Antecedentes del estudio de la memoria

Posiblemente lo más importante para cualquier ser humano es su capacidad para almacenar experiencias y poder beneficiarse de dichas experiencias en su actuación futura. El engranaje y los mecanismos que rigen el funcionamiento de este colosal proceso psicológico funcionan con tal grado de perfección que las personas apenas somos conscientes de que todas nuestras acciones y todas nuestras comunicaciones verbales dependen del correcto funcionamiento de la memoria. Podría definirse la memoria, de manera general, como la capacidad del sistema nervioso de retener la información acerca de las experiencias pasadas. No obstante, el concepto de memoria es complejo y engloba capacidades muy diversas. Así, se pueden distinguir memorias explicitas o declarativas, tales como nuestros recuerdos de gentes, lugares o cosas, y memorias implícitas o de procedimiento, que incluyen distintas formas de aprendizaje inconsciente, motor o perceptivo (Barco, 2010).

Actualmente se conoce, que estos diferentes tipos de memoria requieren la participación de diferentes circuitos neuronales, se localizan en distintas regiones del cerebro y por supuesto, requieren de diversos mecanismos moleculares. Sin embargo, llegar a tales conclusiones, no ha sido fácil. A principios del siglo XX, Karl Lashley emprendió formalmente el estudio experimental de la memoria, aunque en 1885, Ebbinghaus ya se había interesado en estudiar este proceso utilizando el método de repetición verbal en humanos (Carrillo-Mora, 2010).

Karl Lashley estudió el problema del engrama (localización física) de la memoria por medio de sus experimentos en ratas. Lashley encontró que el deterioro del aprendizaje y el recuerdo para salir de laberintos se correlacionaba más con la extensión de las lesiones cerebrales que con la localización de las mismas (Beach, 1961), por lo que concluyó que una vez formada la memoria, no reside en ninguna área concreta del cerebro, sino que su magnitud de halla, en cierto modo, condicionada con la cantidad de tejido neuronal intacto (Barco, 2010).

Numerosos estudios llevados a cabo posteriormente no solo permitieron identificar parte del substrato anatómico de las distintas formas de la memoria humana, sino también, que no existían grandes modificaciones en el número de neuronas a lo largo de la vida de una persona, que pudieran explicar los elevados volúmenes de información que se almacenan en forma de memoria. Ante este problema, la sinapsis ha constituido un buen candidato de sustrato mnemónico (López-Rojas, Almaguer-Melián y Bergado-Rosado, 2007). La sinapsis es un tipo de unión celular sumamente especializada y constituye el sitio físico que sirve de puente principal para el paso de información de una neurona a otra, permitiendo que las diferentes partes del sistema interactúen funcionalmente (López-Rojas, et. al., 2007).

La importancia de la sinapsis en el proceso de almacenamiento de la información fue postulada inicialmente por Ramón y Cajal con la teoría neuronal, en la que explica los principios fundamentales de la organización y función del sistema nervioso, estableciendo que las neuronas son las unidades anatómicas, fisiológicas, genéticas y metabólicas del sistema nervioso, y que la comunicación entre éstas se da de manera contigua (Araguz, 2005). Cajal también planteó lo que hoy se conoce como la hipótesis de Ramón y Cajal sobre la plasticidad sináptica, que consiste en que el ejercicio mental facilita un mayor desarrollo de las estructuras nerviosas en las partes del cerebro en uso. Así las conexiones preexistentes entre grupos de células pueden ser reforzadas por la multiplicación de terminales nerviosas.

50 años más tarde, la hipótesis cajaliana sobre la plasticidad sináptica encontró una definición más formal gracias a los trabajos de Donald Hebb (1949 en Kandel, 2000; Milner, 1986) quien postuló que si una sinapsis se activa repetidamente al mismo tiempo que la neurona postsináptica emite potenciales de acción, tendrán lugar una serie de cambios en la estructura o en la neuroquímica de la sinapsis que fortalecerá la conexión entre estas neuronas. De esta forma, los planteamientos de Hebb permitieron saber que la sinapsis es un fenómeno que sufre cambios plásticos, es decir, cambios en su estructura y función que le permiten adaptarse a las necesidades del medio.

Posteriormente, partiendo de la teoría de Hebb, se encontró que muchas sinapsis en el sistema nervioso central muestran formas duraderas de plasticidad sináptica las cuales correlacionan con los procesos celulares del aprendizaje y la memoria. Bliss y Lomo en 1973 describieron un modelo sináptico-celular que predice una de estas formas de plasticidad, al que llamaron potenciación a largo plazo (LTP por sus siglas en inglés). Loa autores encontraron que al estimularse con alta frecuencia una neurona presináptica del giro dentado se produce un incremento en la amplitud de sus potenciales de acción excitadores, y que ésta última se prolonga incluso durante días (Eichenbaun, 2003). El fenómeno de la LTP se ha propuesto como un atractivo modelo sináptico de memoria, debido a las propiedades que comparte con ésta.

En 1983, Barrionuevo y Brown revelaron que la actividad repetitiva en una terminal dendrítica de una neurona podría afectar la sensibilidad receptora de otra terminal de la misma neurona que no ha sido activada. Este proceso, conocido como PLP asociativo, sugiere que los mecanismos metabólicos involucrados en la PLP son realizados -al menos parcialmente- en el soma neuronal (Squire, 2008).

Inicialmente, al igual que la memoria, la LTP se denomina asociativa porque precisa de la asociación entre la activación de la terminación presináptica y de la neurona postsináptica (esta potenciación también se conoce como de tipo hebbiana, que debe su nombre al principio de Hebb explicado anteriormente), es decir, para que la LTP pueda establecerse es necesario que la estimulación de la neurona presináptica provoque potenciales de acción en la neurona postsináptica (Purves, 2008).

Otra propiedad de la LTP es la especificidad, cuando la LTP es inducida por estimulación de una sinapsis, no se desarrolla en todas las sinapsis, solo se desarrolla en aquellas que son activadas mediante la estimulación de alta frecuencia (Eichenbaun, 2003).

La siguiente propiedad se explica cuando se estimulan, al mismo tiempo, dos vías diferentes, por un lado una estimulación débil (no origina potenciación en ningún nivel de estimulación) y por otro una estimulación fuerte (un nivel umbral de estimulación basta para producir LTP). Se observa potenciación a largo plazo asociativa, lo que resulta en LTP de la vía fuerte así como de la débil. (Eichenbaun, 2003).

En este punto, es necesario hacer mención del fenómeno complementario a la LTP, el cual se presenta cuando la misma cantidad de estímulos administrados pero a baja frecuencia induce depresión a largo plazo (LTD). Dudek y Bear en 1992 estimularon secciones hipocampales con 900 pulsos de corriente eléctrica, con una frecuencia de 1 a 50 Hz. Hallaron que las frecuencias por encima de 10 Hz. ocasionaban LTP, mientras que las frecuencias por debajo de 10 Hz. causaban LTD (Carlson, 2006).

La LTD, al igual que la LTP son análogas en varios sentidos, se activan por la entrada de Ca2+ postsináptico a través de los receptores NMDA (Bear, 2002), tienen cursos temporales similares, las dos requieren de la síntesis de proteínas para su estabilización a largo plazo y se consideran como correlatos celulares de los procesos de aprendizaje y memoria. Adicionalmente, en las ambos procesos se observan los fenómenos de asociatividad tardía y marcaje sináptico (López-Rojas, 2007).

Retomando la descripción de la LTP, se sabe que, de manera similar a la memoria, la LTP puede manifestarse como temprana “Early-LTP” (E-LTP), de una duración inferior a 4 hrs y tardía “Late-LTP” (L-LTP), de una duración superior a 4 hrs. La forma temprana resulta fundamentalmente de la modificación de proteínas preexistentes en la sinapsis, mientras que la tardía es dependiente, tanto in vitro como in vivo, de la síntesis de nuevas proteínas, así como de la síntesis de nuevo ARN. Pocos o un solo tren de estímulos, después de 20 minutos o menos, produce una fase transitoria, E-LTP. Cuatro o más trenes inducen un fenómeno más persistente, es decir, la fase consolidada tardía, L-LTP (Sweatt, 2003).

Estudios fisiológicos sugieren que la fase L-LTP involucra la activación de maquinaria adicional presináptica para liberar el neurotransmisor y la inserción de nuevos grupos de receptores postsinápticos. Mientras que la E-LTP no produce cambios en el número de sinapsis, en el número de zonas activas, o en el número máximo de vesículas liberadas con cada potencial de acción (Kandel, 2000).

De todas las particularidades de la LTO descritas anteriormente, la especificidad (en el sentido de que el cambio producido en la eficacia de la transmisión se limita a las sinapsis que reciben la estimulación de alta frecuencia) ha sido de especial interés para los investigadores, ya que es consistente con el papel que se supone que desempeñan cambios como la LTP en la formación de la memoria.

Sin embargo, la dependencia del cambio sináptico duradero y específico con el soma neuronal lleva al siguiente dilema: ¿cómo pueden llegar a las sinapsis apropiadas las proteínas que se han sintetizado en el cuerpo celular de una neurona que, normalmente, posee miles de contactos sinápticos, todos dependientes del mismo núcleo? Ante esta interrogante se han propuesto principalmente cuatro hipótesis: la hipótesis de la vía marcada, la hipótesis de la síntesis local, la hipótesis de la sensibilización y la hipótesis de la marca sináptica.

La hipótesis de la vía marcada explica la especificidad sináptica de la L-LTP a partir de un tráfico intracelular de macromoléculas. A cada proteína recién sintetizada se le asigna una ‘ruta sináptica’ que las conduce a las aferentes responsables de su inducción. Hipótesis poco probable en neurona típicas de CA1 que poseen más de 10,000 contactos sinápticos.

La hipótesis de la síntesis local propone que una vez activadas las sinapsis, adquieren la capacidad de sintetizar y usar localmente las proteínas requeridas para el cambio plástico duradero.

La hipótesis de la sensibilización se refiere a la distribución de las macromoléculas necesarias para la estabilización del cambio plástico (una vez inducida su síntesis) ocurre difusamente a las terminales sinápticas, alterando en ellas el umbral de estimulación que puede provocar los cambios duraderos.

La hipótesis de la marca sináptica (synaptic tagging), se comprobó gracias a los experimentos de Frey y Morris, establece que la especificidad en la comunicación neuronal se debe a que en la sinapsis estimulada se crea una “etiqueta o marca” que es capaz de “capturar” a las proteínas creadas de novo, las cuales se distribuyen inespecíficamente, una vez sintetizadas, a lo largo de la dendrita. Los autores se basaron en los experimentos de Flexner en 1962 quien impidió la formación de la memoria por medio de un inhibidor de trascripción o transducción. Cabe mencionar que este modelo ya había sido propuesto con anterioridad por Matthies en 1989 y Sossin en 1996 (López-Rojas, et. al., 2007).

De todos los planteamientos hipotéticos el que ha recibido mayor evidencia experimental es la teoría de la marca sináptica, por lo tanto, el presente trabajo tiene como objetivo hacer una revisión teórica acerca de este modelo, abordando desde sus antecedentes hasta las implicaciones actuales en las diferentes líneas de investigación.

Frey y Morris en 1997 se interesaron en estudiar a fondo el proceso de LTP, para ello partieron de la siguiente interrogante: ¿cómo es que las proteínas creadas de novo, que vienen del núcleo, saben a cuál sinapsis (la estimulada) dirigirse si todas las sinapsis comparten el mismo núcleo y estas proteínas viajan por el cuerpo de la célula?

Para explicar la especificidad de la LTP Frey y Morris se preguntaron en 1997 ¿cómo es que la proteínas creadas de novo, que vienen del núcleo, saben a cuál sinapsis (la estimulada) dirigirse si todas las sinapsis comparten el mismo núcleo y estas proteínas viajan por el cuerpo de la célula? A esta pregunta ellos propusieron el modelo de la marca sináptica, synaptic tagging, basados en los experimentos de Flexner en 1962 donde impidió la formación de la memoria por medio de un inhibidor de trascripción o transducción. Cabe mencionar que este modelo ya había sido propuesto con anterioridad por Matthies en 1989 y Sossin en 1996 (López-Rojas, et. al., 2007). Sin embargo, la hipótesis de la marca sinaptica no fue la única hipótesis formulada, pero sí fue la única que se ha podido comprobar. Todas estas hipótesis se explican brevemente a continuación:

La hipótesis de la vía marcada explica la especificidad sináptica de la L-LTP a partir de un tráfico intracelular de macromoléculas. A cada proteína recién sintetizada se le asigna una ‘ruta sináptica’ que las conduce a las aferentes responsables de su inducción. Hipótesis poco probable en neurona típicas de CA1 que poseen más de 10,000 contactos sinápticos.

La hipótesis de la síntesis local propone que una vez activadas las sinapsis, adquieren la capacidad de sintetizar y usar localmente las proteínas requeridas para el cambio plástico duradero.

La hipótesis de la sensibilización se refiere a la distribución de las macromoléculas necesarias para la estabilización del cambio plástico (una vez inducida su síntesis) ocurre difusamente a las terminales sinápticas, alterando en ellas el umbral de estimulación que puede provocar los cambios duraderos.

La hipótesis de la marca sináptica (synaptic tagging), se comprobó gracias a los experimentos de Frey y Morris, establece que la especificidad en la comunicación neuronal se debe a que en la sinapsis estimulada se crea una “etiqueta o marca” que es capaz de “capturar” a las proteínas creadas de novo, las cuales se distribuyen inespecíficamente, una vez sintetizadas, a lo largo de la dendrita.

Debido a las bases experimentales que dan apoyo a la teoría de la marca sináptica el presente trabajo tiene como objetivo una revisión teórica acerca del modelo; desde sus antecedentes, pasando por sus mecanismos y hasta llegar a su estado actual en los diferentes campos.