está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. También se

llama Herceptin.

Tratamiento con bisulfito de sodio. El tratamiento del DNA genómico con bisulfito de

sodio, tiene por finalidad convertir las citosinas no metiladas en uracilo, los que serán

convertidos a timina durante la reacción de cadena de la polimerasa (PCR). Usando cebadores

específicos para secuencias metiladas M y no metiladas U, es posible discriminar entre

citosinas metiladas y no metiladas en las diferentes muestras analizadas.

Tricostatina A. Inhibidor de la desacetilación de histonas.

Ttranslocaciones. Se producen cuando dos cromosomas no homólogos intercambian

segmentos cromosómicos.

Tumorogénesis. Formación del tumor primario.

Utilrasonidos. Onda acústica cuya frecuencia está por encima del límite perceptible por el

oído humano. Las frecuencias típicas utilizadas para aplicaciones en abdomen pueden ir desde

2,0 MHz a 5,0 MHz mientras que para regiones como mama, musculo-esqueleticas, tiroides,

etc., la frecuencias pueden oscilar entre 8,0 MHz a 16,0 MHz.

Vasos capilares. Vasos sanguíneos de menor diámetro, están formados sólo por una capa de

tejido, lo que permite el intercambio de sustancias entre la sangre y las sustancias que se

encuentran alrededor de ella.

Vitronectina. Proteína adhesiva presente en el plasma y relacionada con la hemostasis al

regular la coagulación y fibrinólisis. Entre sus funciones se encuentra a estabilización del

inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1.

173

ANEXO 2

The ELLA Binational Breast Cancer Study: Design, Implementation, and Preliminary

Results

María Elena Martínez; Luis Enrique Gutiérrez Millan; Melissa Bondy; Adrian Daneri; María

Mercedes Meza; Patricia Thompson; Ivan Anduro Corona; Ma Isabel Aramburo-Rubio; Luz

Maria Adriana Balderas Peña; José Adelfo Barragán Ruiz; Abenaa Brewster; Juan Manuel

Castro Cervantes; Mario Alberto Chávez Zamudio; Giovanna Cruz; Alicia Del Toro Arreola;

Mary E. Edgerton; María Rosa Flores Márquez; Susan Andrea Gutiérrez Rubio; Karin Hahn;

Luz Margarita Jiménez Pérez; Ian K. Komenaka; Zoila Arelí López Bujanda; Dihui Lu;

Gilberto Morgan Villela; James L. Murray; Jesse N. Nodora; Miguel Angel Ortiz Martínez;

Laura Pérez Michel; Antonio Quintero Ramos; Aysegul Sahin; Maureen Stewart; Gonzalo

Vázquez Camacho; Betsy Wertheim; Rachel Zenuk

Arizona Cancer Center and Mel and Enid Zuckerman College of Public Health, University of

Arizona, Tucson, Arizona 85724 (Maria Elena Martinez; Patricia Thompson; Giovanna Cruz;

Betsy Wertheim; Rachel Zenuk).

Arizona Cancer Center and Department of Family and Community Medicine, College of

Medicine, University of Arizona, Tucson, Arizona 85724 (Jesse N. Nodora)

Maricopa Medical Center, Department of Surgery, Phoenix, Arizona 85008 (Ian K.

Komenaka)

University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030 (Abenaa Brewster;

Mary E. Edgerton; Karin Hahn; James L. Murray; Aysegul Sahin; Maureen Stewart).

University of North Carolina, Lineberger Cancer Center, Chapel Hill, North Carolina 27599

(Dihui Lu).

Departamento de Investigaciones Científicas and Tecnológicas, Universidad de Sonora,

Hermosillo, Sonora, Mexico (Luis Enrique Gutiérrez Millan; Areli Lopez Bujanda; Ivan

Anduro Corona).

Centro de Investigacion en Alimentacion and Desarrollo, Hermosillo, Sonora, Mexico

(Graciela Caire Juvera).

Instituto Mexicano del Seguro Social, Hermosillo, Sonora, Mexico (Ma Isabel Aramburo

Rubio).

Departamento de Fisiologia, Centro Universitatio de Ciencias de Salud, Universidad de

Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, Mexico (Adrían Daneri Navarro, Alicia Del Toro Arreola)

174

Departamento de Salud Publica, Centro Universitatio de Ciencias de Salud, Universidad de

Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, Mexico (Luz Margarita Jiménez Pérez)

Instituto Tecnológico de Sonora, Ciudad Obregon, Sonora, Mexico (Maria Mercedes Meza)

Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco (Gilberto Morgan Villela, Gonzalo

Vázquez Camacho, Juan Manuel Castro Cervantes, Luz Maria Adriana Balderas Peña, María

Rosa Flores Márquez, José Adelfo Barragán Ruiz, Antonio Quintero Ramos, Susan Andrea

Gutiérrez Rubio)

Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad Obregon, Sonora (Laura Pérez Michel, Mario

Alberto Chávez Zamudio; Miguel Angel Ortiz Martínez)

Hospital Civil de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, Mexico (Ramón Antonio Franco Topete)

Abbreviations

DNA, deoxyribonucleic acid; ER, estrogen receptor; EGFR, epidermal growth factor receptor;

FFPE, formalin fixed paraffin embedded; HER2, human epidermal growth factor receptor;

HRT, hormone replacement therapy; IMSS, Instituto Mexicano del Seguro Social; NHW, non-

Hispanic white, PR, progesterone receptor; SHINE, Southwest Hormone, Insulin, Nutrition,

and Exercise Study; SSL, Secured Socket Layer; TMA, tissue microarray; U.S., United States.

175

ABSTRACT

Breast cancer is the number one cause of total deaths among Hispanic women in the U.S. and

in Mexico, it recently became the primary cause of cancer deaths. The ELLA Binational

Breast Cancer Study was established in 2006 as a multi-center study to assess patterns of

breast tumor markers, clinical characteristics, and their risk factors in women of Mexican

descent. This paper describes the design and implementation of the study, and provides a

preliminary comparison of the risk factors and clinical markers of the ELLA study participants

by country. A risk factor questionnaire and a medical record abstraction form were created; a

biobank for DNA and formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tumor tissue were established

for the construction of tissue microarrays. Results based on 765 participants (364 in the U.S.

and 401 in Mexico) show that differences exist between the two countries, including lower

parity and breastfeeding, higher use of oral contraceptives and hormone replacement therapy

(HRT), younger age at diagnosis, and a lower proportion of estrogen receptor (ER) negative

tumors in U.S. women versus those in Mexico. This is one of the first studies to

comprehensively evaluate breast tumor characteristics and epidemiologic risk factors between

the U.S. and Mexico.

Medical Subject Headings

Binational study; breast cancer; Hispanics; methods; Mexico; United States

176

There is substantial international variation in breast cancer incidence and mortality. Rates of

breast cancer in more affluent nations have in the past exceeded those in lower-income

countries by a factor of five or more (1). Among Latin American countries, Argentina has the

highest age-adjusted breast cancer mortality rate (20.65/100,000), whereas the lowest is found

in Ecuador (6.97/100,000) (2). Trend data show that although breast cancer mortality rates

have been stable in Latin American countries with higher rates, these are increasing in those

characterized by lower rates (2). Although the breast cancer mortality rate in Mexico is

relatively low (9.9/100,000), it has increased by 84 percent over the last two decades (3, 4),

such that it is now the most commonly diagnosed cancer among women in Mexico (4). The

rise in breast cancer rates in Mexico could be a consequence of change in lifestyles and

exposures that have been influenced by Westernized countries (5).

In the U.S., age-adjusted breast cancer incidence differs significantly among racial/ethnic

groups, with rates higher among non-Hispanic whites (NHWs), and lower among racial/ethnic

minorities, including Hispanics (6). Despite their lower breast cancer incidence rates,

Hispanic women are 22 percent more likely to die of this disease (7). Published data (8-12),

including our own studies in Arizona (13), indicate that Hispanic women present with breast

cancer at an earlier age and with larger, more advanced stage disease of higher grade, a profile

similar to that observed for African-American women. Relative to other racial/ethnic groups,

few epidemiological studies that focus on breast cancer in Hispanic women have been

conducted to date. Published reports have provided data on the role of reproductive factors

(14-15), body size and obesity (16), physical activity (17-18), contraceptive use (15, 19), diet

(20), family history (21), and migration history (15, 22), in relation to breast cancer risk in

Hispanic women in the U.S.

It is now generally accepted that breast tumors exhibit heterogeneity derived from intrinsic

molecular differences that influence their natural history and response to treatment (23).

Earlier studies characterized breast cancer merely by their hormone receptor status, which is

strongly, but not totally correlated with the newly-recognized subtypes (24-25). A number of

studies have shown that steroid hormone dependent tumors differ with respect to their biology

and their risk factors (26) and that these differences are clinically relevant in terms of

177

treatment selection, response, and patient prognosis (25-28). In spite of the importance of

characterization of breast cancer disease subtypes, there is a paucity of information on

characteristics of invasive breast cancers diagnosed in Hispanic women in the U.S.; no

published data exist on the prevalence of the tumor subtypes, such as luminal and basal-like

breast tumors in this population. Results of the few population-based studies published to date

(29-31), including our own (13), suggest that Hispanic women with breast cancer are more

likely to be diagnosed with hormone receptor negative tumors and those that do not express

human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), compared to NHWs (32-33). Reasons for

differences in clinical presentation and tumor marker profile between Hispanics and NHWs

are complex and likely result from a combination of factors including poor access to health

care, less use of mammography screening, environmental and cultural factors, and genetic

susceptibility. Much of the focus of recent cancer disparities research is on the complex

interaction among the social, behavioral and environmental factors, all of which are affected

by culture. Health-related cultural measures, particularly those as ubiquitous as acculturation,

have now become the topic of scientific debate as they become highly scrutinized (34-37).

The ELLA Binational Breast Cancer Study (hereafter referred to as the ELLA Study) was

established to compare risk factor patterns, disease phenotypes, and clinical characteristics

between the U.S. and Mexico populations. In this paper we describe the design and

implementation of this binational study and provide preliminary comparisons of risk factors

and clinical characteristics between the two countries.

MATERIALS AND METHODS

Study design and recruitment

The ELLA Study was initiated in 2006 as a pilot effort with the formation of a binational

investigative team, comprising three sites in Mexico (Universidad de Guadalajara in

Guadalajara, Jalisco; Universidad de Sonora in Hermosillo, Sonora; and Instituto Tecnológico

de Sonora in Ciudad Obregon, Sonora) and two sites in the U.S. (Arizona Cancer Center, in

Tucson, Arizona, which includes recruitment sites throughout the state; and at the University

178

of Texas M.D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas, which includes two additional

recruitment sites) (See Figures 1 and 2 in Supplementary Material). An essential component

of the ELLA study is the partnership with clinicians and pathologists from health care settings

serving the study participants both in Mexico and the U.S. While these partnerships are not

unusual in the U.S., establishment of these multidisciplinary teams is a relatively new concept

for Mexican investigators. The research teams in Mexico greatly benefitted from the

partnerships between the Universities and the health care providers. The health care providers

include those from Mexico’s nationalized health care system: the Instituto Mexicano del

Seguro Social (IMSS) in all three sites and the Hospital Civil and Instituto Jaliscience de

Cancerología in Guadalajara. The study was approved by the respective Institutional Review

Boards, including the IMSS. Written informed consent was obtained for all participants.

The goal of the ELLA Study is to compare the patterns of breast tumor markers and clinical

presentation in women of Mexican descent in both the U.S. and Mexico. We hypothesize that

the distribution of breast tumor subsets (e.g., hormone and growth factor receptor subsets or

luminal versus basal types) differs between women in Mexico and Mexican-American women

residing in the U.S and that these differences are related to reproductive and lifestyle factor

profiles indicative of American cultural influences in Hispanic women on both sides of the

border.

Participants were eligible if they were diagnosed within 24 months of recruitment with

invasive breast cancer and were 18 years of age or older. In the U.S., participants are self-

identified as being of Mexican descent. Women with carcinoma in situ and those with

recurrent disease were ineligible. A clinic-based approach was the dominant strategy used for

recruitment in the study, although the number of recruitment sites and their tactics of

identifying patients differed by region. These tactics depended upon individual partnerships

established for recruitment purposes (see Table 1). In Mexico, patients were informed of the

study by their physicians, who introduced the study and, in some cases, obtained informed

consent. In Houston, patients were informed of the study by their physicians and in some

cases, study staff. In Arizona, different recruitment techniques were used, including

introduction of the study by the health care provider (physician or nurse) and study staff

179

participation in health fairs, community events, and/or survivor education groups. Study

participants received either a gift bag with Avon products valued at $20 or a gift certificate

valued at the same amount.

Data collection

Figure 1 presents the operational structure of the ELLA Study. Participation involves in-

person (93%) or telephone administration (7%) of a risk factor questionnaire. Construction of

the questionnaire was entirely a binational effort involving a team of investigators and staff

from all five sites. Three comparable questionnaires were created: English and Spanish

versions for the U.S. and a separate instrument for Mexico. No differences exist between the

two U.S. versions and only minor differences between the U.S. and Mexico questionnaires

(see Table 2). All study personnel were jointly trained prior to the initiation of recruitment

and continue to receive training as needed. The instrument includes 15 separate risk factor

sections, and takes a median of 45.0 minutes to administer (59.0 minutes for Mexico and 43.2

minutes for the U.S.). With the exception of diet, the questionnaire items include the

commonly accepted risk and protective factors hypothesized to play a role in breast cancer

etiology. In addition, given the nature of the study, we included items that have been shown to

play an important role in disease etiology in immigrant populations in the U.S. (e.g., nativity,

residential history, and acculturation) (15, 22).

As part of data collection, we abstract the medical record for clinical and histopathological

factors, including predictive and prognostic factors. It is important to note that ER, PR, and

HER2 are not uniformly conducted in all IMSS institutions and are not conducted in the

Hospital Civil or the Instituto Jaliscience de Cancerología. The Avon Foundation provided

additional funding for the breast cancer patients to have consistent tumor marker information

that is important for their treatment course.

Biological samples

An essential component of the ELLA Study is the routine collection of formalin fixed paraffin

embedded (FFPE) breast cancer tissue including biopsy sample for patients receiving

neoadjuvant therapy. FFPE tissue samples are sent to M.D. Anderson Cancer Center for the

180

construction of tissue microarrays (TMAs) (Figure 1). The markers being evaluated in the

TMAs were selected to characterize basal and luminal subtypes. Prognostic markers available

from the medical records were repeated in order to provide uniform measures of ER, PR,

HER2, Ki67, epidermal growth factor receptor (EGFR) and basal cytokeratins (CK5 or 6,

CK14 and CK17) for subset delineation by immunohistochemistry as described by Nielsen et

al., (38). Prior to initiation of the ELLA recruitment, a special training was conducted at

Ventana Medical Systems (Tucson, Arizona) that included all Mexico pathologists involved in

the study. All research markers are being performed at M.D. Anderson Cancer Center. To

assure uniformity of tumor marker measures of diagnostic value across community and

international laboratories, ER, PR, HER2, and Ki67 analyses are repeated on all tumor

samples at Ventana Medical Systems with automation and intra- and inter-batch control.

Results of early correlative studies from the post-training TMA results show strong agreement

between marker studies for ER (88.9 percent) and PR (89.3 percent); concordance of HER2

performed by immunohistochemistry was lower for all cases (65 percent) but increased to 92.9

percent when cases classified as 2+ or indeterminate were omitted.

Figure 1 also shows the establishment of a deoxyribonucleic acid (DNA) repository with the

collection of blood or saliva on all participants. DNA is extracted at each recruitment site

from saliva according to manufacturer instruction for the Oragene saliva kit (DNA Genotek©,

Ontario Canada) and from blood using the QIAmp Mini Kit (Qiagen©, Valencia CA). A

single DNA aliquot is sent to the Arizona Cancer Center for study banking with each site

retaining and maintaining the remainder of their study DNA.

Data management and tissue tracking

Data management supporting the risk factor questionnaire and medical record abstraction for

the ELLA Study is centralized at the Arizona Cancer Center. Once all instruments were

finalized, we developed web-based databases, and they were tested prior to implementation.

The data management staff conducted training for data entry and management of all

instruments. The applications were built with two well-established open-source software,

providing the capacity to allow access from anywhere via the internet. Database applications

were built around the individual needs of the study and tailored to meet its specific tasks.

181

With Secured Socket Layer (SSL) certificate, the password protected online database

application is free of intercept by others during data transmission from each study site to the

database server. We developed a tissue tracking database in Oracle (Oracle, Redwood

Shores CA), a relational database using caTissue Version 1.0 structure with extensions to track

tissue transfer across the ELLA consortium (Figure 1). All bodily fluids and FFPE tissues

samples are inventoried in the ELLA Station and the data are secure at the M.D. Anderson

Cancer Center. The database can be accessed via a browser-based front end using Java Server

Faces terminology with similar SSL and data encryption.

RESULTS

Data presented are based on 765 study participants whose data have been entered in the

database as of June 1, 2009 (364 in the U.S. and 401 in Mexico). The majority (78.9%) of

participants were interviewed within one year of diagnosis. Response rates were extremely

high, ranging from 95 to 99 percent. Figure 2 in the Supplementary Materials illustrates a

breakdown of patients by regional centers. Tumor marker data are based on 581 participants

(304 in the U.S. and 277 in Mexico) since we included only women for whom we have

already populated the database with results on all three markers. The missing data are due to

incompleteness in the database at the current time.

Table 3 presents selected risk factor characteristics for the total population as well as by

country. Fifty-nine percent of the U.S. patients were born in Mexico and the majority has

lived in the U.S. for over ten years. We recruited roughly equal proportions of English and

Spanish speakers in the U.S. In regard to the reproductive factors, we found no significant

differences between the two countries for age at menarche, and the proportion of nulliparous

women was equally low in both countries (8-9 percent). Among parous women, no significant

difference was shown for age at first pregnancy; however, women in Mexico had a

significantly higher number of live births. Breastfeeding patterns also differed by country.

Compared to women in the U.S., those in Mexico were significantly more likely to breastfeed

and they were more likely to breastfeed for nine months or longer (the median value for the

total population of parous women). The proportion of post-menopausal women was

significantly higher in Mexico than the U.S. No difference was shown for age at natural

182

menopause between the two countries. Use of oral contraceptives and hormone replacement

therapy were significantly higher in the U.S. than Mexico, but use of the latter was low overall

(14 percent). Women in Mexico were less likely to have had a prior mammography. No

differences were shown for body mass index (BMI), the proportions of overweight or obesity,

or measures of central adiposity between the two countries. However, women in Mexico

reported significantly lower BMI at age 30 compared to those in the U.S. Current cigarette

smoking was equally low in both countries, whereas alcohol consumption was significantly

higher in the U.S. than Mexico.

Clinical, pathological, and tumor marker characteristics also show differences by country

(Table 4). The mean age at diagnosis for the total population was 52.3 years with women in

Mexico being diagnosed at significantly older age (54.3) compared to those in the U.S. (49.9).

Significant differences were also shown for stage; a lower proportion of women in Mexico

were diagnosed with early stage disease compared to those in the U.S. Tumor marker data

show that women in Mexico had a significantly higher proportion of ER negative breast

cancers. Although the proportion of triple negative disease was higher in Mexico than the

U.S., this difference was not statistically significant.

DISCUSSION

In 2006, there were 44.3 million Hispanics (14.8 percent of total) in the U.S., with those of

Mexican descent comprising 64 percent of the total. It is projected that the Hispanic

population will grow to 102.6 million (24.4 percent of total) by 2050 (39), making it the

fastest growing racial/ethnic minority group in the U.S. In spite of this continued growth and

the fact that breast cancer represents the number one cause of total deaths in Hispanic women

(40), limited data exist on breast cancer risk factors or the breast cancer clinical and tumor

marker profile for this underserved population. To our knowledge, the ELLA Study will be

the first binational study of its kind to describe the breast cancer subtypes and assess risk

factors associated with these. Investigators established a comprehensive, standardized data

and tissue collection and an efficient system for the transfer of data and tissue to centralized

facilities in the U.S. Although ELLA began as a pilot study, it quickly moved beyond the

183

feasibility phase due largely to its success in recruiting a larger than projected number of study

participants.

The binational nature of our study and recruitment of equal proportions of U.S. and Mexican-

born women provides a unique opportunity to explore a variety of risk and protective factors

in relation to breast cancer subtypes, including the cultural impact of the adoption of American

lifestyles. Pike et al. (15), proposed that the lower breast cancer risk among Hispanic women

compared to NHWs is almost entirely explained by their younger age at first full term

pregnancy, higher parity, low use of HRT, and low alcohol consumption. These authors also

observed a lower risk of breast cancer in foreign-born than U.S-born Hispanics. Our data

show that women with breast cancer in Mexico tend to have more children, are less likely to

use contraceptives or HRT, are more likely to be post-menopausal, and less likely to consume

alcohol or smoke cigarettes, as compared to their U.S. counterparts. However, no differences

were shown for age at menarche, age at menopause, or age at first birth. Data on associations

between reproductive factors and breast cancer in Hispanics are sparse. In the Southwest

Hormone, Insulin, Nutrition, and Exercise (SHINE) Study (14), a later age at menarche and

higher parity were shown to be protective, whereas a later age at first birth was associated with

higher risk of breast cancer; however, associations were not all statistically significant, and

some varied by pre- and post-menopausal status. Data on the protective effect of

breastfeeding have been published, including the most recent recommendations from the

World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research (WCRF/AICR) for

breast cancer prevention (41). The majority (70 percent) of ELLA study participants breastfed

their children. As a result, we will be able to explore associations among women with higher

rates of breastfeeding than those reported in the literature. We will also be able to assess

complex interactions among measures of culture, Westernization, and behavioral factors, such

as breast feeding and other reproductive factors.

The proportion of participants with a family history of breast cancer in first-degree relatives in

our population was 12 percent, which is consistent with that reported in the SHINE study (42).

However, women in Mexico reported a significantly lower proportion of family history than

Mexican-American women. Given that both groups are genetically similar, it is possible that

184

we have some degree of under-reporting in Mexican women. Orom et al., (43) proposed that

immigrants may have fewer opportunities to learn about their family history or that the

cultural norms and beliefs may not allow for this type of communication to occur. Differences

between both countries could be due to a lower rate of breast cancer in Mexico compared to

Hispanic women living in the U.S., as noted earlier. Studies such as ours that include a large

proportion of foreign-born individuals provide the opportunity to explore the level of under-

reporting in family history data, which will ultimately lead to better ascertainment of this

important variable.

Our data on obesity show that prevalence is equally high in both countries. Obesity in Mexico

is a recent major epidemic; in 1988, 33.4 percent of adults were classified as overweight/obese

and this figure has risen to 71.9 percent in 2006 (44), with rates higher in women than men. In

the U.S., Hispanics suffer disproportionately from obesity (45), albeit foreign-born Hispanics

have a lower likelihood of being overweight/obese compared with those born in the U.S. (46).

Although results of the SHINE study showed no deleterious effect of obesity for risk of breast

cancer in pre- or post-menopausal Hispanic women (16), a better understanding of its potential

deleterious effects on the distribution of breast cancer specific phenotypes is needed. Results

of two studies that assessed the effect of obesity on breast cancer subtypes suggest that a

higher BMI and/or a high waist-to-hip ratio increase the risk of basal-like breast cancer (47-

48) or triple negative tumors (49). Data from the ELLA study will allow us to elucidate the

effect of obesity measures on disease phenotypes for women of Mexican descent who are

disproportionately affected by high rates of overweight and obesity.

ELLA study participants in both countries tend to be diagnosed at a relatively younger age

than NHWs, which is consistent with reports in the literature (8-9, 50). Whether or not this

lower age primarily reflects the age structure of the population is unclear. In the U.S., the

median age in Hispanics is much lower than that in NHWs (25.8 vs. 38.6 years) (39) and is

similar to the median age in Mexico (25 years) (51). Data on tumor stage show that women in

Mexico are diagnosed less frequently with early stage tumors, which is consistent with

published reports from Mexico (52). Results of our study show lower rates of mammography

screening Mexican participants compared to those in the U.S., albeit these are much higher

185

than those reported in national surveys for Mexico (53-54). A major challenge for increasing

mammography screening in Mexico has to do with the lack of adequate resources resulting in

insufficient capacity to meet needs (53). We are currently assessing the methods of disease

detection in both U.S. and Mexican women (55).

Our data on the proportion of triple negative breast cancer for women in the U.S. are

consistent with those reported in the literature for Hispanic women (32-33). Published data on

tumor markers for women in Mexico are lacking, primarily because these are not conducted in

all Mexican patients. Our data for Mexico suggest a less favorable profile compared to

Mexican-American women given the higher proportion of ER negative and triple negative

tumors in Mexican women, although only the former was statistically significant. It is

possible that the differences in tumor markers between the two countries are due to differences

in pathology laboratory performance. However, this is unlikely to be a substantial

contributing factor given the special training that took place and concordance between our

TMA and quality control data, as noted earlier. Ongoing comparative studies will assess

performance of tumor marker measures as a component of the successful transfer of

knowledge as a goal of the pilot study.

Limitations of our study include the lack of a population-based sample. Both countries

included largely a clinic-based recruitment. Given that Mexico does not have a population-

based cancer registry, recruitment for the study occurred in the IMSS hospitals in all three

sites. IMSS covers approximately 60 percent of the Mexican population by providing care to

all formally employed individuals and their family members. In Guadalajara, two additional

hospitals were used for recruitment; these hospitals operate under the Ministry of Health and

serve the unemployed, poorer segment of the population. Thus, in Mexico, patients seeking

care in the private hospital setting are not captured through our recruitment strategies;

however, this is likely to represent only approximately 5 percent of the population (56). In the

U.S., recruitment took place at M.D. Anderson, a tertiary referral center, a county hospital, and

a clinic serving indigent patients and underserved women. In Arizona, cases were ascertained

at the Arizona Cancer Center, county hospitals in Tucson and Phoenix, community health

centers, and other facilities that serve the Hispanic population in the state.

186

The ELLA Study demonstrates that binational studies can be carried out successfully with

standardized procedures, the application of rigorous, high-quality standards, and high response

rates. The success of the study is largely due to the commitment of the academic institutions

and the members of the health care teams in both countries. Additional strengths include the

bilingual/bicultural capacity of the study team in the U.S. This quickly broke any barriers

related to language or culture and allowed communication, including trainings and meetings,

to be conducted in both languages. Building on the success and lessons learned, as well as the

preliminary data, future directions of the ELLA study include continued recruitment to include

1,000 study participants by the end of 2009. Although this sample size will allow us to

characterize the risk factor profile associated with breast cancer subtypes, it is possible that a

larger sample will be needed to fully explore the growing number of distinct phenotypes.

Studies such as ours, which include well-characterized populations, with comprehensive

epidemiological data linked to well-annotated tumor samples and clinical data will be

extremely valuable in understanding the breast cancer problem in Hispanic women.

SUPPLEMENTARY DATA

Figure 1. ELLA Study Participant, Data, and Biospecimen Tracking.

187

The ELLA Study includes five recruitment sites. Recruitment, data collection, tissue

collection, and DNA extraction are conducted at each site. Tracking of participants, Risk

Factor Questionnaire (RFQ), Medical Record Abstraction (MRA), and biological samples

(deoxyribonucleic acid [DNA] and Tissue Microarray [TMA] repositories) are maintained in

separate but integrated databases. Databases can be accessed via browser-based front end

using Secured Socket Layer certificate. The ELLA Station biorepository and the RFQ and

MRA databases (dashed line) can only be linked via an administrator given that they do not

contain the same identification numbers.

Figure 2. Study sites of the ELLA Binational Breast Cancer Study. Numbers indicate the

number of participants with complete data entry from March 1, 2007 to June 1, 2009.

188

Table 1. Recruitment Sites in the ELLA Study, March 1, 2007 to June 1, 2009

Region Recruitment Sites

Arizona (United States) Arizona Cancer Center (Tucson)

St. Elizabeth of Hungary Clinic (Tucson)

University Physician’s Healthcare Kino Hospital

(Tucson)

El Rio Community Health Center (Tucson)

Arizona Oncology (Tucson)

Maricopa Integrated Health System (Phoenix)

Mountain Park Community Health Center (Phoenix)

Dr. Edward Donahue (Phoenix)

Arizona Oncology (Phoenix)

Mariposa Community Health Center (Nogales)

Regional Center for Border Health (Yuma)

Houston, Texas (United States) M.D. Anderson Cancer Center

Lyndon B. Johnson Hospital

The Rose Diagnostic Clinic

Guadalajara, Jalisco (Mexico) Instituto Mexicano del Seguro Social

Hospital Civil

Instituto Jaliscience de Cancerología

Ciudad Obregon, Sonora (Mexico) Instituto Mexicano del Seguro Social

Hermosillo, Sonora (Mexico) Instituto Mexicano del Seguro Social

189

Table 2. Characteristics of the Risk Factor Questionnaire and the Medical Record Abstraction

Instruments Used in the ELLA Study, March 1, 2007- June 1, 2009

Characteristic Details

Risk Factor Questionnaire

Sociodemographics Date and place of birth, residence history, age at migration to the U.S. (U.S.

only), education, marital status, religious preference, income (Mexico only),

parents’ place of birth, poverty index (Mexico only).

Occupational history Longest paid job held for one year or longer.

Farm work, including length of time, age employed, and type of

crops/livestock.

Pesticide exposure Exposure at home, residence in or near agricultural community (including age

of residence).

Personal application or mixing of pesticides.

Acculturation/

Westernization

Language use, media language exposure (U.S. only).

New questionnaire developed during the recruitment phase and administered

to a subset of Mexican patients.

Tobacco Exposure Cigarette use status (never, past, current), dose, and duration.

Second-hand smoke exposure history.

Alcohol History Alcohol use, type, dose and duration.

Historical use.

Menstrual history Age at menarche, menstrual cycle regularity.

Age at menopause and type.

Pregnancy history Age at pregnancy, number of full term pregnancies, type of birth, breast

feeding, weight gain.

Breast health history History of breast self exam, clinical breast exam, mammography, biopsies.

Method of breast cancer detection, symptoms, reason(s) for no mammography,

delay in care, reason(s) for delay.

Medical history History of diabetes, hypertension, heart disease, endometriosis, autoimmune

disease(s), polycystic ovaries, gallbladder disease, radiation to the chest.

Medication use Use of aspirin/nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral corticosteroids,

dose, and duration.

Birth control and

hormone use

Type of birth control and history of use.

HRT use, type, and duration.

Family history of

cancer

First and second degree family members, type of cancer, and age at diagnosis

of affected family member.

Physical activity Time spent in occupational, housework, and recreational activities and activity

type.

Sedentary behavior (time spent sitting and sleeping).

Activity level at various ages during lifetime.

Anthropometrics Height, weight, and weight history.

Waist and hip measurement.

Medical Record Abstraction

Site of recruitment

Source documents

Age at diagnosis

Diagnosis of breast cancer and histologic type

Tumor markers (ER, PR, HER2)

Abbreviations: ER, estrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HRT,

hormone replacement therapy; PR, progesterone receptor; U.S., United States

190

Table 3. Characteristics of Participants in the ELLA Study, March 1, 2007- June 1, 2009

Total U.S. Mexico

No. 765 364 401

Age at interview, years, mean (SD) 53.6 (12.6) 51.6 (12.2) 55.5 (12.7)*

Highest level of educationa, No. (%)

Less than high school 376 (53.3) 142 (39.1) 234 (68.4)

High school 187 (26.5) 120 (33.1) 67 (19.6)

Post-high school 142 (20.1) 101 (27.8) 41 (12.0)*

Country of birthb, No. (%)

U.S.-born 150 (41.2)

Foreign-born 214 (58.8)

Nativityb, No. (%)

U.S.-born, living in U.S. ≥10 y 137 (37.6)

U.S.-born, living in U.S. <10 y 13 (3.6)

Foreign-born, living in US ≥10 y 163 (44.8)

Foreign-born, living in US <10 y 51 (14.0)

Language useb,c

, No. (%)

English 173 (47.5)

Spanish 191 (52.5)

Age at menarche (y), mean ± SD 12.8 (1.6) 12.8 (1.6) 12.9 (1.6)

Parous, No. (%) 700 (91.5) 334 (91.8) 366 (91.3)

Age at first live birth, mean (SD) 22.9 (5.5) 22.7 (5.6) 23.0 (5.5)

No. live births, mean (SD) 3.6 (2.1) 3.2 (1.8) 3.9 (2.4)*

Ever breastfeedingd, No. (%) 532 (69.6) 210 (57.7) 322 (80.5)*

Up to 9 months 165 (31.0) 87 (41.4) 78 (24.2)

9+ months 367 (69.0) 123 (58.6) 244 (75.8)*

Menopausal status at interview, No. (%)

Premenopausal 334 (43.7) 186 (51.1) 148 (36.7)*

Post-menopausale 431 (56.3) 178 (48.9) 253 (63.1)

Age at natural menopause, years, mean (SD) 48.4 (5.2) 48.7 (4.7) 48.3 (5.4)

Contraceptive usef, No. (%) 416 (55.2) 219 (60.7) 197 (50.1)*

HRT use g, No. (%) 70 (14.3) 49 (23.3) 21 (7.6)*

Prior mammography, No. (%) 470 (61.4) 244 (67.0) 226 (56.4)*

Family history of breast cancerh, No. (%) 91 (12.2) 56 (15.7) 35 (9.0)*

Recent BMIi, mean (SD) 29.2 (6.2) 29.6 (6.9) 28.8 (5.4)

Underweight (<18.5), No. (%) 5 (0.8) 4 (1.2) 1 (0.3)

Normal (18.5-24.9), No. (%) 163 (24.6) 81 (24.7) 82 (24.6)

Overweight (25.0-29.9), No. (%) 232 (35.1) 105 (32.0) 127 (38.0)

Obese (≥30.0), No. (%) 262 (39.6) 138 (42.1) 124 (37.1)

191

BMI at age 30 yearsj, mean (SD) 24.4 (4.6) 24.7 (4.9) 24.0 (4.3)

Waist circumferencek, cm, mean (SD) 95.2 (14.2) 94.4 (16.6) 95.6 (12.8)

Waist/hip ratiol, cm, mean (SD) 0.88 (0.1) 0.88 (0.1) 0.89 (0.1)

Current cigarette smoking, No. (%) 50 (6.5) 29 (8.0) 21 (5.2)

Alcohol usem, No. (%) 428 (56.1) 228 (62.8) 200 (50.0)*

Abbreviations: BMI, body mass index; HRT, hormone replacement therapy; SD, standard deviation;

U.S., United States.

*P<0.05 comparing differences between Mexico and the U.S. Differences in means were determined

by t test, and differences in proportions were determined by chi-squared tests; P values are 2 sided. aIncludes 705 participants (363 in the U.S. and 342 in Mexico).

bAll Mexican women were born in Mexico had questionnaire administered in Spanish.

cBased on language use during the interview.

dIncludes 764 participants (364 in the U.S. and 400 in Mexico).

ePeriods stopped for at least 12 months due to natural menopause, bilateral oopherectomy, or other

reason and age at interview older than mean age of natural menopause. fIncludes 754 participants (361 in the U.S. and 393 in Mexico).

gIncludes women reporting periods stopped for at least 12 months; 488 participants (210 in the U.S.

and 278 in Mexico). hFamily history of breast cancer in first degree relatives. Excludes adopted women who reported not

knowing their blood relatives and those who reported not knowing whether any family member had

any type of cancer. Includes 746 participants (356 in the U.S. and 390 in Mexico). iWeight (kg)/height (m)

2. Defined by self-reported weight and height 1-3 years prior to diagnosis.

Includes 662 participants (328 in the U.S. and 334 in Mexico). jWeight (kg)/height (m)

2. Includes 542 participants (296 in the U.S. and 246 in Mexico) and excludes

women less than 30 years of age. kIncludes 603 participants (208 in the U.S. and 395 in Mexico).

lIncludes 599 participants (207 in the U.S. and 392 in Mexico).

mIncludes 763 participants (363 in the U.S. and 400 in Mexico).

192

Table 4. Age at Diagnosis, Stage, and Tumor Marker Characteristics in the ELLA Study, March 1,

2007- June 1, 2009

Total U.S. Mexico

No. 749 350 399

Age at diagnosis, years, mean (SD) 52.3 (12.8) 49.9 (12.4) 54.3 (12.8)*

Stagea, No. (%)

I 132 (19.8) 86 (26.3) 46 (13.6)*

IIA/IIB 292 (43.8) 130 (39.8) 162 (47.8)

IIIA/IIIB/IIIC 207 (31.1) 89 (27.2) 118 (34.8)

IV 35 (5.3) 22 (6.7) 13 (3.8)

Tumor markersb, No. (%)

ER negative 200 (34.4) 84 (27.6) 116 (41.9)*

PR negative 253 (43.5) 131 (43.1) 122 (44.0)

HER2 negative 448 (77.1) 236 (77.6) 212 (76.5)

Triple negativec 106 (18.2) 49 (16.1) 57 (20.6)

Abbreviations: ER, estrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HRT,

hormone replacement therapy; PR, progesterone receptor; SD, standard deviation; U.S., United States.

*P<0.05 comparing differences between Mexico and the U.S. Differences in means were determined

by t test, and differences in proportions were determined by chi-squared tests; P values are 2 sided. aBased on 666 participants with data on all three markers (327 in the US and 339 in Mexico).

bBased on 581 participants with complete data on all three markers (304 in the US and 277 in Mexico).

cDefined as being negative for ER, PR, and HER2.

193

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